Toksikologi Metallothionein Dan Kadmium—Semakan Dan Ulasan Sejarah Ⅱ
Dec 19, 2023
4. Ketoksikan Kadmium dan Modulasinya oleh Metallothioneins
Seperti yang dinyatakan dalam pengenalan, doktor klinikal mula-mula memerhatikan kesan toksik sebatian Cd. Pada tahun 1858, Sovet melaporkan [1] bahawa gejala pernafasan dan gastrousus berlaku pada orang yang menggunakan agen penggilap yang mengandungi Cd. Penerbitan kemudiannya menerangkan kesan toksik pada buah pinggang, hati dan rangka serta ketoksikan pembiakan dan kanser pada manusia dan haiwan (disemak dalam [3]). Cd mengikat MTs dalam semua tisu (Bahagian2) dankesan buruk dalam paru-paru, rangka, ituhati dan buah pinggang serta kanser [3,19] mungkin akan diubah suai dengan mengikat kepada metallothionein. Walau bagaimanapun, kajian tentang kesan perlindungan sedemikian pada tisu lain selain hati dan buah pinggang adalah sedikit.
4.1. Ketoksikan Hati Kadmium-Peranan Metallothionein
Piscator 1964 [5] menunjukkan bahawa Cd terikat kepada MT dalam hati haiwan berulang kali terdedah kepada dos kecil Cd. Beliau mencadangkan peranan perlindungan untuk MT untuk ketoksikan tisu. Seperti yang dinyatakan dalam Bahagian 3.3, garam Cd yang diberikan kepada haiwan eksperimen dalam satu dos besar pergi terutamanya ke hati di mana ia menyebabkan kerosakan. Wisniewska-Knypl dan Jablonska 1970 [53] dan Nordberg et al., 1971 [8] menunjukkan bahawa Cd terikat kepada MT dalam hati haiwan yang terdedah kepada Cd dan mencadangkan bahawa pengikatan akan memberikan perlindungan terhadap ketoksikan. Selepas satu dos besar Cd terdapat ketoksikan hati dan pengikatan MT dalam tisu hati tidak berlaku sehingga beberapa hari selepas dos [8]. Apabila haiwan telah dirawat dengan dos kecil kadmium dan kemudian diberi dos yang besar, tiada ketoksikan hati dan Cd terikat kepada MT [8]. Goering dan Klaassen 1984 [54] menunjukkan bahawa penentangan terhadap hepatoksisiti adalah disebabkan oleh MT prasintesis. Kajian awal peranan MT dalam melindungi hati ini kemudiannya telah disusuli dan diperluaskan dengan penyiasatan biokimia dan morfologi terperinci, disemak oleh Sabolic et al., 2010 [43]. Walau bagaimanapun, sementara ketoksikan hati berlaku pada haiwan eksperimen yang diberi dos Cd yang agak besar, ia tidak selalunya ditemui pada manusia, kerana kebanyakan pendedahan adalah untuk menurunkan dos untuk jangka masa yang lebih lama. Bahagian berikut memberi tumpuan kepada ketoksikan buah pinggang sejakkesan buah pinggangtelah lama dan masih dianggap sebagai kesan kritikal dalam pendedahan Cd jangka panjang [19].
EKSTRAK CISTANCHE DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK BUAH PINGGANG
4.2. Ketoksikan Buah Pinggang Kadmium-Peranan Metallothionein dan Kandungan Cd/Znnya
Selepas satu dos tinggi Cd, kesan toksik muncul dalam organ pembiakan dan hati. Satu atau beberapa hari selepas satu dos pada haiwan, peningkatan bahagian Cd hati terikat kepada metallothionein, terutamanya MT-1 dan MT-2 [8,55]. Seperti yang dinyatakan dalam Bahagian 3.3, Cd terikat MT dilepaskan dari hati ke dalam plasma darah dan kemudiannya ditapis melalui membran glomerular dalam buah pinggang. Dari turasan glomerular, Cd-MT diambil oleh tubul renal proksimal (Rajah 2). Dalam sel tiub, CdMT memasuki lisosom [56] di mana ion Cd dibebaskan daripada MT dan mencapai organel subselular lain Penemuan kemudiannya disemak oleh Sabolic 2010 [43]. Ion Cd yang dibebaskan menyebabkan kecederaan tubular renal jika MT pelindung tidak tersedia untuk mengikat Cd yang dilepaskan. Dos bolus CdMT yang disuntik pada haiwan tanpa pendedahan kadmium terdahulu akan menyebabkan kerosakan tiub buah pinggang pada kepekatan dalam keseluruhan buah pinggang 9 ug/g berat basah. sepadan dengan tahap korteks buah pinggang 11 ug/g seperti yang ditunjukkan pada tahun 1975 [57]. Tahap tisu yang lebih tinggi diperlukan untuk menyebabkan kerosakan tiub buah pinggang pada haiwan dengan pendedahan jangka panjang kepada kadmium, sebagai contoh, dalam kajian oleh Nordberg et al., 1971 [8] dan Nordberg dan Piscator 1972 [58], ketoksikan tiub dalam buah pinggang tidak muncul sehingga kepekatan dalam keseluruhan buah pinggang mencapai 130–170 µg/g. Nordberg et al., 1975 [57], mencadangkan penjelasan untuk tahap tisu yang berbeza yang berkaitan dengan ketoksikan. Selepas satu suntikan CdMT, pengangkutan cepat dan pengambilan CdMT dalam tubul buah pinggang menyebabkan pembebasan intraselular sejumlah besar Cd-ion, kerana ia dibebaskan daripada MT apabila protein terdegradasi. Pembebasan sedemikian menyebabkan ketoksikan tiub buah pinggang pada tahap Cd yang agak rendah dalam jumlah tisu. Tahap ini (kira-kira 10 µg/g tisu) adalah tahap minimum dalam korteks buah pinggang untuk kecederaan tiub daripada Cd. Dalam pendedahan jangka panjang; tahap yang lebih tinggi daripada jumlah tisu Cd diterima kerana ada masa untuk sintesis MT tempatan berlaku, mengasingkan ion Cd. Dalam pendedahan jangka panjang, tiubkecederaan buah pinggangberlaku pada tahap tisu yang lebih tinggi apabila tahap maksimum sintesis tempatan MT dicapai. Kemudian, tindakan mengasingkan MT tidak akan mencukupi. Nordberg et al., 1994 [59] juga menunjukkan kesan perlindungan tisuMT dalam buah pinggang, mengasingkan Cd daripada tapak pengikatan membran sensitif dalam tubul buah pinggang haiwan yang disuntik dengan CdMT. Para saintis lain kemudiannya mengesahkan penemuan ini [41,42] dalam tikus null MT. Dalam tikus sedemikian, pengumpulan Cd dalam buah pinggang adalah terhad dan kerana tiada perlindungan MTtisu buah pinggang,kerosakan buah pinggangberlaku pada tahap tisu yang rendah (lihat juga [60]).
Kajian oleh Elinder et al. (1987) [61] haiwan yang terdedah kepada Cd (dengan sintesis MT utuh) menunjukkan bahawa dalam pecahan MT (MT-1 dan MT-2) diasingkan daripada buah pinggang dengan gelkromatografi, hasil bagi Cd/Zn molar. meningkat dengan peningkatan tahap MT dalam tisu buah pinggang (Rajah 3). Tahap MT adalah berkadar dengan tahap tisu Cd dan pendedahan kumulatif kepada Cd. Perubahan dalam Cd/Zn quotient berlaku kerana Cd mengikat lebih kuat kepada SHgroups dalam MT berbanding Zn. Oleh itu, Cd menggantikan Zn dalam protein. Apabila kutipan Cd/Zn dalam MT rendah, sel ditawarkan perlindungan daripada ketoksikan Cd. Apabila quotient Cd/Zn meningkat, terdapat lebih sedikit tapak Zn- yang tersedia untuk Cd berinteraksi dan perlindungan kurang cekap. Pada 0.1 mmol MT, iaitu, 0.5 mmol Cd (55 mg Cd/kg) dalam korteks buah pinggang, perlindungan terjejas dan kerentanan terhadap disfungsi tiub meningkat. Apabila hasil Cd/Zn ialah 6, iaitu, 6 daripada 7 tapak pengikat logam dalam MT diduduki oleh Cd, terdapat disfungsi buah pinggang pada semua haiwan (pada 0.4–0.5 mmol MT Rajah 3). MT dengan hampir semua tapak pengikatan diduduki oleh Cd, tidak dapat mengikat lebih banyak Cd, dan fungsi pengasingan MT telah habis. Penemuan menunjukkan bagaimana MT bertindak dalam perlindungan selular terhadap Cd. Penemuan ini menjelaskan mengapa terdapat perlindungan sehingga kepekatan kritikal tertentu dalam sel tubular renal. Apabila jumlah kepekatan Cd selular meningkat melebihi tahap ini kesan toksik berlaku kerana gangguan Cd dengan enzim dan fungsi membran yang bergantung kepada Zn [62,63]. Penemuan ini menyokong model (Rajah 2) bahawa CdMT, selepas pengambilan ke dalam sel tubular renal dan dipindahkan ke lisosom, membebaskan Cd yang mengganggu fungsi selular [56,59,64]. Beberapa bukti [65] mencadangkan peranan untuk pengangkut zink ZIP8 untuk ekspresi ketoksikan buah pinggang Cd. Spesies oksigen reaktif terbentuk apabila Cd memberikan kesan toksiknya pada sel tubular renal [66], tetapi kita tidak tahu dengan tepat bagaimana peristiwa berbeza mempengaruhi hasilnya. Walau bagaimanapun, terdapat bukti pada manusia yang terdedah kepada Cd untuk jangka masa yang lama bahawa proteinuria tiub berkembang apabila kepekatan Cd dalam korteks buah pinggang melebihi 80-200 mg/kg [3,19,67]. Walaupun adalah mungkin untuk menggunakan maklumat tentang laluan biokimia untuk memperhalusi penilaian risiko kuantitatif, model yang diperhalusi tersebut belum tersedia. Model penjelasan dalam Rajah 2 kekal sah walaupun ia tidak menerangkan laluan molekul terperinci yang ditemui baru-baru ini (lihat di atas dan ulasan [11,43]). Di samping itu, status Zn adalah penting kerana ia mungkin mempengaruhi kemungkinan Cd menggantikan Zn dalam MT dan kemungkinan Cd mengganggu sasaran intraselular molekul yang sensitif. Kepentingan status Zn telah didokumenkan pada manusia [68] yang tinggal di kawasan tercemar kadmium di China. Pada pendedahan Cd yang setanding, orang yang mempunyai status zink yang baik mempunyai prevalens disfungsi tubular renal yang jauh lebih rendah berbanding mereka yang mempunyai serum rendah dan Zn rambut.
Rajah 3. Kepekatan relatif (peratus) Cd (bulatan terisi), Zn (bulatan terbuka) dan kuprum (titik hitam) dalam pecahan MT berhubung dengan jumlah kepekatan MT. MT telah diasingkan daripada buah pinggang arnab dengan pendedahan yang berbeza-beza kepada Cd [61].
4.3. Kajian dalam Manusia mengenai Kadmium dan Metallothionein
4.3.1. Metallothionein Kencing sebagai Biomarker Disfungsi Buah Pinggang
Seperti yang dinyatakan dalam Bahagian 3.4 sebahagian besar Cd dalam air kencing terikat kepada MT [31,45,69]. Oleh kerana disfungsi tubul buah pinggang bermakna kekurangan penyerapan semula semua protein berat molekul rendah (termasuk MT) daripada air kencing primer, akan terdapat peningkatan perkumuhan protein ini dalam air kencing. Penulis yang menunjukkan bahawa Cd terikat kepada MT dalam air kencing juga menunjukkan bahawa orang yang terdedah kepada Cd dengan disfungsi tiub mengeluarkan lebih banyak MT dalam air kencing berbanding orang yang tidak terdedah kepada Cd. Dalam kajian epidemiologi, Shaikh et al., 1990 [70] termasuk 3168 lelaki dan wanita di kawasan tercemar kadmium Jepun dan mendapati peningkatan perkumuhan metallothionein di kalangan mereka yang mengalami disfungsi tiub buah pinggang akibat Cd. Peningkatan perkumuhan MT kencing berhubung dengan kejadian disfungsi buah pinggang yang berkaitan dengan Cd juga didapati pada pekerja yang terdedah kepada kadmium [46] dan pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 [47].
4.3.2. Ekspresi Gen Metallothionein dalam Limfosit Periferal-Biomarker Kerentanan Tisu kepada Ketoksikan Kadmium
Teks di atas menyemak bukti yang menunjukkan bahawa, MT berfungsi sebagai pemulung intraselular yang cekap untuk kadmium mengurangkan ketoksikannya dengan mengikat Cd dalam beberapa tisu (ulasan [60,71]). Kajian terhadap haiwan dan manusia yang terdedah kepada Cd menunjukkan sintesis MT yang disebabkan oleh Cd dalam hati dan buah pinggang. Dengan pendedahan in vitro Cd limfosit darah periferal (PBL), kebolehdorongan MT dan MTmRNA diukur oleh RT PCR (iaitu, ekspresi gen MT (MT-GE) [72]. Lu et al. [72] melakukan pengukuran sedemikian dan mengkaji kemungkinan penggunaannya sebagai biomarker detoksifikasi tisu am oleh MT. Mereka merekrut pekerja yang terdedah Cd di wilayah Guangxi, China. Sebagai tambahan kepada pengukuran MT-GE, kajian kerja termasuk Cd urin sebagai biomarker pendedahan dan NAG dalam Urin (UNAG) sebagai penanda bio kesan. Keputusan menunjukkan peningkatan paras NAG (UNAG) kencing yang meningkat berhubung dengan peningkatan paras Cd dalam air kencing. Pekerja yang mempunyai paras MTmRNA yang tinggi dalam PBL mempunyai paras NAG yang lebih rendah dalam air kencing berbanding mereka yang rendah. Tahap MTmRNA dalam PBL [72], jika dibandingkan pada tahap UCd yang sama. Keputusan ini menyokong hipotesis bahawa tahap teraruh MTmRNA dalam PBL mencerminkan tahap ekspresi MT dalam kedua-dua PBL dan dalam korteks buah pinggang. MT-GE dalam PBL, dengan itu boleh digunakan sebagai biomarker kerentanan tisu kepada ketoksikan kadmium.
Kajian lain termasuk kumpulan daripada populasi umum [73]. Kajian ke atas petani di kawasan tercemar Cd di China termasuk pengukuran MT-GE dalam PBL pada tahap UCd yang setanding, mereka yang mempunyai MT-GE yang tinggi mengeluarkan kurang NAG kencing berbanding mereka yang mempunyai MT-GE rendah (perbezaan statistik yang ketara pada UCd > 1 0µg/g Krea p < 0.001).
Kajian yang disebutkan dalam pekerja dan petani yang terdedah kepada Cd menunjukkan bahawa MT-GE dalam PBL boleh digunakan sebagai penanda bio kerentanan terhadap ketoksikan Cd. Walau bagaimanapun, rawatan in vitro Cd bagi PBL segar adalah keperluan yang mendesak dalam kajian lapangan. Terdapat keperluan untuk membangunkan kaedah yang lebih sesuai untuk kajian lapangan dan kaedah ini harus diseragamkan agar keputusan dapat dibandingkan di antara makmal [74]. Walaupun kumpulan yang terdedah secara pekerjaan telah dikaji [75] kajian populasi yang besar belum tersedia.
4.3.3. Autoantibodi terhadap MT dalam Plasma Darah-A Biomarker Kerentanan kepada Nefrotoksisiti Kadmium
Jin et al. [76] mendapati kekerapan tinggi tahap antibodi yang tinggi terhadap MT dalam serum pesakit dengan alahan logam. Penemuan ini merangsang minat kami terhadap kemungkinan bahawa antibodi tersebut mungkin mengganggu perlindungan MT dalam tisu haiwan dan manusia. Ini adalah latar belakang umum untuk kajian berikut: Chen et al., 2006 [46] mengukur autoantibodi terhadap MT (MTab) dalam plasma darah oleh ELISA. Di pekerja peleburan dan kawalan di wilayah Hunan, China, kami mengukur MTab dalam plasma darah, UCd, UNAG dan UB2M (beta kencing-2-mikroglobulin). Terdapat peningkatan tahap MTab berhubung dengan peningkatan UNAG atau UB2M. Pada tahap UCd yang setanding, terdapat nisbah kemungkinan 4.2 (CI 1.2-14) untuk disfungsi tiub untuk orang yang mempunyai tahap MTab yang meningkat berbanding mereka yang mempunyai tahap MTab yang rendah.
Eksperimen haiwan dan kajian epidemiologi memberikan bukti bahawa diabetes menimbulkan sensitiviti yang meningkat kepada perkembangan disfungsi buah pinggang yang berkaitan dengan Cd [77,78] yang dikaji dalam [3]. Chen et al. [47] melakukan kajian tentang peranan MTab untuk perkembangan disfungsi tubular renal di kalangan pesakit kencing manis di Shanghai, China, dengan diabetes jenis 2. Pengukuran termasuk MTab dalam plasma darah, UCd, UNAG, UALB (albumin kencing), UB2M dan beberapa pembolehubah latar belakang. UCd ialah 0.05–4.17, GM 0.38 ug/g krea. Terdapat peningkatan statistik UNAG dan UB2M yang ketara berhubung dengan UCd dan nisbah kemungkinan yang lebih tinggi secara statistik untuk disfungsi tiub di kalangan mereka yang mempunyai MTab tinggi berbanding MTab rendah.
Ringkasnya, kajian menunjukkan bahawa dalam kalangan pekerja dan pesakit kencing manis, paras MTab yang tinggi dikaitkan dengan prevalens disfungsi buah pinggang tiub yang lebih tinggi berbanding mereka yang mempunyai paras MTab yang lebih rendah. Oleh itu, MTab dalam plasma darah adalah biomarker kerentanan terhadap perkembangan disfungsi tiub berkaitan Cd. Kami tidak mengetahui mekanisme terperinci di sebalik kesan ini, tetapi ia mungkin mencerminkan gangguan terhadap perlindungan tisu oleh MT.
5. Penutup
Kesan buruk Cd terhadap kesihatan manusia mula-mula dilaporkan 160 tahun yang lalu dan berat molekul rendah Cd mengikat protein metallothionein (MT) ditemui lebih daripada 60 tahun yang lalu. Kajian semula ini meringkaskan bukti yang ada mengenai peranan MT dalam toksikologi kadmium seperti yang digunakan untuk penilaian risiko. Ia memberi tumpuan kepada penemuan kami sendiri dari tahun 1970-an dan seterusnya dan memberi ulasan mengenai penemuan lain berkaitan dengan kaitan dan kebolehgunaan dalam penilaian risiko. Bukti dibentangkan menyokong skema (Rajah 2) menerangkan kinetik Cd dan interaksi dengan sasaran buah pinggang apabila menimbulkan kerosakan tiub dalam buah pinggang. Biomarker seperti ekspresi gen MT dalam limfosit darah periferal dan MT-antibodi dalam plasma darah telah dibangunkan dalam dua puluh tahun yang lalu (Bahagian 4) untuk digunakan dalam penghalusan kajian epidemiologi dan untuk membantu dalam penilaian risiko. Walau bagaimanapun, untuk pengetahuan kami, penggunaan biomarker ini pada masa ini adalah sangat terhad. Kami ambil perhatian bahawa skim penjelasan kami untuk toksikokinetik kadmium dan toksikodinamik dalam buah pinggang (Rajah 2) masih diterima umum dan model toksikokinetik dan toksikodinamik ini berjaya digunakan untuk pengiraan kuantitatif risiko disfungsi buah pinggang berhubung dengan pendedahan Cd. Pengiraan sedemikian memberikan perspektif yang berharga tentang penemuan dalam kajian epidemiologi (Bahagian 3.5). Peluang untuk menggunakan lebih banyak bukti yang ada dalam penilaian risiko nampaknya wujud, sebagai contoh, untuk menggunakan biomarker berkaitan MT dan mengambil kira pengaruh status Zn (Bahagian 4.1). Walaupun tanpa penghalusan penilaian risiko sedemikian, adalah jelas bahawa tahap pendedahan Cd yang sangat rendah menimbulkan kesan buruk pada buah pinggang dan organ lain pada manusia. Sebahagiannya berdasarkan bukti yang diringkaskan dalam ulasan ini, adalah diakui bahawa nilai had pekerjaan semasa untuk Cd di negara berpendapatan tinggi dan sederhana selalunya lebih tinggi daripada yang diingini. Tindakan untuk nilai yang lebih rendah sedang dijalankan contohnya di EU. Di sesetengah negara berpendapatan rendah dan sederhana rendah dengan perlombongan skala kecil artisanal yang berterusan, terdapat pendedahan yang berlebihan kepada Cd dan logam lain dan terdapat keperluan mendesak untuk keadaan yang lebih baik. Ini sangat penting pada masa ini apabila terdapat permintaan global yang semakin meningkat untuk logam untuk memerangi perubahan iklim. Kami berharap aplikasi pengetahuan yang diringkaskan dalam ulasan ini akan membantu dalam meningkatkan penilaian risiko dan keadaan untuk kumpulan penduduk yang terdedah kepada kadmium di pelbagai negara.
Rujukan
1. Sovet, U. Keracunan yang disebabkan oleh serbuk yang digunakan dalam pembersihan Perak. Tekan. Med. 1858, 9, 69–70. (Dalam bahasa Perancis)
2. Landrigan, P.; Bose-O'Reilly, S.; Elbel, J.; Nordberg, G.; Lucchini, R.; Bartram, C.; Grandjean, P.; Mergler, D.; Moyo, D.; Nemery, B.; et al. Mengurangkan penyakit dan kematian akibat perlombongan artisanal dan skala kecil (ASM)-Keperluan mendesak untuk perlombongan yang bertanggungjawab dalam konteks permintaan global yang semakin meningkat untuk mineral dan logam untuk mitigasi perubahan iklim. alam sekitar. Kesihatan 2022, dalam akhbar.
3. Nordberg, GF; Akesson, A.; Nogawa, K.; Nordberg, M. Bab 7 Jilid II Kadmium. Dalam Handbook on the Toxicology of Metals, ed. ke-5; Nordberg, GF, Costa, M., Eds.; Lain-lain: Amsterdam, Belanda; Akhbar Akademik: London, UK, 2022; ms 141–196.
4. Margoshes, M.; Vallee, BL Protein kadmium daripada korteks buah pinggang kuda. J. Am. Kimia. Soc. 1957, 79, 4813–4814. [CrossRef]
5. Piscator, M. Mengenai kadmium dalam buah pinggang manusia normal bersama-sama dengan laporan tentang pengasingan metallothionein daripada hati arnab yang terdedah kepada kadmium. Nord. Hyg. Tidskr. 1964, 45, 7
6. (Dalam bahasa Sweden) 6. Nordberg, GF; Piscator, M.; Lind, B. Taburan Kadmium di antara Pecahan Protein Hati Tikus. Acta Pharmacol. Toksik. 1971, 29, 456–470. [CrossRef]
7. Nordberg, GF; Nordberg, M.; Piscator, M.; Vesterberg, O. Pemisahan dua bentuk metallothionein arnab dengan pemfokusan isoelektrik. Biokim. J. 1972, 126, 491–498. [CrossRef]
8. Nordberg, GF; Piscator, M.; Nordberg, M. Mengenai Pengagihan Kadmium dalam Darah. Acta Pharmacol. Toksik. 1971, 30, 289–295. [CrossRef]
9. Nordberg, M.; Nordberg, GF Pengagihan kadmium terikat metallothionein dan kadmium klorida dalam tikus. alam sekitar. Perspektif Kesihatan. 1975, 12, 103–108. [CrossRef]
10. Kr˛e ˙zel, A.; Maret, W. Kimia Bioinorganik Metallothionein Mamalia. Kimia. Wahyu 2021, 121, 14594–14648. [CrossRef]
11. Thévenod, F.; Wolff, NA Pengangkutan besi dalam buah pinggang: Implikasi untuk fisiologi dan nefrotoksisiti kadmium. Metallomik 2016, 8, 17–42. [CrossRef]
Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:
E-mel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
