Metformin Mengurangkan Kemerosotan Neurokognitif dalam Penuaan Melalui Pengaktifan Laluan AMPK/ BDNF/PI3K BAHAGIAN 2

Glikosida cistanche juga boleh meningkatkan aktiviti SOD dalam tisu jantung dan hati, dan dengan ketara mengurangkan kandungan lipofuscin dan MDA dalam setiap tisu, dengan berkesan menghilangkan pelbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi daripada kerosakan DNA yang disebabkan oleh OH-radikal. Glikosida phenylethanoid cistanche mempunyai keupayaan penghapusan radikal bebas yang kuat, keupayaan pengurangan yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktiviti SOD dalam penggantungan sperma, mengurangkan kandungan MDA, dan mempunyai kesan perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida cistanche boleh meningkatkan aktiviti SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan tisu paru-paru tikus senescent eksperimen yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangkan kandungan MDA dan kolagen dalam paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, mempunyai kesan penghapusan yang baik pada DPPH, memanjangkan masa hipoksia pada tikus senescent, meningkatkan aktiviti SOD dalam serum, dan melambatkan degenerasi fisiologi paru-paru dalam tikus senescent secara eksperimen Dengan degenerasi morfologi selular, eksperimen telah menunjukkan bahawa Cistanche mempunyai keupayaan antioksidan yang baik. dan berpotensi menjadi ubat untuk mencegah dan merawat penyakit penuaan kulit. Pada masa yang sama, echinacoside dalam Cistanche mempunyai keupayaan yang ketara untuk menghilangkan radikal bebas DPPH dan boleh menghilangkan spesies oksigen reaktif, menghalang degradasi kolagen yang disebabkan oleh radikal bebas, dan juga mempunyai kesan pembaikan yang baik pada kerosakan anion radikal bebas timin.

cistanche tubulosa adalah

Klik pada Suplemen Akar Cistanche Anti-penuaan

【Untuk maklumat lanjut: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Juga, pengaktifan isyarat AMPK menyekat tindak balas keradangan melalui mengaktifkan SIRT129, merangsang protein FOXO35 dan menghalang tekanan ER, dan mengurangkan tekanan oksidatif. Semua mekanisme ini kemudiannya akan menindas isyarat NF-κB dan neuroinflammation yang berkaitan dengan penuaan36. Sebagai tambahan kepada kesan anti-radangnya, AMPK terlibat dalam pelbagai aktiviti, termasuk angiogenesis, peningkatan autophagy, dan induksi protein mitokondria16.

cistanche tablets benefits

Walaupun peranan perlindungan yang bergantung kepada AMPK dalam konteks yang berbeza telah dilaporkan, adab metformin bebas AMPK kurang dikaji. Kajian ini mendedahkan bahawa terdapat penurunan regulasi gen PI3K yang ketara dalam kumpulan D-gal jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan, manakala pentadbiran bersama metformin membawa kepada peningkatan parasnya jika dibandingkan dengan kumpulan D-gal. PI3K/Akt ialah salah satu laluan isyarat penting dalam pencegahan apoptosis sel. Pengaktifan PI3K boleh diikuti oleh fosforilasi Akt1. Akt1 boleh menghalang fosforilasi JNK3 yang menggalakkan pengaktifan c-Jun. C-Jun ialah protein yang boleh mendorong ekspresi protein apoptosis37. Tus, Akt1 pengaktifan akan mengakibatkan penyahaktifan JNK3 dan c-Jun, dan, kemudian bahagian survival sel bertambah baik. Oleh itu, kami meneroka kesan metformin pada apoptosis selular dengan mengkaji tindak balas imunohistokimia caspase penanda apoptosis-3 dan Bcl-2. Kajian ini mendedahkan peningkatan dalam ekspresi caspase penanda apoptosis-3 dengan pengurangan ekspresi penanda anti-apoptosis Bcl-2 dalam hippocampus kumpulan D-gal jika dibandingkan dengan kawalan kumpulan. Menyokong keputusan kami, kajian terdahulu mengesahkan bahawa ROS mitokondria mendorong pengaktifan sejumlah besar protein apoptosis mitokondria, yang membawa kepada apoptosis selular dan kerosakan organ38. Banyak protein apoptosis berkait rapat dengan protein anti-apoptosis dalam penuaan yang disebabkan oleh suntikan D-gal39. Caspase-3 dikenali sebagai faktor utama apoptosis dalam mamalia40. Protein Te Bcl-2 ialah pemain utama dalam perencatan apoptosis. Ia adalah faktor yang diketahui dalam penuaan sel, dan ekspresi berlebihannya secara berkesan boleh menghalang apoptosis yang disebabkan oleh radikal bebas41. Biasanya dipercayai bahawa Bcl-2 bertindak di hiliran pengaktifan caspase-3 dan, oleh itu, apoptosis dihalang42. Seperti yang ditunjukkan dalam keputusan kami, pentadbiran metformin mengurangkan nisbah Caspase-3/Bcl-2 dengan ketara. Keputusan ini adalah oleh kajian lain yang mencadangkan bahawa pengaktifan AMPK oleh metformin mengawal selia ekspresi protein Bcl{37}} supaya ia melindungi daripada kematian sel apoptosis yang disebabkan oleh D-gal dan meningkatkan daya maju neuron43.

cistanche sold near me

BDNF ialah calon molekul yang menarik yang boleh membantu mewujudkan hubungan antara perubahan molekul dan biokimia dan kecacatan ingatan yang berkaitan dengan penuaan. Fungsi kognitif yang optimum dikaitkan dengan keplastikan neuron yang cekap. Kecacatan ingatan yang dikaitkan dengan penuaan mungkin digabungkan dengan perubahan dalam ekspresi dan pengawalan protein berkaitan keplastikan seperti BDNF yang merupakan faktor neurotropik yang penting. Telah ditunjukkan bahawa pengurangan BDNF membawa kepada atrofi neuron dan kematian44.

cistanche powder bulk

Kajian ini mendedahkan bahawa tahap BDNF dalam kumpulan D-gal adalah jauh lebih rendah jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan. Penurunan dalam BDNF dan/atau reseptornya dalam haiwan yang semakin tua terbukti dalam kajian terdahulu45. Mizisin et al. mencadangkan bahawa metabolisme galaktosa oleh aldose reduktase mempengaruhi fungsi dan struktur akson dengan mengubah pengeluaran saraf dan otot BDNF46. Sebaliknya, rawatan dengan metformin dikaitkan dengan peningkatan ketara dalam BDNF jika dibandingkan dengan kumpulan D-gal. Keputusan kami adalah bersetuju dengan laporan yang diterbitkan sebelum ini yang menunjukkan bahawa metformin mengawal selia BDNF melalui pengaktifan AMPK47.

how to use cistanche

Disebabkan peranan kritikalnya dalam LTP, BDNF telah didalilkan sebagai bahagian penting dalam mekanisme selular yang menyokong pembentukan dan penyelenggaraan memori dengan menggalakkan penyatuan sinaptik. BDNF meningkatkan storan memori dengan memihak kepada perubahan dalam morfologi tulang belakang yang membawa kepada penstabilan LTP. BDNF juga boleh meningkatkan bilangan, saiz, dan kerumitan duri dendritik. Tambahan pula, BDNF meningkatkan neurogenesis melalui perubahan dalam percambahan sel10. Pengikatan BDNF kepada reseptor TrkB mendorong aktiviti PI3K yang menghalang apoptosis dan menggalakkan survival sel22.

Diambil bersama, kajian kami mencadangkan bahawa kesan anti-penuaan metformin dalam meningkatkan kemerosotan neurokognitif mungkin, sekurang-kurangnya sebahagiannya, disebabkan oleh pengaktifan laluan AMPK / BDNF / PI3K.

cistanche nutrilite

Hippocampus memainkan peranan penting dalam pembelajaran dan penyatuan ingatan serta dalam tingkah laku dan peraturan mood, dan di mana kedua-dua keplastikan fungsian dan struktur berlaku hingga dewasa. Kajian terdahulu melaporkan bahawa hippocampus mengalami beberapa perubahan struktur baik secara kasar dan pada peringkat selular dengan penuaan48. Kajian H & E hippocampus dalam kumpulan D-gal menunjukkan degenerasi neuron yang teruk dengan pelbagai badan apoptosis dan gliosis. Keputusan ini boleh dijelaskan oleh kesan buruk d-galaktosa dalam induksi tekanan oksidatif, keradangan, dan apoptosis. Selain itu, kami menilai tahap ekspresi protein penanda sinaptik (synaptophysin) dalam hippocampus. Synaptophysin adalah penanda keplastikan sinaptik. Ia digunakan sebagai penanda khusus untuk terminal presinaptik, dan tahapnya berkaitan dengan ketumpatan sinaptik. Keputusan kami menunjukkan bahawa ekspresi synaptophysin jauh lebih rendah dalam kumpulan D-gal jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan. Keputusan ini adalah selaras dengan kajian yang dilaporkan sebelum ini yang menunjukkan kemerosotan sinaptogenesis D-galinduced dalam hippocampus3. Walau bagaimanapun, rawatan bersama metformin dengan D-gal memulihkan ekspresi synaptophysin dan struktur tisu hippocampal ke tahap yang hampir dengan tahap kawalan masing-masing. Bukti telah menunjukkan bahawa metformin menggalakkan neurogenesis tikus dan manusia dan meningkatkan pembentukan memori spatial24,41. Peningkatan ketumpatan sinaptik dan neurogenesis dalam hippocampus berjalan seiring dengan peningkatan dalam keputusan ujian neurobehavioral dalam kumpulan ini. Ini boleh dijelaskan oleh kesan antioksidan, anti-radang dan antiapoptosis metformin, yang dimediasi oleh pengaktifan laluan isyarat AMPK/BDNF/PI3K.

cong rong cistanche

Kesimpulan

Penemuan kami menyokong penggunaan D-gal dalam model tikus untuk menjalankan kajian berkaitan penuaan. Kami membuat kesimpulan bahawa metformin boleh mengurangkan gangguan ingatan dan defisit kognitif yang disebabkan oleh penuaan. Mekanisme yang mungkin terlibat ialah pemulihan keradangan neuro, pengecilan tekanan oksidatif, peningkatan ekspresi protein anti-apoptosis Bcl-2, serta promosi neurogenesis dan keplastikan sinaptik. Kami percaya bahawa mekanisme ini boleh dimediasi melalui pengaktifan laluan AMPK/BDNF/PI3K. Untuk pengetahuan terbaik kami, ini adalah kajian pertama yang menunjukkan tindakan metformin dalam meningkatkan kecacatan kognitif pada tikus tua melalui pengaktifan laluan ini. Oleh itu, penemuan kami mencadangkan bahawa metformin adalah agen anti-penuaan yang berguna.

Ketersediaan data

Semua data yang dijana atau dianalisis semasa kajian ini disertakan dalam manuskrip yang diterbitkan ini.

maca ginseng cistanche sea horse

Diterima: 30 Mac 2022; Diterima: 21 September 2022

Diterbitkan dalam talian: 12 Oktober 2022

Rujukan

1. Cheng, S.-M. et al. Kesan anti-apoptosis diosgenin dalam otak penuaan yang disebabkan oleh d-galaktosa. Am. J. Chin. Med. 48(02), 391–406 (2020).

2. Feng, Q., Chen, B., Wang, C., Nie, C. & Li, T. Mekanisme di bawah Metformin dan Rapamycin sebagai Ubat Anti-penuaan. Pracetak Authorea (2020).

3. Nam, SM et al. Asid askorbik mengurangkan penuaan otak yang disebabkan oleh d-galaktosa dengan meningkatkan neurogenesis hippocampal dan meningkatkan fungsi ingatan. Nutrien 11(1), 176 (2019).

4. Hou, Y. et al. Penuaan sebagai faktor risiko penyakit neurodegeneratif. Nat. Rev. Neurol. 15(10), 565–581 (2019).

5. Tsai, S.-J. & Yin, M.-C. Kesan anti-glycative dan anti-radang asid protocatechuic dalam otak tikus yang dirawat oleh d-galaktosa. Kimia Makanan. Toksik. 50, 3198–3205 (2012).

6. Zhang, Q., Li, X. & Cui, X. d-Galactose mencederakan neurogenesis dalam hippocampus tikus dewasa. Neurol. Res. 27, 552–556 (2005).

7. Fatemi, I. et al. Kesan perlindungan metformin pada model penuaan yang disebabkan oleh d-galaktosa pada tikus. Iran J. Basic Med. Sci. 21(1), 19–25 (2018).

8. Budni, J. et al. Pentadbiran oral d-galaktosa mendorong kemerosotan kognitif dan kerosakan oksidatif pada tikus. perangai. Otak Re. 302, 35–43 (2015).

9. Rea, IM et al. Umur dan penyakit berkaitan usia: Peranan pencetus keradangan dan sitokin. Depan. Immunol. 9, 586–586 (2018).

10. Miranda, M., Morici, JF, Zanoni, MB & Bekinschtein, P. Faktor neurotropik yang berasal dari otak: Molekul utama untuk ingatan dalam otak yang sihat dan patologi. Depan. sel. Neurosci. 13, 363–363 (2019).

11. Jinpiao, Z. et al. Metformin melemahkan kemerosotan neurokognitif akibat sevoflurane melalui AMPK-ULK1-autofagi yang bergantung pada tikus tua. Otak Re. lembu jantan. 157, 18–25 (2020).

12. Martin-Montalvo, A. et al. Metformin meningkatkan jangka hayat dan jangka hayat pada tikus. Nat. Commun. 4, 2192–2192 (2013).

13. Zhang, Q.-Q. et al. Terapi Metformin dan disfungsi kognitif pada pesakit dengan diabetes jenis 2: Meta-analisis dan kajian sistematik. Perubatan 99(10), e19378 (2020).

14. Zhao, M. et al. Pentadbiran Metformin menghalang kerosakan ingatan yang disebabkan oleh hipoksia hipobarik pada tikus. perangai. Otak Re. 363, 30–37 (2019).

15. Li, J., Deng, J., Sheng, W. & Zuo, Z. Metformin melemahkan neuropatologi seperti penyakit Alzheimer dalam tikus yang obes dan tahan leptin. Pharmacol. Biokim. perangai. 101(4), 564–574 (2012).

16. Ge, XH et al. Metformin melindungi otak daripada kecederaan iskemia/reperfusi melalui laluan isyarat PI3K/Akt1/JNK3 pada tikus. Fisiol. perangai. 170, 115–123 (2017).

17. Krzysztoforska, K. et al. Pentadbiran asid protocatechuic menjejaskan ingatan dan memulihkan perolehan serotonin hippocampal dan kortikal dalam model tikus kerosakan ingatan yang disebabkan oleh d-galaktosa oral. perangai. Otak Re. 368, 111896 (2019).

18. Zou, W. et al. Hidrogen sulfida memperbaiki disfungsi kognitif dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin: Melibatkan penindasan dalam tekanan retikulum endoplasma hippocampal. Oncotarget 8(38), 64203–64216 (2017).

19. Xuan, AG et al. Asid valproik mengurangkan kecacatan ingatan dan melemahkan pemendapan amiloid dalam model tikus transgenik penyakit Alzheimer. Mol. Neurobiol. 51(1), 300–312 (2015).

20. Walf, AA & Frye, CA Penggunaan labirin tambah tinggi sebagai ujian tingkah laku berkaitan kebimbangan dalam tikus. Nat. Protoc. 2(2), 322–328.

21. Dhingra, D. & Kumar, V. Aktiviti meningkatkan ingatan palmatine pada tikus menggunakan labirin tambah tinggi dan labirin air Morris. Adv. Pharmacol. Sci.

22. Li, F., Gong, Q.-H., Wu, Q., Lu, Y.-F. & Shi, J.-S. Icariin yang diasingkan daripada Epimedium brevicornum Maxim melemahkan pembelajaran dan defisit ingatan yang disebabkan oleh d-galaktosa dalam tikus. Pharmacol. Biokim. perangai. 96(3), 301–305 (2010).

23. Pourmemar, E. et al. Cerebrolysin intranasal melemahkan pembelajaran dan gangguan ingatan dalam penuaan yang disebabkan oleh D-galaktosa pada tikus. Exp. Gerontol. 87(Pt A), 16–22 (2017).

24. Oliveira, WH et al. Kesan metformin pada keradangan dan ingatan jangka pendek dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin. Otak Re. 1644, 149–160 (2016).

25. Meyza, KZ, Boguszewski, PM, Nikolaev, E. & Zagrodzka, J. Umur meningkatkan kebimbangan dan kereaktifan litar ketakutan/kebimbangan dalam tikus Lewis. perangai. Otak Re. 225(1), 192–200 (2011).

26. Kennedy, BK & Pennypacker, JK Ubat yang memodulasi penuaan: Jalan yang menjanjikan tetapi sukar di hadapan. Terjemahan Res. 163(5), 456–465 (2014).

27. Chogtu, B. et al. Penilaian kesan akut dan kronik D-galaktosa pada ingatan dan pembelajaran dalam tikus Wistar. Clin. Psychophar‑ macon. Neurosci. 16(2), 153–160 (2018).

28. El-Mir, MY et al. Peranan neuroprotective ubat antidiabetik metformin terhadap kematian sel apoptosis dalam neuron kortikal primer. J. Mol. Neurosci. 34(1), 77–87 (2008).

29. Ou, Z. et al. Rawatan Metformin menghalang pemendapan plak amiloid dan gangguan ingatan dalam tikus APP/PS1. Kelakuan Otak. imun. 69, 351–363 (2018).

30. Tao, L. et al. Kesan neuroprotektif metformin pada kecederaan otak traumatik pada tikus yang dikaitkan dengan laluan isyarat NF-κB dan MAPK. Otak Re. lembu jantan. 140, 154–161 (2018).

31. Antero, S. & Kai, K. AMP-activated protein kinase (AMPK) mengawal proses penuaan melalui rangkaian isyarat bersepadu. Penuaan Res. Wahyu 11(2), 230–241 (2012).

32. Meng, S. et al. Metformin mengaktifkan kinase protein diaktifkan AMP dengan menggalakkan pembentukan kompleks heterotrimerik. J. Biol. Kimia. 290(6), 3793–3802 (2015).

33. Ghadernezhad, N., Khalaj, L., Pazoki-Toroudi, H., Mirmasoumi, M. & Ashabi, G. Metformin prarawatan meningkatkan pembelajaran dan ingatan dalam iskemia otak depan serebrum: Peranan laluan isyarat AMPK/BDNF/P70SK . Pharm. biol. 54(10), 2211–2219 (2016).

34. Potter, WB et al. Peraturan metabolik keplastikan neuron oleh AMPK sensor tenaga. PLoS ONE 5(2), e8996 (2010).

35. Kauppinen, A., Suuronen, T., Ojala, J., Kaarniranta, K. & Salminen, A. Crosstalk antagonis antara NF-κB dan SIRT1 dalam pengawalan keradangan dan gangguan metabolik. Isyarat Sel 25(10), 1939–1948 (2013).

36. Salvadó, L. et al. Oleate menghalang tekanan ER yang disebabkan oleh asid lemak tepu, keradangan dan rintangan insulin dalam sel otot rangka melalui mekanisme yang bergantung kepada AMPK. Diabetologia 56(6), 1372–1382 (2013).

37. Qi, D. et al. Protein kejutan haba 72 menghalang laluan isyarat c-Jun N-terminal kinase 3 melalui Akt1 semasa iskemia serebrum. J. Neurol. Sci. 317(1–2), 123–129 (2012).

38. Chen, P., Chen, F. & Zhou, B. Kesan antioksidan, anti-radang dan anti-apoptosis asid elagik dalam hati dan otak tikus yang dirawat oleh D-galaktosa. Sci. Rep. 8(1), 1465 (2018).

39. D'Amelio, M., Cavallucci, V. & Cecconi, F. Neuronal caspase-3 isyarat: Bukan sahaja kematian sel. Kematian Sel Berbeza. 17(7), 1104–1114.

40. Feng, Y. et al. Asid klorogenik p antioksidasi dan kesan anti-radang pada tikus. Pharm. biol. 54(6), 1027–1034 (2016).

41. Shaikh, NH, Deshmukh, VM & Walvekar, MV Perubahan dalam morfologi testis dan kiraan sperma akibat rawatan glycowithanolides semasa penuaan. Asia J. Pharm. Clin. Res. 8(3), 72–77 (2015).

42. Grippa, A. et al. Kompleks seipin Fld1/Ldb16 menstabilkan tapak sentuhan titisan ER-lipid. J. Biol Sel. 211(4), 829–844 (2015).

43. Liu, C., Liang, B., Wang, Q., Wu, J. & Zou, M.-H. Pengaktifan protein kinase alpha1 yang diaktifkan AMP mengurangkan apoptosis sel endothelial dengan meningkatkan ekspresi protein anti-apoptosis Bcl-2 dan survivin. J. Biol. Kimia. 285(20), 15346–15355 (2010).

44. Takeda, M., Takahashi, M. & Matsumoto, S. Inflamasi dipertingkatkan penindasan faktor neurotropik yang berasal dari otak terhadap arus kalium berpagar voltan dalam neuron ganglion trigeminal berdiameter kecil yang mengunjur ke interpolasi nukleus trigeminal/ zon peralihan caudalis . Neurosains 261, 223-231 (2014).

45. Joseph, J., Cole, G., Head, E. & Ingram, D. Pemakanan, penuaan otak, dan neurodegenerasi. J. Neurosci. 29(41), 12795–12801 (2009).

46. Mizisin, AP et al. BDNF melemahkan gangguan fungsi dan struktur dalam saraf tikus yang diberi makan galaktosa. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 56(12), 1290–1301 (1997).

47. Chen, Q. et al. Penggunaan semula agen anti-diabetes sebagai peluang baharu untuk mengurangkan gangguan kognitif dalam gangguan neurodegeneratif dan neuropsikiatri. Depan. Pharmacol. 12, 667874 (2021).

48. Bettio, LEB, Rajendran, L. & Gil-Mohapel, J. Kesan penuaan dalam hippocampus dan penurunan kognitif. Neurosci. Biobehav 79, 66–86 (2017).

Ucapan terima kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Fakulti Perubatan di Universiti Menoufa kerana menyediakan kebanyakan kemudahan yang diperlukan.

Sumbangan pengarang

OA mereka bentuk kajian dan menyelaraskan kerja makmal, melakukan kajian haiwan, menjalankan eksperimen biologi molekul, menganalisis data, dan merangka manuskrip. RMS menjalankan kajian histopatologi dan imunohistokimia dan menganalisis data. RAAAE mengambil bahagian dalam reka bentuk kajian, melakukan kajian haiwan, mengambil bahagian dalam analisis biokimia, dan membantu dalam merangka manuskrip. Semua pengarang meluluskan versi akhir manuskrip. Penulis mengisytiharkan bahawa semua data dijana secara dalaman dan tiada kilang kertas digunakan.

Pembiayaan

Pembiayaan akses terbuka disediakan oleh Te Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) dengan kerjasama Te Egyptian Knowledge Bank (EKB).