Melatonin Disintesis Dan Dimetabolismekan dalam Kulit

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

3. Melatonin dan Penuaan

3.1.Tinjauan Sintesis, Metabolisme dan Fungsi Melatonin

Molekul phylogenetically purba melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) diedarkan secara meluas dalam alam semula jadi [130-132] dan boleh terbentuk hampir dalam semua organisma hidup, termasuk tumbuhan [133-136]. Melatonin pertama kali diasingkan dan dikenal pasti dalam kelenjar pineal bovine oleh pakar dermatologi Aaron Lerner et al. pada tahun 1958 [137]. Lerner, bersama-sama dengan rakan-rakannya, juga merupakan orang pertama yang mengenal pasti struktur kimia melatonin dan tindakannya sebagai agen pencerah dalam melanofor yang menentang hormon perangsang -melanocyte (-MSH)[138]. Dari segi sejarah, dalam mamalia, indolamin ini dianggap dikeluarkan secara unik oleh kelenjar pineal, memainkan peranan utama dalam pengawalan irama siang-malam sirkadian dan bioritma bermusim [33,139]. Melatonin yang dikeluarkan oleh pineal boleh diukur pada kepekatan yang lebih rendah dalam darah berbanding cecair serebrospinal (CSF) ventrikel ketiga otak, mencadangkan peranannya sebagai pelindung otak terhadap tekanan oksidatif [140,141]. Kemudian, tapak extraspinal pengeluaran melatonin telah ditubuhkan. Oleh itu, melatonin juga disintesis dalam pelbagai tisu periferi seperti sumsum tulang, retina, kanta, koklea, paru-paru, hati, buah pinggang, pankreas, kelenjar tiroid, organ pembiakan wanita, dan akhirnya kulit [14,15,22,{{ 19}}]. Sesungguhnya, sintesis melatonin ialah proses berbilang langkah yang mula-mula bermula dengan hidroksilasi L-tryptophan kepada 5-hydroxy-tryptophan (5(OH)tryptophan, dimangkinkan oleh tryptophan hydroxylase [147-149]. Selanjutnya 5 (OH)tryptophan didekarboksilasi kepada serotonin, yang kemudiannya ditukar kepada N-acetylserotonin (NAS) oleh enzim arylalkylamine N-acetyltransferase(AANAT) [150,151]. Tambahan pula, didapati bahawa serotonin boleh diasetilasi kepada NAS oleh enzim alternatif. termasuk arylamine N-acetyltransferase [152-156].pertumbuhan zakar cistancheLangkah terakhir dalam sintesis ialah penukaran NAS kepada melatonin oleh hydroxy indole-O-methyl transferase (HIOMT) [157].

Tahap melatonin dikawal oleh metabolisme pesat dalam hati atau secara langsung di tapak sintesisnya dalam organ periferal [158]. Dalam metabolisme hepatik klasik, enzim CYP450 (CYP1A1, CYP1A2, dan CYP1B1) merendahkan melatonin yang beredar kepada 6-OH-melatonin [159,160]. Melatonin juga boleh didemetilasi dalam hati kepada NAS oleh CYP2C19 atau CYP1A, yang mewakili laluan mikrosomal kecil [161,162]. Melalui laluan indolik alternatif, melatonin dinyahasetilasi oleh aril akrilamida hati kepada 5-OH-tryptamine, yang selanjutnya dideaminasi oleh monoamine oxidase A [163]. Metabolisme melatonin melalui laluan kinurenik bermula dengan pembentukan N'-acetyl-N--formyl-5-methoxykynuramine(AFMK) dalam tindak balas seperti peroksidase. AFMKis selanjutnya diubah bentuk kepada N'-acetyl-5-methoxykynuramine(AMK)[164,165]. Dalam mitokondria, laluan tambahan metabolisme melatonin kepada AFMK oleh Pengoksidaan sitokrom juga telah diterangkan [166]. Dalam kulit atau sel kulit, melatonin dimetabolismekan dengan pantas melalui 6-hidroksilasinya, melalui laluan indolik dan kinurenik, dan melalui proses bukan enzim termasuk transformasi foto yang disebabkan oleh UVB, UVA dan spesies oksigen reaktif [{{32} }]. Produk utama metabolisme melatonin dalam epidermis ialah 6-hydroxymelatonin, AFMK, AMK, 5-methoxytryptamine, 5-methoxytryptophol, dan 2-hydroxymelatonin. Produk ini terkumpul dalam epidermis pada kepekatan yang boleh dikesan [170,171].

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Pengagihan melatonin yang meluas semasa evolusi telah menjadikannya sebagai hormon pelbagai fungsi yang penting, dengan fungsi penting yang luar biasa [34,172]. Tindakan kompleks melatonin termasuk kerjanya sebagai pengawal selia jam sirkadian, neurotransmiter dan hormon, modulator metabolik dan pengubah suai tindak balas sel dan pelepasan sitokin [173-177]. Ia juga mengawal selia fungsi banyak organ periferi [174,178] dan menggunakan oncostatin [179-184] dan kapasiti anti-penuaan [48,185]. Banyak kesan pengawalseliaan melatonin pada sistem kardiovaskular, endokrin, pembiakan, dan imun dimediasi melalui reseptor membran melatonin 1 (MT1) dan MT2 tertentu [19,186]. Melatonin, dengan berinteraksi dengan MT1 dan MT2, didapati mengehadkan penambahan berat badan [176,187,188]. Melatonin boleh menghalang pembezaan adipogenik dan bersama-sama dengan vitamin D, mempamerkan peraturan negatif adipogenesis dalam sel stem terbitan adiposa (ADSC). Baru-baru ini didapati bahawa melatonin dengan ketara menghalang transkripsi gen pengatur adipogenesis tertentu, seperti aP2 dan reseptor diaktifkan proliferator peroksisom （PPAR-7）, serta gen khusus adiposit termasuk lipoprotein lipase(LPL) dan asil. -CoA thioesterase 2(ACOT2). Selain itu, melatonin dan vitamin D boleh memodulasi ADSC melalui pengawalseliaan gen pengawalseliaan epigenetik seperti histone deacetylase 1 (HDAC1), SIRT1, dan SIRT2 [189].

Melatonin juga boleh menghalang kesan estrogen [190] dan mempamerkan aktiviti kardioprotektif [191,192] dan antikonvulsan [193].khasiat cistanche salsaMT1 dan MT2 juga penting untuk perlindungan kulit daripada tekanan persekitaran, penuaan, dan kanserogenesis [179,194]. Lebih-lebih lagi, selalunya tahap melatonin berkorelasi songsang dengan peningkatan risiko perkembangan kanser. Daripada makluman, penyumbatan reseptor melatonin boleh menjejaskan tindak balas kerosakan DNA yang bergantung kepada p [195]. Keupayaan antioksidan melatonin menyampaikan tindakan pengantara reseptor tidak langsung, mungkin oleh rangsangan enzim antioksidan, SIRT3, dan lain-lain [43,196]. Melatonin juga berfungsi melalui mekanisme pengantara bukan reseptor seperti penghapusan langsung pelbagai spesies reaktif (kedua-dua ROS dan RNS) untuk mengatasi tekanan oksidatif[39,41,130,197-199]. Sebagai tambahan kepada potensi antioksidannya yang tinggi, secara bebas reseptor, melatonin berfungsi sebagai pelindung mitokondria [200] dan agen anti-radang [201]. Beberapa sifat perlindungan melatonin dikongsi dengan metabolit kinureniknya AFMK dan AMK [178,202,203].

3.2. Peranan Melindungi Melatonin dalam Penuaan Sistemik

"Teori penuaan radikal bebas" telah dibincangkan selama lebih 50 tahun [204-206]. Pada peringkat subselular, mitokondria adalah sumber utama untuk penjanaan spesies yang sangat reaktif dan merosakkan seperti peroksinitrit dan radikal hidroksil [207]. Pengeluaran berlebihan mereka, mengakibatkan tekanan oksidatif mitokondria yang dipertingkatkan dan mutasi mtDNA, berlaku bersama-sama dengan penuaan manusia dan patologi berkaitan usia [208-210]. Sesetengah enzim intraselular di luar mitokondria (cth, xanthine oxidase, monoamine oxidase, NADPH oxidase) juga memberi kesan kepada pengeluaran ROS dengan usia yang semakin meningkat [211-213]. Gangguan dalam keseimbangan redoks mitokondria menggalakkan penuaan selular dan oleh itu kerosakan mitokondria menentukan kadar penuaan [214]. Baru-baru ini, telah dianggap bahawa kebanyakan mutasi mtDNA disebabkan oleh ralat replikasi polimerase mtDNA [215]. Semasa penuaan, kecacatan seperti itu dalam jentera replikasi mtDNA bersama-sama dengan kegagalan pembaikan mereka mungkin menyebabkan pengumpulan mutasi dengan disfungsi mitokondria selanjutnya dan penambahan kerosakan oksidatif.

Cistanche boleh anti-penuaan

Memandangkan radikal bebas banyak terhasil dalam mitokondria semasa penuaan, molekul yang mengurangkan pengeluaran mitokondria atau menyahtoksiknya mungkin memperlahankan kadar penuaan sistemik. Melatonin ialah molekul sedemikian, dan peranannya dalam penuaan telah menjadi tumpuan ramai saintis dalam 20 tahun yang lalu [42,216-218]. Telah didapati bahawa pinealectomy pembedahan tikus muda mengakibatkan kerosakan oksidatif yang dipercepatkan dalam beberapa tisu akibat gangguan sirkadian, dan haiwan yang kekurangan melatonin berumur lebih cepat [219].

Walaupun mitokondria yang tidak berfungsi menyumbang kepada proses penuaan [220], melatonin boleh mengekalkan fisiologi mitokondria yang optimum [42,221,222]. Kepekatan melatonin didapati pada tahap yang lebih tinggi dalam mitokondria berbanding organel selular lain, mencadangkan peranan pentingnya sebagai molekul sasaran mitokondria yang terlibat dalam proses mitokondria [42,200].cistanche tubulosa dos redditPelbagai tindakan perlindungan berfaedah hormon indolik ini di peringkat mitokondria didokumenkan dengan baik [223]. Melatonin boleh mengehadkan tekanan oksidatif berkaitan usia secara langsung dengan membuang ROS/RNS [41,224] dan dengan pengaktifan tidak langsung superoxide dismutase (SOD2) yang terletak di mitokondria [225]. Melalui rangsangan SIRT3 setempat mitokondria, melatonin mendorong deasetilasi dan pengaktifan SOD2. Pengaktifan enzim antioksidan yang terlibat dalam laluan isyarat SIRT3/SOD2 oleh melatonin mengurangkan kerosakan oksidatif mitokondria dan pembebasan cytochrome C, sekali gus mengurangkan apoptosis berkaitan mitokondria [196,226]. Sesungguhnya, melatonin mengekalkan potensi membran mitokondria yang optimum dan mengekalkan fungsi mitokondria bukan sahaja dengan memadamkan radikal bebas [198] tetapi juga dengan menghalang liang peralihan kebolehtelapan mitokondria (MPTP) [227], mengaktifkan protein uncoupling (UCP), dan mengawal biogenesis dan mitokondria. dinamik [228].

Secara amnya, melatonin boleh bertindak sebagai molekul pro-dan anti-radang dalam fesyen yang bergantung kepada konteks [201,229,230]. Dalam penuaan, melatonin lebih suka melakukan tindakan anti-radang pada keradangan gred rendah yang berkaitan dengan penuaan. Melatonin merangsang SIRT1, dan aktiviti anti-radang mereka bertindih semasa proses penuaan [231]. SIRT1, berfungsi sebagai pengawal selia penuaan epigenetik, mengurangkan keradangan dengan menurunkan TLR4, yang mengantara kesan pro-oksida melalui laluan isyarat NF-kB [229]. Melatonin, melalui perencatan sama ada TLR-4 atau pengaktif interferon yang berkaitan dengan reseptor tol (TRIF), boleh menyekat pembebasan beberapa sitokin pro-radang seperti TNF , IL-1, IL{{22} }, dan IL-8 [232,233].

Untuk meringkaskan, melatonin, dengan kapasitinya untuk mengurangkan tekanan oksidatif, melindungi fungsi mitokondria, memodulasi sistem imun, mengurangkan keradangan, meningkatkan amplitud irama sirkadian dan mempamerkan perlindungan saraf, memberi manfaat kepada melambatkan proses penuaan [174,216,234-240 ].

4. Melatonin, Metabolitnya dan Penuaan Kulit 4.1. Gambaran Keseluruhan Sistem Melatoninergic Kulit

Melatonin disintesis dan dimetabolismekan dalam kulit. Keupayaan kulit mamalia untuk mensintesis melatonin daripada serotonin melalui NAS pertama kali diterbitkan pada tahun 1996 [241]. Kajian susulan telah memberikan bukti bahawa kulit manusia, serta keratinosit normal, melanosit dan sel melanoma, boleh secara endogen menghasilkan melatonin [13-15,22,242]. Selain itu, sel kulit mengekspresikan enzim penting untuk mengubah triptofan kepada serotonin dan akhirnya kepada melatonin, seperti triptofan hidroksilase(TPH1—-semua sel kulit; TPH2—melanosit dan fibroblas dermal)[13,14,23,243], AANAT/serotonin N- acetyltransferase (SNAT) dan NAT [154,155], dan HIOMT/N-acetylserotonin-methyltransferase (NASM) [13,14]. Serotonin kulit boleh asetilasi kepada NAS oleh kedua-dua AANAT dan NAT [13,152,156]. Folikel rambut juga menjana melatonin dan mengekspresikan reseptor berfungsinya [244]. Baru-baru ini, kepekatan melatonin dan metabolitnya dalam epidermis manusia dikira oleh spektrometri jisim kromatografi cecair (LC-MS) [170,171].cistanche แอ ม เว ย์Tahap melatonin epidermis berbeza-beza bergantung kepada bangsa, jantina, dan umur. Kim et al.mengukur kepekatan tertinggi melatonin di kalangan orang Afrika Amerika dan warga emas Kaukasia. Tahap AFMK metabolit kynureniknya jauh lebih tinggi pada lelaki Kaukasia, manakala AMK menunjukkan kepekatan yang lebih tinggi di Afrika Amerika berbanding Kaukasia [171]. Pengumpulan AMK dalam epidermis mencadangkan transformasi kulit AFMK kepada AMK.

Melatonin dalam kulit mengalami metabolisme pesat dalam vivo melalui sama ada laluan indolik dan kinurenik, dengan 6-hidroksimelatonin menjadi metabolit utama [168,169]. Sesungguhnya, semua metabolit melatonin, termasuk metabolit kynurenik akhir AFMK dan AMK, terdapat dalam sel epidermis dan berpotensi menjejaskan fungsi mitokondria mereka [35,245]. Pendedahan kulit manusia kepada UVB boleh mendorong metabolisme melatonin, yang membawa kepada penjanaan metabolit antioksidan AFMK dan AMK dalam keratinosit manusia [167,169]. Metabolit melatonin yang disebabkan oleh foto seterusnya membentuk lata anti-oksidatif yang sangat kuat. Lata ini telah ditakrifkan sebagai sistem anti-oksidatif melatoninergik (MAS) kulit [13,167]. Melatonin dan metabolitnya adalah penting untuk pengawalan banyak fungsi kulit, termasuk pigmen kulit [13,246], adnexal [244,247,248], penghalang [23,40,168], dan imun [173| fungsi. Mereka juga melindungi kulit daripada penghinaan luaran dan dalaman (Rajah 2) dan mempunyai potensi oncostatin dalam sel melanoma [180,249]. Tidak seperti melatonin, AMK tidak menghalang aktiviti tyrosinase dan tidak mempunyai kesan ketara terhadap melanogenesis [170]. Beberapa tetapi tidak semua kesan fenotip melatonin dimediasi melalui interaksi dengan reseptor MT1 dan MT2 pasangan G-protein terikat membran. MT1 mempunyai penyetempatan yang meluas, terutamanya dalam epidermis (stratum granulosum, stratum spinosum, sarung akar atas dan dalam folikel rambut)[19,22], manakala MT2 sering dijumpai dalam folikel rambut dan saluran darah, dengan ekspresi yang lebih rendah atau tiada dalam sel epidermis [13,244]. Ekspresi MT2 dalam folikel rambut menjadikannya sasaran yang mungkin untuk peraturan pertumbuhan rambut oleh melatonin [248]." Reseptor MT3" juga telah dikesan dalam keratinosit, melanosit, dan fibroblas; bagaimanapun, peranan mereka memerlukan penjelasan [179]. Reseptor anak yatim retinoik nuklear (Rora) didapati dinyatakan dalam sel kulit tetapi ia bukan reseptor untuk melatonin, dikenal pasti sebagai reseptor untuk sterol dan sekosteroid [250,251]. Regulasi melatonin bagi fungsi mitokondria kebanyakannya bebas reseptor dan memerlukan kepekatan tinggi yang boleh dicapai dengan pengeluaran di tapak yang cekap dan/atau aplikasi melatonin topikal.

4.2. Peranan Melatonin dan Metabolitnya dalam Mengurangkan Penuaan Foto

Walaupun kulit mempunyai sistem antioksidan kuat yang serba lengkap untuk mengatasi tekanan oksidatif, pendedahan kronik kepada UVR dengan pengeluaran ROS yang berlebihan boleh mengatasi pertahanan antioksidan endogen pada kulit, mengakibatkan kerosakan dan penuaan pramatang dalam proses yang dikenali sebagai photoaging. Melatonin adalah salah satu molekul pelindung yang dibiosintesis pada kepekatan tinggi dalam mitokondria sel kulit untuk melumpuhkan ROS melalui pendermaan elektron dan RNS melalui tindak balas nitrosilasi [199,252,253]. Melatonin boleh menghalang pembentukan radikal bebas yang sangat reaktif dengan mengurangkan radikal anion superoksida(O,·) dalam proses yang dirujuk sebagai pengelakan radikal [228,254]. Kelebihan kedudukan melatonin meningkatkan keupayaannya untuk segera menghilangkan radikal bebas toksik yang terbentuk dengan banyak dalam mitokondria, terutamanya oleh UVA tetapi juga oleh penyinaran UVB [198,245]. Melatonin juga boleh merangsang enzim yang mampu merendahkan ROS yang reaktif lemah [130,255]Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa spesies yang paling berbahaya (radikal hidroksil dan peroksinitrit) tidak terdegradasi oleh enzim. Ia hanya boleh dialih keluar oleh pemusnah langsung yang sangat cekap seperti melatonin [256-258]. Tindak balas melatonin dengan radikal hidroksil memulakan pembentukan 2-OH-melatonin dan 4-OH-melatonin, yang selanjutnya dimetabolismekan kepada AFMK dan oleh arylamine formamidase atau katalase kepada AMK[196,202]. Penghapusan radikal toksik yang berkesan menjadi pengantara pengurangan tekanan oksidatif yang dihasilkan oleh ROS.

Dalam fibroblas kulit manusia yang normal dan diabetik, melatonin boleh merangsang SOD, katalase (CAT), dan glutathione peroksidase (GPx), dan menggalakkan pengeluaran glutation (GSH) [259]. Malah, melalui pengaktifan MT1/MT2, melatonin mengawal selia ekspresi gen antioksidan dalam sel yang disinari [43,245,260].

Mekanisme molekul tindakan antioksidan tidak langsung melatonin berkenaan dengan pengaktifan enzim antioksidan fasa-2 baru-baru ini telah ditubuhkan dalam keratinosit manusia yang terdedah kepada UV [254] dan melanosit yang dirawat UVB [194]. Telah didapati bahawa melatonin merangsang ekspresi NRF2 dan mendorong translokasinya ke nukleus, membawa kepada ekspresi gen yang dipertingkatkan bagi enzim sasarannya termasuk Y-glutamylcysteine ​​synthetase (y-GCS), heme oxygenase-1 (HO-1 ), dan NADPHquinone dehydrogenase-1 (NQO1) [254]. Kawal selia oleh laluan bergantung melatonin/NRF2-menyokong tindak balas antioksidan yang tinggi bagi kedua-dua keratinosit dan melanosit terhadap tekanan oksidatif yang disebabkan oleh UVB.[37,194]. Selain itu, pengaktifan Nrf2 melindungi pertumbuhan rambut kulit kepala daripada kerosakan oksidatif [261] ].berapa banyak cistanche yang perlu diambilKeupayaan melatonin untuk melemahkan perubahan yang disebabkan oleh UVA/UVB dan mencegah kerosakan foto selanjutnya juga telah ditunjukkan dalam fibroblas (Rajah 3) [262,263]. Selain itu, didapati bahawa melatonin boleh mengurangkan bilangan sel positif 8-hidroksi-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), penanda kerosakan DNA oksidatif [23,260]. Oleh itu, dengan menjadi antioksidan spektrum luas dan molekul amphiphilic, melatonin boleh menembusi membran dan juga boleh melemahkan peroksidasi lipid yang disebabkan oleh UVR, pengoksidaan protein, dan kerosakan oksidatif mitokondria dan DNA [23,35,37,41, A47,264]. Keupayaan perlindungan lain melatonin adalah untuk mengatasi perubahan yang disebabkan oleh UVR dalam sintesis ATP mitokondria, potensi membran plasma, dan pH dalam keratinosit manusia [46,254,265.

Yang penting, melatonin mempunyai kelebihan jika dibandingkan dengan antioksidan lain, kerana melatonin bukan sahaja mempunyai kapasiti antioksidan yang kuat tetapi kebanyakan metabolitnya adalah antioksidan juga [168,202]. Manakala antioksidan klasik (vitamin C dan E) menghilangkan satu radikal, lata antioksidan melatonin menyahtoksik banyak radikal toksik. Selain itu, bukti terkumpul menyokong interaksi timbal balik antara melatonin dan NAS dalam mitokondria yang akan menguatkan proses detoksifikasi [169,178,245]. Di samping itu, melatonin mengaktifkan mitokondria cytochrome Cin [159], yang mungkin menjadi pengantara pembentukan metabolit kynurenic akhir, yang merupakan pemusnah radikal bebas yang lebih baik daripada melatonin itu sendiri [202,203,266]. AFMK dan AMK yang dihasilkan secara bukan enzim boleh terkumpul di dalam kulit [243]. Walau bagaimanapun, AMK boleh hilang dengan cepat melalui pengoksidaan dan interaksi dengan RNS [169].

Melatonin dan derivatifnya (6-hydroxymelatonin, NAS, AFMK, AMK dan 5-methoxytryptamine) mempunyai kapasiti untuk melindungi keratinosit dan melanosit daripada kerosakan sel akibat UVB [23,37,194]. Ia bukan sahaja mengurangkan pembentukan CPD dan 6-4 produk foto pyrimidine-pyrimidone tetapi juga mendorong pembaikan DNA yang rosak oleh UVB. Telah ditunjukkan bahawa penggunaan topikal melatonin dan AFMK boleh menghalang kerosakan DNA dan apoptosis dalam kulit manusia dan babi ex vivo [47]. Tambahan pula, pra-inkubasi kulit tebal penuh dan keratinosit manusia normal dengan melatonin menindas kesan keradangan dan apoptosis yang dimediasi UVB, seperti yang diukur oleh ekspresi protein kejutan haba 70, ekspresi sitokin pro-radang (IL-1 , I -6), dan caspase protein pro-apoptosis-3[267]. Potensi fotoprotektif melatonin yang ditadbir secara topikal telah ditunjukkan dalam banyak kajian klinikal. Oleh itu, rawatan kulit dengan melatonin eksogen sebelum dan selepas pendedahan matahari melemahkan eritema yang disebabkan oleh UVR dan tekanan oksidatif [268]. Kesannya lebih besar apabila sapuan kulit krim melatonin berlaku sebelum pendedahan UVB [269]. Pelindung matahari yang ditambah dengan melatonin boleh digunakan untuk mencegah fotopenuaan kulit dan fotokarsinogenesis [270]. Satu mekanisme anti-kedutan melatonin yang berpotensi telah dikaji oleh kumpulan Sung-Hoon Kim [44]. Mereka mendapati bahawa melatonin, dengan mengurangkan pengeluaran ROS, mengurangkan ekspresi MMP-1 dan meningkatkan ekspresi kolagen XVII dalam keratinosit HaCaT yang terdedah kepada UVB. Tambahan pula, dalam kajian yang sama melatonin telah ditunjukkan untuk mengurangkan kehilangan air transepidermal (TEWL) pada kulit tikus tanpa rambut 8 minggu selepas penyinaran UVB [44]. Kajian klinikal juga menunjukkan pengurangan ketara kemerahan dan kedutan muka, dan peningkatan dalam fungsi penghalang epidermis dengan menggunakan kombinasi serum malam melatonin, vitamin C (bentuk lipofilik dan tidak boleh teroksida), dan sebatian polifenol (bakuchiol) dengan sifat seperti retinol[271]. Selain itu, serum malam yang sama yang mengandungi melatonin telah ditunjukkan secara in vitro untuk meningkatkan tahap filaggrin dalam keratinosit, dan kolagen I dan III dalam fibroblas dermal, serta mengurangkan pembentukan sel selaran matahari apoptosis dalam kulit yang terdedah kepada UV ex vivo.[272 ]. Penemuan di atas mengesahkan potensi klinikal melatonin sebagai pelindung foto jarak luas yang boleh memberi impak yang besar ke atas pengecilan penuaan kulit pramatang dan penambahbaikan ciri-ciri kulit photoaged [147,274].

4.3.Peranan Melatonin dan Metabolitnya dalam Mengurangkan Penuaan Kulit Akibat Pencemaran

Pencemaran udara alam sekitar menggalakkan disfungsi mitokondria dan kerosakan oksidatif akibat penjanaan ROS yang berlebihan, yang berpotensi mengakibatkan kanser kulit dan kulit yang berumur pramatang [107,108]. Melatonin boleh memulihkan fungsi mitokondria dan mengekalkan homeostasis mitokondria [275]. Ia boleh mencapai mitokondria dengan melintasi membran sel, dan ia juga boleh disintesis dalam mitokondria. Kepekatan tinggi melatonin dalam mitokondria (dihasilkan secara endogen atau digunakan secara eksogen) boleh mengurangkan kerosakan oksidatif, memelihara respirasi mitokondria, mengehadkan apoptosis berkaitan mitokondria, meningkatkan potensi membran mitokondria dan pengeluaran ATP, dan mengawal biogenesis dan mitokondria mitokondria (penyingkiran mitokondria yang rosak). Telah dicadangkan bahawa SIRT1, yang boleh dirangsang oleh melatonin juga, memainkan peranan penting terhadap penuaan kulit pramatang yang berkaitan dengan bahan pencemar. Pengawalseliaan atas SIRT1 boleh mengecilkan MMP-1 dan MMP-3 yang terlibat dalam pecahan kolagen, dan ia boleh mengurangkan keradangan melalui perencatan isyarat NF-k[127].

Penggunaan krim yang mengandungi ekstrak melatonin, carnosine, dan Helichrysum italicum pada eksplan kulit yang terdedah kepada campuran hidrokarbon aromatik polisiklik dan logam berat membawa kepada pengurangan kerosakan dan kerengsaan kulit [276]. Kajian itu menunjukkan penurunan ketara dalam faktor transkripsi teraktif pencemaran aril hidrokarbon (AhR) dan kolagen jenis I dalam eksplan yang dirawat melatonin.

Oleh itu, produk penjagaan kulit yang mengandungi melatonin akan menjadi "senjata" sebenar dalam pencegahan penuaan kulit pramatang yang disebabkan oleh bahan pencemar bandar, logam berat, dan asap rokok [277].

4.4. Kemungkinan Peranan Melatonin dalam Mengubahsuai Proses Semulajadi Penuaan Kulit

Penuaan kulit yang sihat adalah proses multifaktor yang kompleks yang boleh diperburuk oleh persekitaran oksidatif. Dengan usia yang semakin meningkat, kapasiti kulit untuk menghasilkan melatonin, antioksidan utama yang bertindak langsung dan tidak langsung, semakin berkurangan, sekali gus menyumbang kepada penurunan dalam MAS pelindung endogen. Penurunan tahap melatonin dengan usia disertai dengan disregulasi irama sirkadian. Di samping itu, penurunan yang bergantung kepada usia dalam reseptor MTL didapati dalam fibroblas manusia yang berumur [278]. Pengurangan dalam reseptor MT1 bersama-sama dengan paras melatonin yang berkurangan mengakibatkan kerosakan sel kulit yang dipertingkatkan dan tanda-tanda penuaan fenotip.

Oleh itu, pentadbiran melatonin eksogen akan menjadi strategi anti-penuaan yang baik. Melatonin yang ditambah secara lisan muncul dalam tahap yang agak rendah dalam darah disebabkan oleh degradasi laluan pertama yang ketara dalam hati, dengan itu mengehadkan akses kulit [14]. Melatonin yang digunakan secara topikal boleh menembusi stratum korneum dan membentuk depot di sana kerana struktur kimia lipofiliknya yang berbeza [279]. Penggunaan melatonin pada kulit adalah pilihan yang sangat baik untuk melambatkan proses penuaan dan mengurangkan ciri-ciri penuaan kulit. Penggunaan kulit melatonin adalah cara yang berkesan dan selamat untuk memperbaiki tanda-tanda penuaan klinikal (kedutan, TEWL, penghidratan, kekasaran kulit, kendur, dll.)[186]. Secara klinikal, adalah lebih baik untuk menggunakan melatonin pada waktu malam apabila kebolehtelapan kulit lebih tinggi kerana melatonin boleh meniru pengeluaran dan kesan endogennya.

Dengan fungsi perlindungan pleiotropik pada kulit, melatonin, dengan sifat anti-penuaan yang terbukti bermanfaat, boleh dianggap sebagai calon terapeutik untuk melambatkan penuaan kulit dan membalikkan tanda-tanda penuaan kulit. Oleh itu, pengeluaran melatonin intrakutaneus endogen, bersama-sama dengan melatonin eksogen yang digunakan secara topikal, dijangka memberikan sistem pertahanan yang paling kuat terhadap kerosakan foto kulit dan pelbagai keadaan patologi lain yang menghasilkan tekanan oksidatif (cth, dalam keradangan kulit kronik, seperti dermatitis atopik)[280]. ]. Selain itu, melatonin topikal boleh digunakan untuk rawatan alopecia androgenik pada wanita [281].

5. Kesimpulan dan Perspektif

Sejak penemuan sifat antioksidan yang kuat yang dimiliki oleh melatonin [137], minat besar dari segi kesan biologi melatonin dalam biologi manusia dan haiwan telah berkembang. Telah ditunjukkan bahawa indoleamine ini adalah bioregulator penting serta agen pelindung pluripoten dan penting dalam banyak sel, tisu, dan petak unisel, haiwan, dan manusia [22,216,282]. Melatonin memberikan kesan perlindungan pada fisiologi sel dan homeostasis tisu, terutamanya dalam sel kulit yang terdedah kepada UVR. yang menyebabkan kerosakan kulit yang teruk disertai dengan tekanan oksidatif atau kerosakan DNA. Gangguan intraselular ini ditangkis atau dimodulasi dengan ketara oleh melatonin dalam konteks sistem anti-oksidatif melatoninergic intrakutaneus yang kompleks dengan metabolit melatonin yang dipertingkatkan UVR atau UVR-bebas. Oleh itu, pengeluaran melatonin intra-kutaneus endogen, bersama-sama dengan melatonin eksogen yang digunakan secara topikal atau metabolitnya, mungkin dijangka mewakili sistem pertahanan anti-oksidatif yang menjanjikan terhadap penuaan kulit. Malah, lebih banyak penyelidikan mengenai model in vitro, ex vivo dan in vivo yang sesuai mesti dilakukan untuk mengesahkan idea di atas. Sebagai contoh, kita perlu mengetahui sama ada melatonin dan derivatifnya boleh menjejaskan ekspresi penanda penuaan dalam kulit. Adalah menarik untuk meneroka kemungkinan sama ada pengeluaran melatonin kulit diubah semasa penuaan kulit. Selain itu, adalah penting untuk mengetahui sama ada ekspresi MTs berfungsi dalam jenis sel kutaneus terjejas pada kulit yang sudah tua, yang akhirnya boleh mengehadkan kesan anti-penuaan mana-mana jenis melatonin yang digunakan secara topikal. Secara ringkasnya, persoalan utama ialah sama ada melatonin boleh dieksploitasi secara terapeutik sebagai agen pelindung, sebagai "faktor kelangsungan hidup kulit" dengan kapasiti anti-genotoksik, atau sebagai "peneutral" perubahan patologi termasuk penuaan kulit dan kanserogenesis. Keberkesanan melatonin yang digunakan secara topikal dan derivatifnya memerlukan penilaian lanjut dalam ujian klinikal masa hadapan. Satu lagi perkara penting yang memerlukan penyiasatan lanjut ialah penggunaan nanoteknologi dan bahan nano untuk penghantaran topikal melatonin dan metabolitnya untuk peremajaan kulit atau untuk memelihara fenotip kulit muda.

Artikel ini dipetik daripada Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms