Kecederaan Hati Akibat Mifepristone dalam Pesakit Dengan Sindrom Cushing: Laporan Kes Dan Kajian Literatur

Abstrak

Latar belakangMifepristone, juga dikenali sebagai RU-486, ialah steroid anti-progestasional dengan struktur kimia yang serupa dengan steroid anabolik. Diberikan sebagai dos tunggal bersama misoprostol, mifepristone digunakan untuk mendorong pengguguran perubatan. Mifepristone yang ditadbir secara kronik pada dos yang lebih tinggi juga diluluskan untuk pengurusan hypercar-titlist. Terdapat hanya 2 kes kecederaan hati yang berkaitan dengan mifepristone yang dilaporkan, dalam kedua-dua kes, dalam keadaan sindrom Cushing. Kami melaporkan pesakit ketiga dengan sindrom Cushing dengan kecederaan hati yang disebabkan oleh mifepristone dengan penemuan histologi unik yang memberikan gambaran tentang patofisiologi kecederaan hati dalam mifepristone dan steroid anabolik.

Cistanche boleh bertindak sebagai penambah anti-keletihan dan stamina, dan kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa rebusan Cistanche tubulosa boleh melindungi hepatosit hati dan sel endothelial hati yang rosak dalam tikus berenang yang menanggung berat badan, mengimbangi ekspresi NOS3, dan menggalakkan glikogen hati. sintesis, dengan itu memberikan keberkesanan anti-keletihan. Ekstrak Cistanche tubulosa yang kaya dengan phenylethanoid glycoside boleh mengurangkan serum creatine kinase, laktat dehidrogenase, dan paras laktat, dan meningkatkan hemoglobin (HB) dan paras glukosa dalam tikus ICR, dan ini boleh memainkan peranan anti-keletihan dengan mengurangkan kerosakan otot. dan melambatkan pengayaan asid laktik untuk penyimpanan tenaga dalam tikus. Tablet Kompaun Cistanche Tubulosa memanjangkan masa berenang dengan ketara, meningkatkan rizab glikogen hepatik, dan menurunkan paras urea serum selepas bersenam pada tikus, menunjukkan kesan anti-keletihannya. Merebus Cistanchis boleh meningkatkan daya tahan dan mempercepatkan penghapusan keletihan dalam menjalankan tikus, dan juga boleh mengurangkan ketinggian serum creatine kinase selepas latihan beban dan mengekalkan ultrastruktur otot rangka tikus normal selepas senaman, yang menunjukkan bahawa ia mempunyai kesan. meningkatkan kekuatan fizikal dan anti-keletihan. Cistanchis juga memanjangkan masa hidup tikus beracun nitrit dengan ketara dan meningkatkan toleransi terhadap hipoksia dan keletihan.

Klik pada Keletihan Melampau

【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Pembentangan kesPesakit ialah seorang wanita Kaukasia berumur 63-tahun dengan penyakit Cushing tanpa sejarah penyakit hati terdahulu. Dia dimulakan dengan mifepristone dan semaglutide. Sembilan puluh hari selepas memulakan mifepristone, dia mengalami jaundis dalam, pruritus teruk, keletihan dan loya. Ujian hati mendedahkan corak hepatoselular/kolestatik bercampur. Serologi virus dan autoimun adalah negatif dan tiada dilatasi bilier pada pengimejan. Biopsi hati menunjukkan kolestasis teruk tetapi tiada kecederaan saluran hempedu. Endothelialitis fokal hadir dalam venule pusat. Gejala kolestatik berterusan selama sebulan selepas pembentangan sebelum perlahan-lahan reda. Empat bulan selepas menghentikan mifepristone, gejala pesakit diselesaikan sepenuhnya, dan ujian hati menjadi normal. Penyusunan skor Kaedah Penilaian Kausalitas Roussell Uclaf menunjukkan kemungkinan kausalitas.

KesimpulanMifepristone berkongsi struktur kimia yang sama seperti steroid anabolik/androgenik sintetik dan terdapat banyak persamaan dalam persembahan klinikal kecederaan hati. Kes ini dan 2 kes lain yang dilaporkan mempunyai ciri klinikal yang serupa. Pemerhatian endothelialitis pada pesakit kami mungkin memberikan hubungan mekanistik antara mifepristone, atau steroid anabolik secara umum, dan perkembangan komplikasi vaskular seperti peliosis.

Kata kunciKecederaan hati akibat dadah, Kolestasis, Endothelialitis, Steroid anabolik, Kaedah Penilaian Penyebab Uclaf Roussell

Latar belakang

Mifepristone, juga dikenali sebagai RU-486, ialah steroid anti-progestasional yang diberikan dalam satu dos 600 mg bersama-sama dengan misoprostol yang digunakan untuk mendorong pengguguran sehingga 10 minggu kehamilan [1]. Mifepristone juga diluluskan dan dipasarkan sebagai Korlym, ditetapkan pada dos 300 mg hingga 1200 mg setiap hari, untuk pengurusan hiperkortisolisme yang dikaitkan dengan keabnormalan glisemik pada pesakit yang pembedahan bukan pilihan [2]. Kesan sampingan mifepristone yang paling biasa adalah sakit perut/perut, kekejangan rahim, sakit belakang, cirit-birit, pening, sakit kepala, loya, dan muntah [3]. Purata separuh hayat penghapusan mifepristone ialah 18 jam. Metabolisme mifepristone terutamanya melalui sistem cytochrome P450 yang melibatkan N-demetilasi dan hidroksilasi terminal 17-rantai propynyl [3, 4].

Terdapat hanya 2 kes kecederaan hati yang berkaitan dengan mifepristone yang dilaporkan [5, 6]. Dalam kedua-dua kes, pesakit mengambil mifepristone untuk pengurusan sindrom Cushing. Sistem Pelaporan Kejadian Advers (FAERS) Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) ialah pangkalan data yang terdiri daripada kejadian buruk yang serius, laporan ralat ubat dan aduan kualiti produk yang diserahkan kepada FDA. Terdapat lebih 6800 kesan buruk untuk mifepristone (Korlym) dilaporkan kepada FAERS sehingga awal tahun 2022. Apabila siasatan terhad kepada kejadian buruk berkaitan hati (menggunakan istilah: jaundis, kegagalan hati, kolestasis, kecederaan hati, hati akibat dadah kecederaan, ujian fungsi hati meningkat, ujian fungsi hati tidak normal, ujian fungsi hati menurun, fungsi hepatik tidak normal, peningkatan enzim hepatik, hepatitis, hepatitis akut, dan hepatitis kolestatik) sejumlah 49 kes yang didokumenkan telah dikenal pasti dalam pangkalan data. Pokok daripada 49 kes ini (6.1%) kes mengakibatkan kematian. Walaupun beberapa percubaan menggunakan Akta Kebebasan Maklumat, kami tidak dapat mendapatkan maklumat tentang kes ini daripada FDA.

Kami melaporkan pesakit ketiga dengan kecederaan hati yang disebabkan oleh mifepristone dan menggunakan Kaedah Penilaian Kausalitas Roussel Uclaf (RUCAM) yang dikemas kini untuk menentukan sebab akibat [7]. Penemuan klinikal dan histologi pesakit ini dibandingkan dengan 2 kes kecederaan hati mifepristone sebelum ini.

Laporan kes

Pesakit ialah seorang wanita Kaukasia berumur {{0}}tahun dengan sejarah hipotiroidisme yang menghidap diabetes mellitus yang tahan insulin yang ditunjukkan oleh 20-pertambahan berat badan dan kebimbangan. Dia didiagnosis dengan mikroadenoma pituitari dan penyakit Cushing. Ujian hati asasnya adalah normal. Pesakit menolak pembedahan pituitari dan dia dimulakan dengan mifepristone 300 mg per os setiap hari dan semaglutide 0.5 mg suntikan subkutaneus setiap minggu. Tujuh setengah minggu kemudian, dos mifepristone dinaikkan kepada 300 mg dua kali sehari. Tahap alkali fosfatase telah meningkat kepada 187 U/dL tetapi selebihnya ujian hati beliau termasuk tahap bilirubin dan aktiviti aminotransferase pada mulanya normal. Lima minggu selepas peningkatan dos mifepristone, dia mengalami jaundis, keletihan, dan loya. Pesakit tidak mengalami sakit perut, demam, atau menggigil. Semaglutide dan mifepristone telah dihentikan. Pesakit minum secara sederhana. Tanda-tanda vitalnya adalah normal, dan pemeriksaan fizikalnya adalah penting untuk jaundis dalam dan tepi hati dapat dirasakan pada margin kosta. Kajian makmal; alkali fosfatase 147 U/L, jumlah protein 6.3 g/dL, albumin 4.1 g/dL, jumlah bilirubin 11.3 mg/dL, aspartate aminotransferase (AST) 68 U/L, alanin aminotransferase (ALT) 73U/L, laktat dehidrogenase (LDH ) 390 U/L, nisbah normalisasi antarabangsa (INR) 1.1, kiraan darah putih 8600, 4% eosinofil, hemoglobin 11.8 g/dL, platelet 397,000. Virus (IgM anti-HAV, HBsAg, IgM anti-HBc dan anti-HCV) dan autoimun (antibodi anti-nuklear, antibodi otot anti-licin, antibodi anti-mitokondria) adalah negatif, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, hormon perangsang tiroid 7.69 µIU/mL, T4 1.0 ng/dL percuma. Pengimejan resonans magnetik dan kolangiografi menunjukkan hati berukuran 17.5 cm, dan pundi hempedu mengecut tanpa dilatasi duktus bilier intra atau ekstrahepatik. Biopsi hati menunjukkan kolestasis dengan keradangan yang dicirikan oleh kolestasis kanalikular sentrilobular yang bertanda, infiltrat neutrofilik ringan lobul dan saluran portal dengan eosinofil yang jarang ditemui dan hepatosit apoptosis yang minimum (Rajah 1A). Tiada infiltrat atau steatosis limfoplasma yang ketara. Yang penting, tiada kecederaan saluran hempedu yang dikenal pasti dalam bahan biopsi teras. Menariknya, endothelialitis fokus hadir dalam venule pusat (Rajah 1B). Hanya fibrosis minimum yang dihargai dalam ruang sinusoidal oleh pewarnaan Trichrome (Rajah 1C).

Dia mengalami pruritus yang semakin teruk walaupun mengambil asid ursodeoxycholic selama 2 minggu. Gejala kolestatiknya berterusan selama sebulan sebelum perlahan-lahan reda. (Gamb. 2) Empat bulan selepas menghentikan mifepristone, simptom pesakit telah diselesaikan sepenuhnya, dan ujian hati menjadi normal (Jadual 1). Cabaran semula tidak dilakukan. Penyusunan skor Kaedah Penilaian Kausalitas Roussell Uclaf (RUCAM) menunjukkan kemungkinan sebab-sebab [7] (Jadual 2)

Perbincangan

Kami melaporkan kes ketiga kecederaan hati akibat dadah (DILI) yang disebabkan oleh mifepristone. Seperti 2 kes sebelumnya, mifepristone telah ditetapkan untuk rawatan penyakit Cushing. Menggunakan RUCAM yang dikemas kini, skor menunjukkan kemungkinan penyebab [7] (Jadual 2). Tiada kes kecederaan hati yang dilaporkan di mana mifepristone diambil sebagai kontraseptif kecemasan. Pesakit kami juga mengambil liraglutide, perencat peptida seperti glukagon, yang telah dikaitkan dengan peningkatan risiko cholelithiasis, cholecystitis, dan penyakit hempedu apabila digunakan untuk tempoh yang lebih lama dan penurunan berat badan [8]. Walau bagaimanapun, tidak ada satu kes DILI yang dilaporkan dikaitkan dengan semaglutide [4] walaupun peranannya dalam kes ini tidak boleh dikecualikan sepenuhnya.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) dan pruritus. Faktor R adalah rendah (kecederaan hati hepatoselular campuran kolestatik) tetapi adalah<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Histologi kes ini agak berbeza daripada laporan sebelumnya. Laporan oleh Funke et al. [5], dan Shah et al. [6], huraikan kolestasis hambar, yang biasanya ditakrifkan sebagai kolestasis tanpa aktiviti nekro-radang yang ketara. Sebaliknya, histologi hati pesakit kami menunjukkan hepatitis kolestatik dengan keradangan neutrofilik dan eosinofilik yang ketara yang mengiringi kolestasis bersama-sama dengan hepatosit apoptosis yang jarang berlaku dan tumpuan pada itis endothelial venular pusat. Histologi hati adalah konsisten dengan corak biokimia kecederaan hati pesakit ini. Mifepristone, juga dikenali sebagai 11 -(4-(dimethylamino)phenyl)-17 -(1-propynyl)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one, ialah steroid asing sintetik. Dengan mempunyai 17-struktur cincin karbon, mifepristone berkongsi struktur kimia asas ini serupa dengan steroid anabolik–androgenik sintetik. Selain mempunyai kumpulan fenil-aminometil pada Karbon 11, mifepristone mempunyai kumpulan propynyl pada Karbon 17, menjadikannya steroid beralkilasi C{15}} [10] (Gamb. 2).

Seperti yang dinyatakan sebelum ini [3], gambaran klinikal kecederaan hati mifepristone adalah hampir sama dengan kolestasis yang disebabkan oleh steroid anabolik/androgenik mengenai kependaman, corak biokimia kecederaan hati, dan histologi. Tempoh kolestasis yang diperhatikan dalam 3 kes kecederaan hati mifepristone juga serupa dengan kursus berlarutan dalam steroid anabolik/androgenik [11–15] Endothelialitis biasanya dikaitkan dengan penolakan alograf hati, kecederaan pengantara perencat pusat pemeriksaan imun, hepatitis virus, COVID{{ 4}} jangkitan, dan hepatitis radiasi [16, 17]. Walau bagaimanapun, penggunaan steroid anabolik secara tradisinya dikaitkan dengan komplikasi peliosis hepatis, keadaan di mana lapisan endothelial sinusoid hilang dan tasik besar yang dipenuhi darah membentuk jisim dalam parenkim hepatik [18]. Pemerhatian endothelial itis pada pesakit kami mungkin memberikan hubungan mekanistik antara mifepristone, atau steroid anabolik secara umum, dan perkembangan komplikasi vaskular seperti peliosis.

Kesimpulan

Ringkasnya, kami melaporkan kes ketiga kecederaan hati kolestatik yang dikaitkan dengan mifepristone yang ditetapkan untuk pengurusan sindrom Cushing. Kes ini dan 2 kes lain yang dilaporkan mempunyai ciri yang sama; 90-kependaman hari, jaundis dalam dan pemulihan yang berlarutan. Kes tambahan kes mifepristone telah dilaporkan dalam pangkalan data MedWatch FDA. Mifepristone berkongsi struktur kimia yang sama seperti steroid anabolik/androgenik sintetik dan terdapat banyak persamaan dalam persembahan klinikal kecederaan hati. Pemerhatian itis endothelial pada biopsi hati pesakit kami mungkin memberikan hubungan mekanistik antara mifepristone, atau steroid anabolik secara umum, dan perkembangan komplikasi vaskular seperti peliosis.

Ucapan terima kasih

tiada

Sumbangan pengarang

TAA Mengumpul dan menganalisis data, menulis dan meluluskan versi akhir manuskrip. DRB Mentafsir histologi, menulis, dan meluluskan versi akhir manuskrip. RAW Membandingkan struktur biokimia mifepristone dan steroid anabolik, menulis dan meluluskan versi akhir manuskrip. AOM Mengumpul dan menganalisis data, menulis dan meluluskan versi akhir manuskrip. T-LF Mereka bentuk kajian, mengumpul dan menganalisis data, dan menulis, dan meluluskan versi akhir manuskrip. Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Pembiayaan

tiada.

Ketersediaan data dan bahan

Set data semasa dan/atau dianalisis semasa kajian semasa tersedia daripada pengarang yang berkaitan atas permintaan yang munasabah.

Pengisytiharan

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian

LHDN tempatan mengetepikan semakan.

Persetujuan untuk penerbitan

Persetujuan bertulis bertulis telah diperolehi daripada pesakit untuk penerbitan laporan kes ini dan sebarang imej yang disertakan. Salinan kebenaran bertulis tersedia untuk semakan oleh Ketua Pengarang jurnal ini.

Kepentingan yang bersaing

Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing

Rujukan

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Dikemas kini 2022 Jan 11]. Dalam: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepristone untuk pengurusan sindrom Cushing. Farmakoterapi. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Muda AH. Rawatan Mifepristone (RU-486) untuk kemurungan dan psikosis: kajian semula implikasi terapeutik. Neuropsychiatr Dis Treat.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Maklumat Klinikal dan Penyelidikan tentang Kecederaan Hati Akibat Dadah [Internet]. Bethesda (MD): Institut Kebangsaan Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Buah Pinggang; 2012-. Mifepristone. [Dikemas kini 2018 Mac 10].

5. Funke K, Rockey DC. Kecederaan hati akibat dadah kolestatik yang disebabkan oleh mifepristone. Hepatologi. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepristone: punca kecederaan hati yang disebabkan oleh dadah yang tidak biasa. Gastroenterologi Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM dalam kecederaan hati akibat dadah dan herba: kemas kini. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Persatuan penggunaan agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 dengan risiko penyakit pundi hempedu dan hempedu: kajian sistematik dan meta-analisis bagi ujian klinikal rawak. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Diagnosis dan pengurusan kecederaan hati yang disebabkan oleh ubat idiosinkratik. Am J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Perpustakaan Perubatan Negara (AS), Pusat Maklumat Bioteknologi Kebangsaan; 2004-. Ringkasan Kompaun PubChem untuk CID 55245, Mifepristone; [dipetik 2022 Nov. 20].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Kecederaan hati akibat dadah oleh modulator reseptor androgenik terpilih. Hepatol Commun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Penyiasat DILIN. Kolestasis yang teruk dan berlarutan dalam 44 lelaki muda yang mengambil suplemen bina badan: penilaian faktor risiko genetik, klinikal dan kimia. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Kolestasis intrahepatik yang teruk dan kegagalan hati selepas penggunaan stano‑ zolol—laporan kes dan kajian literatur. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Pembina badan jaundis Hepatitis kolestatik sebagai kesan sampingan steroid anabolik-androgenik suntikan. J Sains Sukan. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Dua belas kes dikaitkan dengan terapi androgen oral. Makmal Arch Pathol Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Kemajuan terkini dalam histopatologi kecederaan hati akibat dadah. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19, dan kecederaan hati: peranan epiteliopati radang, disfungsi platelet dan trombosis. Hepatol Commun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis yang dikaitkan dengan terapi steroid anabolik androgenik. Bentuk kecederaan hati yang teruk. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Nota Penerbit

Springer Nature kekal berkecuali tentang tuntutan bidang kuasa dalam peta yang diterbitkan dan gabungan institusi.

【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】