Pengantara Kesan Canagliflozin Pada Perlindungan Buah Pinggang dalam Pesakit Diabetes Jenis 2
Mar 05, 2022
Kenalan: emily.li@wecistanche.com
JingWei Li1,2,3, et.al
Canagliflozin dikurangkanpenyakit buah pinggangperkembangan dalam peserta dengan diabetes jenis 2 dalam Program CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS). Analisis ini meneroka mediator berpotensi kesan canagliflozin padabuah pingganghasil. Peratus kesan pengantaraan 18 biomarker yang menunjukkan penyakit ditentukan dengan membandingkan nisbah bahaya untuk kesan rawatan rawak daripada model yang tidak diselaraskan dan daripada model yang melaraskan untuk purata tahap pasca rawak setiap biomarker. Analisis multivariable menilai kesan bersama biomarker yang menjadi pengantara paling kuat dalam analisis univariable. Hasil buah pinggang ditakrifkan sebagai gabungan 40 peratus anggaran penurunan kadar penapisan glomerular, penyakit buah pinggang peringkat akhir, atau kematian akibat penyakit buah pinggang. Sembilan biomarker (tekanan darah sistolik [8.9 peratus kesan dijelaskan], albumin kencing: nisbah kreatinin [UACR; 23.9 peratus ], gamma-glutamyltransferase [4.1 peratus ], hematokrit [51.1 peratus ], hemoglobin [41.3 peratus ], albumin serum [19.5] peratus ], eritrosit [56.7 peratus], urat serum [35.4 peratus], dan pH air kencing [7.5 peratus]) secara individu mengantarkan kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang. Dalam model multivariable parsimonious, kepekatan eritrosit, urat serum, dan tekanan darah sistolik memaksimumkan pengantaraan kumulatif (115 peratus). Kesan pengantaraan UACR, tetapi bukan pengantara lain, sangat bergantung pada tahap asas UACR: UACR mengantara 42 peratus dan 7 peratus daripada kesan pada mereka yang mempunyai UACR garis dasar 30 mg/g atau lebih dan di bawah 30 mg/g, masing-masing. Pengantara yang dikenal pasti menyokong mekanisme hipotesis sedia ada untuk pencegahan hasil buah pinggang dengan perencat kotransporter 2 natrium-glukosa. Oleh itu, perbezaan dalam kesan pengantaraan merentas subkumpulan UACR garis dasar menunjukkan bahawa mekanisme untukperlindungan buah pinggangdengan canagliflozin mungkin berbeza mengikut subkumpulan pesakit.
KATA KUNCI: Penyakit buah pinggang yang kronik; kencing manis; nefropati diabetik Hak Ciptaª2020, Persatuan Nefrologi Antarabangsa. Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
Penyakit cistanche-buah pinggang
Program Kajian Penilaian Kardiovaskular CANagliflozin (CANVAS) melaporkan bahawa perencat natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) canagliflozin mengurangkan risiko hasil buah pinggang yang penting secara klinikal pada pesakit diabetes jenis 2 dengan penyakit kardiovaskular atau mereka yang berisiko kardiovaskular tinggi.1Perencat SGLT2 menghalang glukosa dan natrium daripada menyerap semula dalam tubul proksimal,2yang menggalakkan glikosuria dan natriuresis dan menghasilkan glisemia yang lebih baik, penurunan berat badan, tekanan darah, dan albuminuria.3Kesan ini mungkin menjelaskan secara individu atau bersama mengapa canagliflozin memberikan jangka panjangfaedah buah pinggang, seperti yang diperhatikan dalam Program CANVAS dan seterusnya disahkan dalam percubaan Canagliflozin dan Renal dalam Diabetes dengan Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).4-6
Mekanisme tindakan untukperlindungan buah pinggangdengan canagliflozin adalah kawasan yang sangat diminati. Dalam penyelidikan epidemiologi, analisis pengantaraan digunakan untuk menyiasat mekanisme yang mendasari kesan campur tangan yang diperhatikan pada hasil.7Metodologi piawai mengukur tahap pengecilan kesan rawatan ke atas hasil minat selepas kemasukan pengantara (iaitu, biomarker) dalam model anggaran keberkesanan. Pemilihan biomarker untuk penyiasatan sebagai pengantara yang berpotensi mungkin berdasarkan hipotesis terdahulu, dengan menguji secara sistematik semua biomarker yang ada, atau dengan beberapa gabungan kedua-duanya. Untuk melayakkan diri sebagai pengantara yang berpotensi, biomarker mesti dipengaruhi oleh kedua-dua ubat yang sedang disiasat dan dikaitkan dengan hasil yang diminati. Walau bagaimanapun, walaupun kriteria ini dipenuhi, perubahan dalam biomarker tidak selalu membuat kesimpulan persatuan kausal.8
Analisis pengantaraan baru-baru ini mengenai kesan canagliflozin mencadangkan bahawa asid urik, albuminuria, dan penanda isipadu plasma dan hematopoiesis adalah pengantara yang paling penting untuk kesan ke atas kegagalan jantung.9 Sama ada mediator yang sama atau lain-lain mendasari kesan perlindungan buah pinggang jangka panjang canagliflozin tidak diketahui. Oleh itu, objektif analisis ini adalah untuk meneroka mediator berpotensi kesan berfaedah canagliflozin pada hasil buah pinggang utama dalam Program CANVAS.
KEPUTUSAN
Kesan pengantara yang berpotensi bagi 21 biomarker telah dinilai, 18 daripadanya tersedia untuk keseluruhan Program CANVAS dan 3 daripadanya tersedia untuk peserta dalam percubaan CANVAS tetapi tidak dalam CANVAS-Renal. Untuk penilaian tahap purata biomarker, bilangan min ukuran yang dibuat ditunjukkan dalam Jadual Tambahan S1. Purata keseluruhan ukuran biomarker ialah 14 dan paling sedikit untuk hematokrit, hemoglobin, eritrosit, pH air kencing dan keton (min, 8 ukuran semasa tempoh susulan). Ukuran biomarker yang paling banyak diperolehi untuk tekanan darah, kadar nadi, berat badan, dan indeks jisim badan (min, 19 ukuran semasa tempoh susulan).
Kesan canagliflozin berbanding plasebo pada mediator yang berpotensi
Terdapat kesan jelas canagliflozin, berbanding plasebo, pada pelbagai mediator kesan yang berpotensi (Jadual 19 dan Jadual Tambahan S2, S3, dan S4): hemoglobin A1c, glukosa plasma puasa, tekanan darah sistolik (SBP), tekanan darah diastolik, berat , indeks jisim badan, pH air kencing, serum bikarbonat, urat serum, serum gamma-glutamyltransferase (GGT), kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah, kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi, jumlah kolesterol, hematokrit, hemoglobin, kepekatan eritrosit, albumin serum, ketonuria, dan albumin kencing: nisbah kreatinin (UACR).
Persatuan tahap pasca rawak pengantara berpotensi dengan risiko hasil buah pinggang komposit
Untuk 10 daripada 18 mediator berpotensi (SBP, trigliserida, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, albumin serum, eritrosit, serum bikarbonat dan urat serum) yang dinilai dalam keseluruhan Program CANVAS, terdapat perkaitan yang ketara tahap purata pasca rawak dengan risiko hasil buah pinggang dalam model regresi bahaya berkadar Cox (semua P <0.05) (jadual="" 2).="" analisis="" tambahan="" biomarker="" yang="" diukur="" hanya="" dalam="" canvas="" mengenal="" pasti="" persatuan="" penting="" tambahan="" bagi="" tahap="" susulan="" purata="" ph="" air="" kencing="" dengan="" risiko="" hasil="" buah="" pinggang="" (jadual="" tambahan="">
Anggaran pengantaraan kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang
Untuk kesemua 10 (1 dalam CANVAS sahaja) biomarker yang diubah suai oleh canagliflozin berbanding plasebo, terdapat juga persatuan perubahan biomarker dengan risiko berikutnyabuah pingganghasil (SBP, trigliserida, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, albumin serum, eritrosit, serum bikarbonat, urat serum, dan pH air kencing). Sembilan daripada biomarker ini telah dikenal pasti sebagai mediator penting secara individu bagi kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang apabila tahap purata pasca rawak dinilai dalam model utama (SBP, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, albumin serum, eritrosit, urat serum, dan pH air kencing). 3 dengan magnitud terbesar kesan pengantaraan ialah kepekatan eritrosit (57 peratus), hematokrit (51 peratus), dan hemoglobin (41 peratus) (Rajah 1). Penilaian kesan sendi dalam model multivariable bagi 3 mediator terkuat yang mewakili mod tindakan yang berbeza mengakibatkan kemasukan kepekatan eritrosit, urat serum, dan SBP, dan anggaran pengantaraan kumulatif sebanyak 115 peratus (95 peratus selang keyakinan [CI],95 –159) kesan canagliflozin padabuah pingganghasil (Rajah 2).
Untuk perubahan awal dalam tahap pengantara yang berpotensi, terdapat perkaitan yang signifikan antara pengantara yang berpotensi danbuah pingganghasil untuk 9 daripada 18 biomarker (Jadual 3 dan Jadual Tambahan S3). Biomarker yang sama dikenal pasti sebagai mediator yang mungkin dalam analisis tahap purata pasca rawak, dengan pengecualian albumin serum, adalah mediator yang berpotensi dalam analisis perubahan awal dalam biomarker yang diminati, walaupun magnitud kesan pengantara dalam perubahan awal. analisis adalah agak kecil (Jadual 3).
Analisis subsidiari berdasarkan rangka kerja kontrafaktual alternatif, yang bertujuan untuk mewujudkan inferens kausal dalam penyelidikan epidemiologi, mengenal pasti 11 mediator berdasarkan tahap purata (Jadual Tambahan S4). Dalam model multivariable, kemasukan paras purata kepekatan eritrosit, urat serum, dan UACR menghasilkan anggaran pengantaraan keseluruhan sebanyak 96 peratus (95 peratus CI, 92-104).
Kesan pengantara dalam subkumpulan pesakit
Dalam analisis subkumpulan, kesan pengantaraan biomarker secara amnya adalah serupa merentas subkumpulan pesakit, kecuali UACR. Pada pesakit dengan UACR garis dasar kurang daripada 30 mg/g, kesan pengantaraan UACR ialah 7.4 peratus (95 peratus CI, 2.8-20.1), manakala ia adalah 42.3 peratus (95 peratus CI, 21.1-113.6) pada pesakit dengan garis dasar UACR sebanyak 30 mg/g atau lebih tinggi (Rajah 3). Apabila mediator dinilai secara bersama, eritrosit, urat serum, dan UACR adalah mediator terkuat pada pesakit dengan UACR kurang daripada 30 mg/g, manakala pada pesakit dengan UACR 30 mg/g eritrosit atau lebih, UACR dan indeks jisim badan adalah pengantara yang paling kuat.
PERBINCANGAN
Kami mengenal pasti satu set besar mediator berpotensi kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang. Beberapa pengantara yang dikenal pasti, seperti UACR, dijangka memandangkan hubungan yang mantap antara perubahan UACR dan hasil buah pinggang. Kesan pengantaraan yang lemah diperhatikan untuk SBP dan GGT, manakala hematokrit dan hemoglobin, yang mungkin penanda isipadu dan/atau hematopoiesis, dikenal pasti secara konsisten sebagai mediator merentas semua analisis. Ukuran kawalan glisemik tidak dikenal pasti sebagai mediator. Kesan pengantaraan semua biomarker adalah konsisten dalam subkumpulan pesakit dalam, kecuali UACR. UACR menunjukkan kesan pengantara yang lebih kuat pada pesakit dengan peningkatan UACR, menunjukkan bahawa asasmekanisme perlindungan buah pinggang daripada canagliflozin mungkin berbeza mengikut tahap asas UACR.
Penanda status volum dan erythropoiesis adalah mediator yang kuat dalam semua model. Perencatan SGLT2 menyebabkan kesan natriuretik/diuretik sederhana,10yang mengakibatkan pengurangan sederhana dalam jumlah plasma dan isipadu ekstraselular, serta peningkatan hematokrit dan hemoglobin. Penanda status volum, termasuk hematokrit dan hemoglobin, telah dilaporkan sebelum ini sebagai mediator yang kuat bagi kesan berfaedah perencat SGLT2 pada kematian kardiovaskular dan kegagalan jantung dimasukkan ke hospital..9,11Lebihan cecair telah dikaitkan dengan risiko peringkat akhir yang lebih tinggipenyakit buah pinggangdalam kajian pemerhatian.12,13Pembetulan pengembangan volum ekstraselular melalui natriuresis dan diuresis, mengakibatkan peningkatan peredaran mikro dalam buah pinggang secara sekunder kepada pengurangan tekanan vena dan tekanan interstisial, mempunyai beberapa kepercayaan sebagai mekanisme di mana perencatan SGLT2 boleh meningkatkan hasil buah pinggang.14
Sebagai tambahan kepada pengurangan volum, peningkatan hematokrit dan hemoglobin juga mungkin mencerminkan peningkatan erythropoiesis. Dapagliflozin telah terbukti meningkatkan erythropoietin dan jisim sel merah secara sementara, menunjukkan kesan langsung pada erythropoiesis yang boleh meningkatkan pengoksigenan tisu buah pinggang.15Hipoksia dalamtisu buah pinggangadalah peramal kuat hasil buah pinggang jangka panjang yang buruk, dan rangsangan erythropoiesis adalah satu lagi laluan berpotensi yang munasabah untuk perlindungan buah pinggang dengan perencatan SGLT2.
Mungkin juga mengurangkan albuminuria dengan perencatan SGLT2 adalah satu lagi laluan di mana perlindungan buah pinggang jangka panjang dicapai. Mekanisme asas kesan penurunan albuminuria perencat SGLT2 tidak difahami sepenuhnya, tetapi pengurangan tekanan intraglomerular sekunder kepada pemulihan maklum balas tubuloglomerular telah dicadangkan untuk memainkan peranan penting berdasarkan penemuan pada pesakit diabetes jenis 1.16 Sama ada penemuan sedemikian sama digunakan untuk pesakit diabetes jenis 2 adalah tidak pasti kerana data yang lebih terkini telah mencadangkan bahawa pengurangan akut dalam kadar penapisan glomerular terhasil daripada vasodilatasi arteri eferen, mungkin melalui perencatan prostaglandin.17Penambahbaikan dalam fungsi endothelial atau fungsi glycocalyx endothelial, yang menyumbang kepada sifat selektif cas membran bawah tanah glomerular, juga mungkin menjelaskan kesan penurunan albuminuria perencat SGLT2.18Tanpa mengira mekanisme asas, pengurangan albuminuria telah dikaitkan secara konsisten dengan pengurangan risiko jangka panjang kegagalan buah pinggang,19 dan penurunan albuminuria dengan canagliflozin juga berkemungkinan menyumbang kepada perlindungan terhadap penurunan dalamfungsi buah pinggang.
Fungsi cistanche-buah pinggang
Perbezaan dalam kesan pengantaraan merentas subkumpulan yang ditakrifkan oleh albuminuria asas menunjukkan bahawa mekanismeperlindungan buah pinggangmungkin berbeza pada pesakit dengan tahap albuminuria rendah berbanding tinggi. Peratusan pengantaraan yang lebih besar dalam subkumpulan pesakit dengan tahap albuminuria yang lebih tinggi adalah konsisten dengan hipotesis bahawa mekanisme kesan menguntungkan canagliflozin pada pesakit ini adalah melalui penurunan albuminuria.20Walau bagaimanapun, manfaat buah pinggang yang konsisten untuk hasil klinikal dengan canagliflozin juga telah diperhatikan dalam peserta normoalbuminurik, mencadangkan mekanisme alternatif.21Walau bagaimanapun, kami perhatikan bahawa dalam semua analisis bilangan hasil buah pinggang dalam subkumpulan rendah albuminuria adalah rendah, yang mungkin menghalang penilaian yang betul untuk kesan pengantara dalam subkumpulan ini, dan penemuan ini memerlukan tafsiran yang berhati-hati.
Asid urik telah terlibat dalam perkembangan diabetespenyakit buah pinggangmelalui pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron dan kesan proinflamasi,22dan kajian pemerhatian telah menunjukkan bahawa asid urik boleh menjadi penanda risiko bebas penyakit kronikpenyakit buah pinggangkemajuan.23Walaupun analisis ini menyokong tanggapan bahawa kesan perlindungan jangka panjang perencatan SGLT2 mungkin dimediasi oleh pengurangan dalam asid urik, ujian terkawal rawak terbaru asid urik berkurangan dengan allopurinol tidak menunjukkan perlambatan perkembanganfungsi buah pinggangpenurunan pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik atau pada pesakit diabetes jenis 1.24,25
Terdapat beberapa bukti untuk pengantaraan dengan ukuran asidosis, walaupun tidak khusus untuk ketosis. Telah dihipotesiskan bahawa, di bawah ketosis ringan berterusan yang disebabkan oleh perencatan SGLT2, mungkin terdapat pengambilan keutamaan b-hydroxybutyrate oleh buah pinggang, dengan itu meningkatkan penggunaan oksigen pada tahap mitokondria.26Ini mungkin menjelaskan penemuan terbaru mengenai fungsi mitokondria yang lebih baik pada pesakit diabetes jenis 2 yang menerima dapagliflozin.27Pengukuran ketonuria yang tidak tepat dan pengumpulan data dalam percubaan CANVAS sahaja mengurangkan kuasa untuk menguji kesan pengantaraan ketosis dalam analisis ini. Pengurangan pH air kencing yang diperhatikan dan kesan pengantara yang berkaitan mungkin disebabkan oleh kesan canagliflozin pada penukar natrium hidrogen-3.28,29Aktiviti penukar hidrogen natrium-3 nampaknya dikaitkan dengan aktiviti SGLT2 dalam tubul proksimal, yang mungkin menerangkan sebahagian kesan natriuretik dan diuretik perencatan SGLT2.
Secara keseluruhan, mediator kesan canagliflozin padabuah pingganghasil bertindih dengan yang diperhatikan sebelum ini untuk kegagalan jantung.9 Ini mungkin tidak mengejutkan memandangkan interaksi yang kuat antara buah pinggang dan kegagalan jantung. Oleh kerana kesan berfaedah canagliflozin pada fungsi buah pinggang tidak menjadi pengantara kesan pada kegagalan jantung dalam kajian terdahulu kami, kemungkinan pengantara yang dikenal pasti untuk kesan kegagalan buah pinggang dan jantung mencerminkan laluan mekanistik biasa yang mana canagliflozin memberikan perlindungan terhadap titik akhir ini. Kami ambil perhatian bahawa analisis semasa tidak mengecualikan mekanisme lain yang berpotensi untuk faedah canagliflozin, seperti pengurangan tekanan oksidatif, keradangan, dan penambahbaikan dalam kecederaan reperfusi iskemia atau fungsi mitokondria, yang sedikit sebanyak boleh menjadi khusus jantung atau buah pinggang. . 30–32.
Analisis Program CANVAS ini mendapat manfaat daripada saiz set data yang besar, kualiti perlakuan percubaan yang tinggi, julat biomarker yang tersedia untuk analisis, keputusan yang teguh bagibuah pingganghasil, dan pelbagai kaedah yang digunakan untuk menilai pengantaraan. Walau bagaimanapun, terdapat juga batasan penting. Kesemua penyiasatan ini telah dilakukan secara post hoc, dan hasilnya dipandang terbaik sebagai penjanaan hipotesis, memandangkan pelbagai ujian statistik yang dilakukan. Kami dapat menilai hanya potensi kesan pengantara biomarker yang diukur semasa percubaan, dan tidak mungkin untuk menilai potensi peranan laluan yang bertindak melalui mekanisme putatif lain secara langsung, seperti keradangan, tekanan oksidatif, kekejangan arteri, atau vaskular. rintangan. Terdapat juga cabaran penting yang wujud pada statistik yang mendasari metodologi yang digunakan. Pertama, batasan yang wujud untuk semua analisis pengantaraan adalah tidak mungkin untuk memastikan bahawa pengantara yang dikenal pasti benar-benar berada di laluan kausal kepada perkembangan penyakit buah pinggang dan bukannya fenomena yang dikaitkan dengan kedua-dua kesan canagliflozin dan risiko masa depan. penyakit buah pinggang. Kedua, ada kemungkinan bahawa mediator yang dikenal pasti mungkin mencerminkan perkembangan penyakit buah pinggang, walaupun andaian ini kurang berkemungkinan kerana mediator dipengaruhi secara berbeza dalam plasebo dan kumpulan canagliflozin dan mediator dalam analisis perubahan awal adalah serupa dengan mediator yang dikenal pasti dalam analisis menggunakan tahap purata pasca rawak. Ketiga, analisis kami dihadkan oleh keupayaan mereka untuk mengawal interaksi antara pengantara dan untuk memberikan anggaran ketidakpastian yang mantap. Penemuan khusus juga agak bergantung pada sama ada pendekatan standard atau kontrafaktual telah diambil, walaupun keputusan secara amnya serupa. Menilai kesan gabungan mediator menghasilkan lebih daripada 100 peratus kesan dijelaskan oleh hanya 3 mediator, dan ini menyerlahkan kapasiti terhad untuk meneroka dan mengawal pengiraan dua kali laluan mekanistik yang ditangkap oleh lebih daripada 1 biomarker. Terdapat juga kemungkinan bahawa terdapat laluan mekanistik lain yang tidak ditangkap oleh salah satu biomarker yang disertakan dan yang mana magnitud kesan pengantara masih tidak diketahui sepenuhnya. Perlu diingatkan bahawa hasil buah pinggang komposit didorong oleh penurunan berterusan sebanyak 40 peratus dalam anggaran komponen kadar penapisan glomerular, dan terdapat sedikit kejadian penyakit buah pinggang peringkat akhir.
Kesimpulannya, kami mengenal pasti satu set pelbagai mediator berpotensi kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang. Beberapa kesan pengantara telah dijangkakan, yang lain tidak. Analisis kami memberikan beberapa sokongan untuk kebanyakan mekanisme hipotesis untuk pencegahan hasil buah pinggang yang buruk dengan perencat SGLT2.
Cistanche untuk buah pinggang
KAEDAH
Program CANVAS menyepadukan data daripada 2 percubaan rawak (CANVAS dan CANVAS-Renal) yang membandingkan kesan canagliflozin berbanding plasebo. Percubaan telah dijadualkan untuk penutupan dan analisis bersama apabila sekurang-kurangnya 688 kejadian kardiovaskular telah diperhatikan. Semua peserta memberikan persetujuan termaklum bertulis, dan percubaan telah didaftarkan di ClinicalTrials.gov (pengecam: NCT01032629 dan NCT01989754). Semua prosedur yang diikuti adalah mengikut Deklarasi Helsinki 1964, seperti yang disemak pada 2013.
Peserta
Peserta adalah individu yang menghidap diabetes jenis 2 dan peningkatan risiko kardiovaskular.33Peserta adalah sama ada berumur 30 tahun atau lebih dengan sejarah penyakit kardiovaskular aterosklerotik bergejala, atau berumur 50 tahun atau lebih dengan 2 atau lebih daripada faktor risiko berikut untuk penyakit kardiovaskular: tempoh diabetes sekurang-kurangnya 10 tahun, SBP lebih tinggi daripada 140 mm Hg semasa menerima 1 atau lebih agen antihipertensi, merokok semasa, mikroalbuminuria atau makroalbuminuria, atau tahap kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi kurang daripada 1 mmol/l (38.7 mg/dl). Peserta dikehendaki mempunyai anggaran kadar penapisan glomerular pada kemasukan lebih daripada 30 ml/min setiap 1.73 m2 kawasan permukaan badan.
Rawak dan rawatan kajian
Selepas 2-minggu, buta tunggal, tempoh larian plasebo, peserta telah dirawak secara berpusat melalui sistem tindak balas web interaktif menggunakan jadual rawak janaan komputer yang disediakan oleh penaja kajian menggunakan blok diubah suai secara rawak. Peserta dalam CANVAS telah diberikan dalam nisbah 1:1:1 kepada canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg, atau plasebo yang sepadan, dan peserta dalam CANVAS-Renal diberikan secara rawak dalam nisbah 1:1 kepada canagliflozin atau plasebo yang sepadan, diberikan pada dos awal 100 mg setiap hari dengan titrasi naik pilihan kepada 300 mg dari minggu ke 13. Peserta dan semua kakitangan kajian telah bertopeng kepada peruntukan rawatan individu sehingga selesai kajian. Penggunaan terapi latar belakang lain untuk pengurusan risiko glisemik dan kardiovaskular telah dilakukan mengikut amalan terbaik yang dimulakan selaras dengan garis panduan tempatan.
Penilaian susulan
Peserta disusuli selepas rawak dengan penilaian susulan bersemuka dengan 3 lawatan dijadualkan pada tahun pertama dan lawatan lanjutan dijadualkan pada 6-selang bulan selepas itu, dengan penilaian susulan telefon berselang-seli dan bersemuka- menghadapi penilaian. Kejadian kemasukan ke hospital untuk hasil buah pinggang dinilai pada setiap penilaian susulan yang dijadualkan.
Hasil
Hasil yang dikaji dalam analisis ini ialah hasil komposit pengurangan 40 peratus yang berterusan dalam anggaran kadar penapisan glomerular, peringkat akhir.penyakit buah pinggang, atau kematian akibat daripadapenyakit buah pinggang. Jawatankuasa titik akhir buta secara bebas mengadili semua hasil buah pinggang yang berpotensi menggunakan definisi ketat yang telah ditetapkan mengikut kriteria yang ditetapkan.34,35
Pemilihan mediator yang berpotensi
Satu set biomarker yang pelbagai diukur pada garis dasar dan pada beberapa titik masa semasa tempoh susulan. Mediator yang pada mulanya dipertimbangkan untuk penyiasatan dalam analisis ini adalah biomarker yang dipercayai mungkin diubah dengan rawatan dengan canagliflozin dan dikaitkan dengan risiko hasil buah pinggang. Mediator yang berpotensi dikumpulkan kepada mereka yang mungkin bertindak melalui kesan ke atas glikemia, nada vaskular, lipid,fungsi buah pinggang, adipositi, status isipadu atau hematopoiesis, keseimbangan asid-bes, dan urat serum (Jadual 1). Tahap glukosa plasma puasa, pH air kencing dan ketonuria diukur dalam CANVAS, tetapi bukan CANVAS-Renal, dan dinilai dalam analisis subsidiari terhad kepada peserta CANVAS. Ketonuria dinilai sebagai pembolehubah dikotomi (tiada vs. jejak atau lebih), tetapi semua mediator berpotensi lain dinilai sebagai langkah berterusan.
Analisis statistik
Kaedah statistik piawai melibatkan pengiraan kesan pembolehubah pengantara yang berpotensi pada perkaitan utama antara pendedahan dan hasil kepentingan..36,37Jika kemasukan pengantara yang berpotensi dalam model utama menghasilkan pengurangan kekuatan perkaitan antara ubat dan hasil, ini ditafsirkan sebagai kesan ubat pada hasil yang dimediasi oleh biomarker yang diminati. Satu lagi pendekatan yang digunakan secara meluas untuk penilaian pengantaraan menggunakan kaedah produk.38 Untuk biomarker layak sebagai pengantara, beberapa syarat harus dipenuhi. Pertama, canagliflozin berbanding dengan plasebo harus memberi kesan pada biomarker yang diminati dan, kedua, tahap pasca rawak biomarker harus dikaitkan dengan risiko hasil buah pinggang.
Pemilihan mediator yang berpotensi berlaku berdasarkan penetapan kesan canagliflozin berbanding plasebo pada mediator yang berpotensi menggunakan model campuran yang menggabungkan ukuran berulang dari potensi mediator. Perbezaan antara kumpulan dinilai menggunakan ujian kemungkinan maksimum terhad sisa. Pengecualian kepada pendekatan ini adalah untuk penilaian ketonuria dalam CANVAS, yang dinilai menggunakan model regresi logistik kerana keton kencing direkodkan sebagai pembolehubah kategori. Persatuan pengantara yang berpotensi dengan hasil buah pinggang ditentukan daripada model regresi Cox. Dalam analisis subsidiari, kesan canagliflozin berbanding plasebo ditentukan ke atas perubahan awal dalam mediator yang berpotensi dengan menganggarkan perubahan dalam mediator yang berpotensi dari garis dasar kepada pengukuran pasca rawak pertama, yang pelbagai dibuat terutamanya antara 6 dan 18 minggu ke dalam tempoh susulan.
Pembolehubah dengan taburan condong dianalisis selepas transformasi log (trigliserida, UACR, GGT). Tahap glukosa plasma puasa, pH air kencing dan ketonuria hanya tersedia daripada CANVAS. Individu tanpa ukuran garis dasar pengantara kepentingan dikecualikan daripada analisis yang berkaitan, begitu juga individu yang tidak mempunyai ukuran susulan dan mereka yang mempunyai ukuran garis dasar yang mempunyai hasil buah pinggang sebelum pengukuran susulan dibuat.
Analisis utama adalah perbandingan nisbah bahaya. Model kelangsungan hidup Cox untuk persatuan antara rawatan rawak dan risiko hasil buah pinggang, tidak diselaraskan dan diselaraskan untuk setiap biomarker pada gilirannya. Dalam setiap kes, peratusan pengantaraan dianggarkan seperti berikut:
di mana HRc ialah nisbah bahaya selepas pelarasan untuk biomarker dan HR ialah nisbah bahaya yang tidak diselaraskan.3995 peratus CI untuk anggaran peratusan pengantaraan diperoleh menggunakan 5000-prosedur pensampelan semula bootstrap iterasi. Kesan pengantaraan potensi gabungan pelbagai biomarker dikira menggunakan persamaan yang sama. Model pengantara berbilang telah dibina dengan terlebih dahulu memilih biomarker dengan nilai pengantaraan peratusan terbesar. Setiap biomarker yang tinggal kemudian dimasukkan, pada gilirannya, dan biomarker seterusnya yang menghasilkan pengantaraan bersama terbesar telah ditambahkan pada model sedia ada. Ini diulang sehingga 3 pengantara ditambah, dengan kesan pengantaraan mencapai 100 peratus , atau 4 pengantara ditambah dalam model berbilang pembolehubah. Hanya 1 pembolehubah daripada setiap kumpulan biomarker dimasukkan dalam analisis multivariable kerana matlamatnya adalah untuk menangkap proses mekanistik yang berbeza yang mungkin menjadi pengantara kesan ubat.
Untuk menguji lagi keteguhan penemuan, kami melakukan analisis sekunder menggunakan kaedah produk di bawah pendekatan rangka kerja kontrafaktual40untuk penilaian tidak boleh ubah dan menggunakan model tak linear (pokok regresi aditif berbilang dan spline pelicinan) untuk penilaian berbilang pembolehubah yang kami boleh mengambil kira kolineariti antara mediator yang berpotensi. Secara ringkas, kaedah produk di bawah rangka kerja kontrafaktual membahagikan kesan keseluruhan rawatan ke atas hasil yang ditentukan daripada model regresi Cox kepada komponen langsung dan tidak langsung, yang membolehkan anggaran perkadaran kesan yang dimediasi oleh biomarker kepentingan. Untuk analisis multivariable berdasarkan model linear, korelasi antara mediator boleh membawa kepada anggaran pengantaraan berkesan yang lebih besar daripada 100 peratus dan juga boleh meluaskan CI. Penggunaan model tak linear adalah lebih mantap kepada anggaran berlebihan yang disebabkan oleh kolinear.41
Untuk penilaian kesan pengantara kesan awal canagliflozin, model statistik telah diselaraskan untuk nilai asas biomarker untuk mengawal regresi kepada min. Model statistik yang meneroka kesan pengantaraan jangka panjang dengan memasukkan tahap purata biomarker tidak diselaraskan untuk nilai garis dasar kerana nilai garis dasar sudah dimasukkan dalam pengiraan kesan purata. Untuk meneroka lebih lanjut kesan nilai asas bagi pengantara yang berpotensi, analisis pengantaraan diulang dalam subkumpulan pesakit yang ditakrifkan oleh nilai median atau ambang yang berkaitan secara klinikal.
Semua analisis dilakukan menggunakan SAS versi 9.4 (SAS; Cary, NC) dan R studio versi 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Nilai P kurang daripada 0.05 telah dianggap penting.
PENDEDAHAN
JL ialah pekerja sepenuh masa di Institut George untuk Kesihatan Global. BN disokong oleh Persatuan Penyelidikan Utama Majlis Penyelidikan Kesihatan dan Perubatan Kebangsaan Australia; memegang geran penyelidikan untuk kajian ini daripada Janssen; dan telah memegang geran penyelidikan untuk ujian hasil kardiovaskular berskala besar lain daripada Roche, Servier, dan Merck Schering-Plough; dan institusinya telah menerima perundingan, honoraria, atau sokongan perjalanan untuk sumbangan yang telah dibuatnya kepada lembaga penasihat dan/atau program pendidikan perubatan berterusan Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche dan Servier. VP telah menerima bayaran untuk lembaga penasihat, peranan jawatankuasa pemandu atau pembentangan saintifik daripada AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor dan Tricida. DdZ telah berkhidmat di papan penasihat dan/atau sebagai penceramah untuk Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma dan Mitsubishi Tanabe; telah berkhidmat dalam jawatankuasa pemandu dan/atau sebagai penceramah untuk AbbVie dan Janssen, dan telah berkhidmat dalam jawatankuasa keselamatan dan pemantauan data untuk Bayer. BLN disokong oleh Biasiswa Pasca Siswazah Majlis Penyelidikan Kesihatan dan Perubatan Kebangsaan Australia dan Anugerah Pasca Siswazah Universiti daripada Universiti New South Wales, dan beliau telah menerima sokongan perjalanan daripada Janssen. CA ialah pekerja Institut George. RS ialah pekerja sepenuh masa Janssen Research & Development, LLC. RO ialah pekerja sepenuh masa Janssen Research & Development, LLC. KWM telah menerima sokongan penyelidikan daripada Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson &Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , St. Jude, dan Tenax; dan telah berkhidmat sebagai perunding (yuran penceramah untuk acara pendidikan perubatan berterusan sahaja) untuk Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing, dan University of California, San Francisco. HJLH disokong oleh geran VIDI (917.15.306) daripada The Netherlands Organization for Scientific Research; telah berkhidmat sebagai perunding untuk AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead,Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe dan Retrophin; dan telah menerima sokongan geran daripada AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim dan Janssen. Program CANVAS telah ditaja oleh Janssen Research & Development, LLC. Bantuan editorial teknikal disediakan oleh Kimberly Dittmar, PhD, dan Elizabeth Meucci, PhD, MedErgy, dan dibiayai oleh Janssen Global Services, LLC.
PENYATA DATA
Data daripada Program CANVAS tersedia dalam domain awam melalui Projek Akses Data Terbuka Universiti Yale.
PENGHARGAAN
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua peserta, penyiasat dan pasukan percubaan atas penyertaan mereka dalam percubaan. Program CANVAS telah ditaja oleh Janssen Research & Development, LLC, dan telah dijalankan secara kolaboratif oleh penaja, jawatankuasa pemandu yang diketuai oleh akademik, dan organisasi penyelidikan akademik, George Clinical. Analisis telah dilakukan oleh George Clinical dan disahkan secara bebas oleh penaja. Semua penulis memberikan input melalui pembangunan manuskrip ini dan meluluskan versi akhir untuk diserahkan. Bantuan editorial teknikal disediakan oleh Kimberly Dittmar, PhD, dan Elizabeth Meucci, PhD, MedErgy, dan dibiayai oleh Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin telah dibangunkan oleh Janssen Research & Development, LLC, dengan kerjasama Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.
BAHAN TAMBAHAN
Fail Tambahan (PDF)
Jadual S1. Bilangan ukuran semasa penilaian susulan pengantara yang berpotensi.
Jadual S2. Kesan canagliflozin pada biomarker yang mungkin mengantara kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang komposit untuk biomarker yang diukur dalam CANVAS tetapi bukan CANVAS-R.
Jadual S3. Kesan pelarasan berbilang pembolehubah untuk mediator berpotensi kesan canagliflozin padapenyakit buah pinggangapabila dipasang sebagai perubahan yang diukur sejurus selepas mengambil ubat.
Jadual S4. Analisis mediator berpotensi kesan canagliflozin padabuah pingganghasil menggunakan perubahan yang diukur sebagai tahap purata semasa penilaian susulan menggunakan kaedah produk di bawah rangka kerja counterfaktual.
Daripada: JW Li et al.: 'Mediators ofperlindungan buah pinggangdaripada canagliflozin '
---Kidney International (2020) 98, 769–777.
RUJUKAN
1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Inhibitor SGLT2 untuk pencegahan primer dan sekunder hasil kardiovaskular dan buah pinggang dalam diabetes jenis 2: kajian sistematik dan meta-analisis ujian hasil kardiovaskular. Lancet. 2019;393:31–39.
2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Kesan ubat penurun glukosa pada penyakit kardiovaskular dalam diabetes jenis 2. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.
3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, pertimbangan metabolik dan kardiovaskular terhadap perencatan SGLT2. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.
4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin dan perkembangan penyakit buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Kesan dapagliflozin pada pembangunan dan perkembanganpenyakit buah pinggangpada pesakit dengan diabetes jenis 2: analisis daripada percubaan rawak DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endokrinol. 2019;7:606–617.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dan nefropati. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.
7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Analisis pengantaraan. Annu Rev Psychol. 2007;58:593–614.
8. Fleming TR, DeMets DL. Gantikan titik akhir dalam ujian klinikal: adakah kita diperdayakan? Ann Intern Med. 1996;125:605–613.
9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Pengantara kesan canagliflozin pada kegagalan jantung pada pesakit diabetes jenis 2. Gagal Jantung JACC. 2020;8:57–66.
10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Inhibitor kotransporter 2 natrium-glukosa dalam rawatan diabetes mellitus: kesan kardiovaskular dan buah pinggang, mekanisme berpotensi, dan aplikasi klinikal. Peredaran. 2016;134:752–772.
11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Bagaimanakah empagliflozin mengurangkan kematian kardiovaskular? Cerapan daripada analisis pengantaraan percubaan EMPA-REG OUTCOME. Penjagaan Diabetes. 2018;41:356–363.
12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Isipadu cecair ekstraselular dikaitkan dengan peringkat akhir kejadianpenyakit buah pinggangdan kematian pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik.Buah Pinggang Int. 2019;96:1020–1029.
13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Persatuan lebihan cecair denganpenyakit buah pinggangperkembangan dalam CKD lanjutan: kajian kohort prospektif.Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.
14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Endothelin: faktor penting dalam kegagalan buah pinggang akut? Lancet. 1988;332:1179–1182.
15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin ubat pengawalan glukosa dengan sifat diuretik dalam subjek dengan diabetes jenis 2. Diabetes Obes Metab. 2013;15:853–862.
16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Kesan perencat SGLT-2 dapagliflozin pada penanda kecederaan glomerular dan tiub. Metab Obes Diabetes. 2018;20:1988–1993.
17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. Kesan hemodinamik buah pinggang daripada perencat SGLT2 dapagliflozin disebabkan oleh vasodilatasi post-glomerular dan bukannya vasokonstriksi pra-glomerular dalam pesakit yang dirawat dengan metformin dengan diabetes jenis 2 dalam percubaan RED double-blind secara rawak. Buah Pinggang Int. 2020;97:202–212.
18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Dapagliflozin secara akut meningkatkan disfungsi endothelial, mengurangkan kekakuan aorta dan indeks rintangan buah pinggang dalam pesakit diabetes jenis 2: kajian perintis. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:138.
19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Perubahan dalam albuminuria sebagai titik akhir pengganti untuk perkembanganpenyakit buah pinggang: meta-analisis kesan rawatan dalam ujian klinikal rawak. Lancet Diabetes Endokrinol.2019;7:128–139.
20. Remuzzi G, Bertani T. Patofisiologi nefropati progresif. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.
21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Kesan canagliflozin pada hasil buah pinggang dan kardiovaskular merentas tahap albuminuria yang berbeza: data daripada Program CANVAS. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.
22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. Kes untuk rawatan penurun asid urik pada pesakit dengan hiperurisemia dan CKD. Nat Rev Nephrol. 2019;15:767–775.
23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et al. Paras asid urik serum sebagai penunjuk untuk regresi dan perkembangan CKD pada pesakit diabetes mellitus jenis 2—kajian kohort 4.6-tahun. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:557–564.
24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Menurunkan urat serum dengan allopurinol dan fungsi buah pinggang dalam diabetes jenis 1. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.
25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Kesan allopurinol pada perkembangan kronikpenyakit buah pinggang. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.
26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Perlindungan CV dalam percubaan EMPA-REG OUTCOME: hipotesis "substrat jimat". Penjagaan Diabetes. 2016;39:1108–1114.
27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Dapagliflozin meningkatkan pengoksidaan lemak dan pengeluaran keton pada pesakit diabetes jenis 2. Penjagaan Diabetes. 2016;39:2036–2041.
28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Kesan pembezaan dapagliflozin pada faktor risiko kardiovaskular pada tahap fungsi buah pinggang yang berbeza-beza. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.
29. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Kesan perencat kotransporter 2 natrium-glukosa untuk rawatan pesakit dengan kegagalan jantung: cadangan mekanisme tindakan baru. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.
30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin mengurangkan keradangan dan biomarker fibrosis: mekanisme tindakan yang berpotensi untuk kesan berfaedah perencat SGLT2 dalam pesakit diabetespenyakit buah pinggang.Diabetologia. 2019;62:1154–1166.
31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Kesan dapagliflozin pada metabolit kencing pada orang yang menghidap diabetes jenis 2. Diabetes Obes Metab.2019;21:2422–2428.
32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. Perencat SGLT2, canagliflozin, melemahkan infarksi miokardium dalam jantung diabetes dan bukan diabetes. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.
33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin dan kejadian kardiovaskular dan buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2017;377:644–657.
34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rasional, reka bentuk dan ciri asas Kajian Penilaian Kardiovaskular Canagliflozin (CANVAS)—percubaan terkawal plasebo rawak. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.
35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rasional, reka bentuk dan ciri asas Kajian Penilaian kardioVaskular CANagliflozin– Renal (CANVAS-R): percubaan terkawal plasebo secara rawak. Metab Obes Diabetes. 2017;19:387–393.
36. MacKinnon D. Pengenalan kepada Analisis Pengantaraan Statistik. New York, NY: Routledge; 2012. Boleh didapati di: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Diakses pada 20 Februari 2020.
37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Analisis pengantaraan dalam epidemiologi: kaedah, tafsiran, dan berat sebelah. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.
38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Kesan langsung dan tidak langsung semula jadi pada yang terdedah: kesan penguraian di bawah andaian yang lebih lemah. Biometrik. 2012;68:1019–1027.
39. Hafeman DM. "Perkadaran dijelaskan": tafsiran kausal untuk ukuran standard kesan tidak langsung? Am J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.
40. Valeri L, VanderWeele TJ. Makro SAS untuk analisis pengantaraan sebab dengan data survival. Epidemiologi. 2015;26:e23–e24.
41. Yu Q, Wu X, Li B, et al. Analisis pengantaraan berbilang dengan hasil kemandirian: dengan aplikasi untuk meneroka perbezaan kaum dalam kemandirian kanser payudara. Stat Med. 2019;38:398–412.
