Metformin Dan Penuaan: Kajian Bahagian 2

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Megatrial Metformin prospektif untuk Penyakit Berkaitan Umur: TAME, VA-IMPACT, dan GLINT

Pada 24 Jun 2015, Nir Barzilai (Kolej Perubatan Albert Einstein, New York, NY, Amerika Syarikat) bertemu dengan pengawal selia daripada FDA untuk membincangkan percubaan TAME (Targeting Aging with Metformin) fasa III yang terkenal sekarang [4]. Akronim itu dipilih dan niat di sebaliknya-nama-nya, ialah penuaan adalah "gangguan" yang boleh dirawat seperti penyakit lain-adalah provokasi yang jelas. Mandat FDA adalah untuk mengawal selia ubat dan peranti untuk menyembuhkan penyakit atau membantu dalam diagnosis mereka, tetapi penuaan bukanlah (belum) petunjuk. Klasifikasi Statistik Antarabangsa Penyakit dan Masalah Kesihatan Berkaitan 10(ICD-10) ​​semasa tidak menyenaraikan "penuaan" sebagai penyakit. Usaha telah diambil [45] untuk memasukkannya dalam ICD-1l, versi terakhirnya dijangka pada Januari 2022.

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Perlu diingatkan bahawa keberkesanan metformin untuk pencegahan diabetes dan penurunan berat badan pada pesakit obes telah terbukti dalam ujian klinikal. Ini bukan antara tanda-tanda tersenarai FDA. Walau bagaimanapun, penggunaan "luar label" metformin secara bersendirian atau digabungkan dengan antidiabetik lain yang menggembirakan populariti untuk pencegahan diabetes yang berkesan [46], serta untuk rawatan sindrom metabolik, obesiti, atau penyakit ovari polikistik [47,48]. TAME, jika keberkesanan metformin terbukti, mendapatkan kelulusan untuk petunjuk baru untuk membolehkan penyedia penjagaan kesihatan membayar untuk terapi tersebut [49]. Penyiasat ingin "menggunakan semula"[50] metformin untuk penyakit yang meningkat secara logaritma, contohnya, pada tikus dan manusia dengan usia lanjut [51,52](sup-pl dalam talian Rajah S1). Titik akhir utama (komposit) TAME ialah kejadian mana-mana satu daripada beberapa penyakit berkaitan usia: infarksi miokardium, kegagalan jantung kongestif, strok, kebanyakan kanser, demensia dan kematian, tetapi bukan diabetes.

Perbincangan mengenai TAME dengan FDA telah berlangsung selama hampir 4 tahun. Persekutuan Amerika untuk Penyelidikan Penuaan sebagai penaja telah pun menjamin USD 35 juta. Cadangan pendatang untuk pembiayaan lanjut (USD 40 juta) termasuk geran daripada NIH yang telah disemak pada Oktober 2018.cistanche herbaBarzilai berharap percubaan itu akan dijalankan pada penghujung tahun 2018 [53], tetapi percubaan itu belum lagi disenaraikan di ClinicalTrials.gov setakat April 2019 dan protokol kajian tidak berada dalam domain awam.

Cistanche boleh anti-penuaan

Menariknya, kelemahan hilang daripada hasil komposit yang dicadangkan. Percubaan berterusan lain (cth, NCT02570672) dengan metformin memberikan hujah bahawa kelemahan mungkin merupakan titik akhir yang penting [54]. Ia akan menjadi menarik untuk membandingkan keputusan dengan percubaan fisetin yang sedang berjalan (NCT03675724). Percubaan mega, yang ditaja oleh Pentadbiran Veteran (NCT02915198; VA-IMPACT), bermula pada 19 Februari 2019.pertumbuhan zakar cistanchePercubaan ini merancang untuk mengkaji 7,868 subjek dengan pradiabetes dan penyakit aterosklerotik yang ditubuhkan selama 4.5 tahun secara dua buta dengan pelepasan lanjutan metformin berbanding plasebo untuk titik akhir utama gabungan. Masa-untuk-peristiwa untuk penyakit berkaitan onkologi dan diabetes adalah titik akhir kedua. TAME sebaliknya merancang untuk rawak 3,000 orang yang lebih tua (65-79 tahun) tanpa diabetes, tetapi ia akan termasuk individu yang telah "dibebani penyakit kronik"[55 dan kemungkinan besar hanya subjek yang mempunyai toleransi glukosa terjejas/ hiperglikemia puasa. Percubaan kemungkinan dua buta, rawak kemungkinan (GLINT) baru-baru ini dengan metformin dan plasebo dalam pesakit obes tua yang berisiko tinggi penyakit kardiovaskular (CVD) dan hiperglikemia bukan diabetes membuat kesimpulan bahawa 20,000 subjek diperlukan untuk mendapatkan keputusan penting untuk CVD [56] sahaja, maka gabungan TAMEatau VA-IMPACTendpoints. Kumpulan kerja biomarker TAME memilih biomarker berasaskan darah untuk ujian berpandukan gerosains, yang termasuk interleukin-6, protein C-reaktif, faktor pertumbuhan seperti insulin 1, insulin, cystatin C, prohormon N-terminal peptida natriuretik otak, HbAjcand GDF15, tetapi bukan GLP-1 [57. Barzilai dan rakan sekerja [58] melakukan percubaan silang kecil, dua buta, terkawal plasebo (Metformin dalam Kajian Panjang Umur [MILES]) di mana mereka menyiasat gen yang dinyatakan secara berbeza dalam biopsi tisu otot dan adipos selepas 6-minggu pentadbiran plasebo atau 1.5 g sehari metformin. Mereka melaporkan keputusan untuk beberapa penanda yang dipilih oleh Justice et al.[57]tetapi tidak menyebut GDF15.

Hujah penting dari sains asas untuk TAME dan ujian lain-cth, untuk kanser atau penyakit neurologi (tidak dibincangkan secara khusus di sini)-adalah metformin meningkatkan aktiviti AMPK dan boleh merangsang autoph-agy[59-61]atau memodulasinya dalam Sel darah putih T2D [62].

"Korelasi Bukan Penyebab, Tetapi Ini Cara untuk Bertaruh"

Tajuk itu diambil daripada artikel bermaklumat [63]. Terdapat banyak meta-analisis dan ulasan sistematik mengenai kesan metformin di luar kawalan T2D yang disebut "manfaat nonglisemik," contohnya, pada kanser, kejadian CVD, kematian dan demensia. Beberapa contoh terpilih dibentangkan di bawah. Faedah dicadangkan untuk dimediasi oleh aktiviti "pleiotropik" biguanide, yang mungkin diringkaskan secara ringkas sebagai kesan" di luar kawalan gula darah."Metformin disyorkan secara rutin/diutamakan untuk T2D yang berlebihan berat badan/obes dan menyebabkan penurunan berat badan atau kurang berat badan keuntungan, bergantung pada pematuhan [64]. Penggunaannya telah dihadkan, sehingga baru-baru ini, kepada populasi yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal, yang boleh memperkenalkan kecenderungan pemilihan yang penting. Faktor pengacau penting lain mungkin wujud, yang mesti diselaraskan dalam kajian kawalan kes, seperti yang digariskan oleh analisis terbaru manfaat metformin untuk karsinoma hepatoselular [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>Berumur 65 tahun termasuk n=8,393 pengguna metformin. Mereka disusuli selama 9 tahun, dan empat kelas trajektori komorbiditi berkaitan umur yang berbeza boleh dikenal pasti. Dalam "kelas sihat" yang dipanggil, nisbah kemungkinan kematian yang dikaitkan dengan penggunaan metformin ialah 0.53; dalam kelas berisiko kanser tinggi, ia ialah {{10}}.72, dalam kelas berisiko tinggi CVD ialah 0.58, dan dalam kelas lemah ia ialah 0.39, menunjukkan bahawa kumpulan terakhir mendapat manfaat paling banyak daripada ubat berkenaan dengan kematian [70].

Jika kajian pemerhatian (kajian kohort, kawalan kes dan keratan rentas) dimasukkan dan permulaan atau kelaziman "penyakit penuaan" (kanser, CVD, kegagalan buah pinggang, patah tulang, atau gangguan kognitif) diukur, keputusan menunjukkan bahawa pesakit diabetes mengambil metformin mempunyai kadar kematian semua sebab yang lebih rendah dan mengembangkan sebarang kanser walaupun berbanding populasi kawalan bukan diabetes umum [71, 72]. Kemandirian kanser yang lebih baik bagi pengguna metformin berbanding bukan pengguna juga diperhatikan daripada rekod kesihatan elektronik yang sangat besar [73], tetapi tidak akan dibincangkan di sini lagi. Campbell et al.[71]menyimpulkan bahawa "[pengurangan] jelas dalam kematian semua sebab dan penyakit penuaan yang berkaitan dengan penggunaan metformin menunjukkan bahawa metformin boleh memanjangkan hayat dan jangka kesihatan dengan bertindak sebagai agen neuroprotektif." Memandangkan metformin mempunyai rekod keselamatan dan keberkesanan tetapi tidak dapat ditandingi oleh mana-mana ubat T2D lain, rasional di sebalik ujian dan kemasukan lengan plasebo adalah wajar dari segi etika dan saintifik. Ringkasnya, TAME, GLINT, VA-IMPACT dan percubaan metformin yang lemah "membuat pertaruhan" disokong oleh bukti persatuan, yang diperoleh daripada pesakit T2D, dengan populasi kajian yang semakin tua (toleransi glukosa terjejas/peningkatan glukosa darah puasa) sudah berisiko . Ia akan mengambil masa beberapa tahun sehingga keputusan diketahui. Dalam program pencegahan diabetes (DPP) dan Kajian Hasil DPP (DPPOS) yang masih berjalan, pesakit berumur<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metformin sebagai Sebatian "Anti-Penuaan"(Awet Muda) dalam Organisma Model

Sebagai bukti sokongan untuk Percubaan TAME, telah dinyatakan bahawa "metformin memodulasi biologi penuaan dan jangka hayat dalam organisma model"[79]. Kami kecewa, kami tidak dapat menemui banyak bukti, malah sebaliknya, untuk tuntutan itu. Pengecualian yang ketara ialah Caenorhabditis elegans, tetapi data sekarang menyokong mekanisme tidak langsung melalui makanan E.coli hidup.

C.elegans: Bukti Baik bahawa Metformin Bertindak Secara Tidak Langsung, tetapi Tafsiran Mekanisme Bercanggah

Manakala Drosophila melanogaster sebagai organisma model untuk penyelidikan penuaan adalah lebih daripada 100 tahun, nematod boleh mendakwa sebagai model "perdana" [80]. Laporan pertama mengenai metformin mencirikannya sebagai "faktor seperti sekatan diet" dan menunjukkan penyertaan AMPK dan LKB1 [81]. Untuk beberapa lama, ubat itu dipuji sebagai prototaip "mimetik sekatan kalori," pandangan yang tidak lagi dikongsi hari ini [82]. Purata jangka hayat maksimum cacing jenis liar(WT), diberi makan bakteria hidup(E. coli), ialah 30 hari; jangka hayat purata ialah 20 hari. Mutan berumur panjang (daf-2) yang paling banyak dikaji mempunyai mutasi dalam reseptor faktor pertumbuhan I seperti insulin/insulin, dengan penggandaan jangka hayat maksimum kepada 60 hari. Keluk mortaliti mutan umur panjang dan WT boleh diterangkan oleh persamaan Gompertz (suppl. dalam talian Rajah S1).

Eksponen Gompertz yang lebih rendah bagi mutan yang hidup lebih lama tidak mendedahkan sebarang maklumat tentang perubahan kesihatan, iaitu, sama ada peningkatan jangka hayat dikaitkan dengan kesihatan yang lebih baik untuk tempoh masa yang lebih lama bukan dalam istilah mutlak hari tetapi sebagai peratusan daripada jumlah jangka hayat. Ini telah dikaji dengan terperinci untuk empat mutan jangka hayat (daf-2, ife-2, CLK-1 dan makan-2)[83]. Keputusan yang membimbangkan ialah tiada seorang pun mutan memperoleh apa-apa: kehidupan yang lebih panjang selalu dikaitkan dengan peningkatan masa yang dihabiskan dalam kelemahan. Ia diterangkan dalam Kotak S1 tambahan dalam talian bahawa suhu persekitaran mungkin merupakan faktor pengacau yang kuat dalam eksperimen tetikus. Yang menghairankan, pendedahan cahaya ialah pembolehubah penting dalam eksperimen C. elegans. Cahaya boleh menambah tekanan oksidatif (yang boleh dicegah oleh antioksidan), boleh mengubah jangka hayat secara dramatik, dan boleh menerangkan beberapa tafsiran hasil pembolehubah oleh makmal yang berbeza [84]. Tiga kajian jangka hayat metformin ilustrasi dibincangkan di bawah.

Mekanisme Mikrob Folat dan Metionin Berasaskan Bakteria Usus

Metformin pada 25 atau 50mM meningkatkan purata jangka hayat cacing yang diberi makan E. coli hidup masing-masing sebanyak 18 dan 36 peratus [85]. Kesan ini dikaitkan dengan eksponen Gompertz yang lebih rendah dan boleh ditiru oleh prarawatan bakteria hidup dengan metformin. Membiakkan cacing secara axen (tanpa bakteria hidup) meningkatkan jangka hayat secara mendadak (hingga 75 hari), tetapi metformin pada 50mM adalah toksik. Penulis memerhatikan korelasi positif yang kuat antara keupayaan metformin untuk bertindak secara bakteriostatik pada strain E. coli yang berbeza dan nisbah jangka hayat.faedah cistanche salsaMereka akhirnya mengesan asal usul kesan metformin yang memanjangkan hayat kepada perencatan metabolisme folat bakteria dan kurang penghantaran methionine. Trimethoprim, perencat reduktase dihidrofolat bakteria, meniru kesan metformin. Telah disimpulkan bahawa metformin secara intrinsik toksik (memendekkan hayat), tetapi selagi bakteria hidup menghantar kurang metionin, kekurangan nutrien mengakibatkan penurunan tahap SAM (S-adenosyl metionine) dan penurunan SAM/S-adenosyl-L- nisbah homocysteine ​​akan mengimbangi kesan toksik langsung. Ringkasnya, penerbitan ini membuat kesimpulan bahawa lanjutan jangka hayat dengan metformin yang diperhatikan oleh orang lain [81] adalah secara tidak langsung.

Mitohormesis dan Spesies Oksigen Reaktif Setelah dijelaskan bahawa metformin bertindak melalui perubahan komposisi nutrien yang diperoleh daripada E. coli, persoalan kekal sama ada terdapat juga kesan langsung pada cacing. Analisis pembezaan menyeluruh data proteomik [86] menunjukkan bahawa beberapa laluan telah dikawal oleh metformin, terutamanya degradasi asid amino rantai bercabang, kitaran sitrat, glikolisis dan metabolisme piruvat. Peningkatan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) diperhatikan, dan antioksidan menghalang sepenuhnya kesan kecil ubat pada jangka hayat. Oleh kerana pautan yang hilang antara pengeluaran ROS dan peningkatan jangka hayat, peroxiredoxin PRDX-2 telah dikenal pasti. Peroxiredoxins (EC1.11.1.15) ialah keluarga peroksidase yang juga berfungsi sebagai molekul isyarat [87]. Apabila gen proksi-2 dipadamkan, metformin tidak lagi menyebabkan hayat lebih lama tetapi membunuh cacing.

Keseluruhan proses dikenal pasti sebagai laluan "mitohormet-ic". Eksperimen dengan mitokondria terpencil dan metformin 25mM menunjukkan perencatan lengkap

fluks O2 dipacu I kompleks dan peningkatan pengeluaran ROS. Akibatnya, seseorang akan menjangkakan kadar pernafasan yang rendah dan pengeluaran haba yang kurang. Kadar pernafasan yang jauh lebih rendah telah dilaporkan sebelum ini dengan 50mM metformin digunakan untuk hanya 30 minit [88]. Apabila cacing (dan makanannya) diberi ubat dengan metformin 50mM selama 48j [86], peningkatan pernafasan, serta pengeluaran haba akibat tindak balas "mitohormetik", diperhatikan.

Ringkasnya, penulis mencadangkan bahawa terdapat kesan langsung metformin tetapi secara mengejutkan tidak pernah mengukur kepekatan metformin dalam haiwan.

Metformin Bertindak melalui Laluan Lisosomal Manakala sasaran utama (yang dipostulatkan) bagi metformin dalam cacing untuk mekanisme mitohormetik [86] ialah kompleks mitokondria I, satu lagi penerbitan [89] memihak kepada lisosom. Metformin(50mM)memanjangkan hayat daripada 30 hingga 40 hari dan mengaktifkan (fosforilasi) ortolog AMPK (AAK-2). Pelbagai mutan telah dikaji, termasuk heterozigot daf-15 (protein berkaitan pengawalseliaan mTOR [RAPTOR]) dan empat mutan kehilangan fungsi (melalui-3 [subunit V-ATPase Vo domain], melalui-12 [subunit domain V-ATPase Vi], Imtr-3 [LAMTOR 3 subunit Ragulator] dan saya-2 [LAM-TOR2 subunit Ragulator ]). Heterozigot daf{19}} per se mempunyai jangka hayat yang berpanjangan, yang ditambah lagi dengan metformin. Kesemua mutan lisosom gagal meningkatkan jangka hayat mereka. Mutan yang tidak mempunyai ortolog LKB1 (par-4) atau axin (Axl-1) juga tidak bertindak balas. Penulis menyimpulkan bahawa ketegangan jangka hayat yang disebabkan oleh metformin melalui menghalang mTORC1 dan mengaktifkan AMPK melalui laluan "lisosomal". Telah diperhatikan bahawa cacing yang dirawat dengan metformin kelihatan lebih sihat (pigmen umur yang lebih sedikit) dan mengalami penurunan kecergasan yang berkaitan dengan usia (lentur badan bergerak). Kepekatan metformin dalam cacing tidak dilaporkan. Penulis berhujah bahawa mereka "memberi makan" haiwan dengan ubat itu, tetapi persoalan penting kekal: adakah metformin memanjangkan hayat dalam C. elegans dengan memasuki haiwan atau dengan menukar nutrien makanan hidup mereka? Kawalan dengan trimethoprim, bakteria prarawatan dengan metformin, atau E. coli mati tidak ada.

D.melanogaster: Metformin Mengurangkan Jangka Hayat dan toksik

D. melanogaster ialah Methuselah antara organisma model untuk penyelidikan penuaan [90].cistanche tubulosa dos redditBerbeza dengan kesannya terhadap cacing, metformin tidak meningkatkan jangka hayat sama ada lalat jantan atau betina [91]. Penulis mengukur paras tisu lalat yang diberi ubat dengan spektrometri jisim dan memerhatikan 0.3 milimol/kg apabila lalat menerima 10 mM dalam makanan. AMPK telah dirangsang dalam cara yang bergantung kepada dos, tetapi jangka hayat menurun dengan peningkatan kepekatan metformin dan tahap tisu. Tindakan toksik itu amat ketara pada lalat betina selepas pembiakan. Keputusan jangka hayat negatif telah dicadangkan [90] sebagai hasil daripada keadaan pemakanan yang dioptimumkan, tetapi tiada penjelasan diberikan untuk ketoksikan.

Jangka hayat dan keputusan ketoksikan telah direplikasi [88] dan sasaran ketoksikan dikenal pasti sebagai NHE3, ortolog lalat mamalia NHE6(SLC9A6), protein sindrom Christianson [92], yang merupakan salah satu ahli Nat/lisosomal setempat. Penukar Ht (NHE). Apabila lalat mutan yang mempunyai sisipan unsur P dalam ekson NHE3 pertama dan tidak mempunyai mRNA yang boleh dikesan diuji, ia tahan terhadap kesan toksik. Begitu juga, ortolog C.elegans NHX5 bertanggungjawab terhadap ketoksikan metformin yang diperhatikan pada peringkat larva pertama apabila kelaparan. Penulis menyatakan bahawa metformin menyekat peningkatan autofagosom yang bergantung pada masa apabila larva kelaparan dan mencadangkan bahawa ubat itu menghalang autophagy. Walaupun tiada pengukuran langsung kesan metformin pada aktiviti penukar dilaporkan, model kemudiannya dibentangkan di mana metformin menghalang V-ATPase endosom/lisosom lewat melalui eNHE [93].

Secara keseluruhan, tiada bukti bahawa metformin meningkatkan jangka hayat Drosophila, tetapi ia adalah toksik. Penyebab ketoksikan pengantara dikenal pasti dalam kedua-dua larva C.elegans yang kelaparan dan lalat yang cukup makan sebagai NHL. Penukar ini berkemungkinan besar bertanggungjawab untuk menyempurnakan pH dalaman endo-/lisosom. NHE6 dikawal selia pada tikus atas sekatan kalori dan kini dibincangkan sebagai sasaran untuk pelbagai patologi manusia [92].

Musculus Musculus: Sedikit atau Tiada Bukti untuk Peningkatan Jangka Hayat

Walaupun dipetik secara meluas sebagai bukti untuk kesan kecil {{0}}.1 peratus metformin dalam diet ke atas jangka hayat tikus baka jantan yang lebih tua, artikel oleh Martin-Montalvo et al. [94], serta keputusan awal yang diperoleh oleh penyelidik lain yang dipetik oleh Martin-Montalvo et al.harus ditolak: Program Ujian Intervensi Penuaan Institut Kebangsaan tidak dapat meniru penemuan mengenai lanjutan jangka hayat dengan 0.1 peratus metformin. Keputusan negatif diperolehi di tiga lokasi berbeza menggunakan tikus betina dan jantan yang heterogen secara genetik [95]. Keputusan negatif ini jarang disebut, mungkin kerana ia tidak sesuai dengan pandangan pengarang. Artikel [94] mendapati lanjutan jangka hayat yang ketara hanya pada tikus C57BL76 jantan, strain yang terdedah kepada obesiti dan suka alkohol dan narkotik [96], tetapi tidak pada tikus B6C3F1.

Satu lagi, mungkin lebih penting, perkara yang perlu dipertimbangkan ialah suhu persekitaran di mana tikus disimpan (lihat bekalan dalam talian BoxS1). Ini digariskan oleh banyak eksperimen tetikus dengan gangguan isyarat secretagogue hormon pertumbuhan. Pada suhu bilik, seseorang memerhatikan lanjutan jangka hayat dan kesihatan yang luar biasa. Walau bagaimanapun, perbezaan metabolik utama dan profil ekspresi gen hampir hilang sepenuhnya apabila WT dan tikus kekurangan secretagogue hormon pertumbuhan ditempatkan dalam persekitaran thermoneutral [97].

Kesimpulan, Syor dan Perspektif

Rasional untuk percubaan metformin yang sedang dijalankan atau yang dirancang adalah hampir secara eksklusif berdasarkan pemerhatian (persatuan) potensi manfaat dalam populasi diabetes (atau pradiabetes). Keberkesanannya walaupun dalam kohort berisiko orang tua masih belum terbukti. Metformin dikaitkan dengan risiko lebih tinggi vitamin B12 dan vitamin B, kekurangan, yang boleh mengakibatkan peningkatan risiko disfungsi kognitif [98]. Suplemen amat disyorkan untuk pengguna metformin.

Lebih membimbangkan adalah keputusan ujian kecil di mana kesan metformin pada tindak balas metabolik terhadap senaman atau kecergasan kardiorespiratori telah diuji. Dalam percubaan terkawal plasebo, double-blind, crossover dengan subjek muda yang sihat, metformin menyebabkan penurunan kecil tetapi ketara dalam kapasiti aerobik maksimum [99].cistanche แอ ม เว ย์Percubaan tanda tanda dua buta, terkawal plasebo dengan orang dewasa yang lebih tua dengan satu faktor risiko untuk T2D menyiasat kesan metformin dan 12 minggu senaman aerobik[100]. Bertentangan dengan jangkaan-iaitu, kesan senaman dan dadah akan menjadi ketagihan-" metformin melemahkan peningkatan sensitiviti insulin seluruh badan dan membatalkan peningkatan yang dimediasi senaman dalam pernafasan mitokondria otot rangka.berapa banyak cistanche yang perlu diambil"Keputusan percubaan MASTERS (bertujuan semula)(NCT02308228; Metformin untuk Meningkatkan Tindak Balas Berkesan Latihan Kekuatan dalam Warga Emas)[100] akan memberi pengajaran. MASTERS sedang menguji hipotesis bahawa rawatan jangka panjang individu yang lebih tua dengan metformin menambah kesannya. latihan rintangan, terutamanya dalam populasi penuaan "tidak bertindak balas".

Artikel ini diekstrak daripada Metformin dan Aging 587 Gerontology 2019;65:581–590 DOI: 10.1159/000502257