Penyelenggaraan Terapi Kekurangan Androgen Atau Suplemen Testosteron dalam Pengurusan Kanser Prostat Tahan Kastrasi: Itulah Persoalannya

Kanser prostat adalah penyakit yang bergantung kepada androgen dan terapi kekurangan androgen (ADT) adalah rawatan utama untuk pesakit yang kambuh atau metastatik. Biologi kanser prostat tahan kastrasi (CRPC) masih bergantung pada isyarat reseptor androgen (AR) melalui penguatan gen AR, ekspresi berlebihan, dan pengeluaran varian bebas ligan [1].

Klik untuk cistanche herba untuk testosteron

Ini menunjukkan bahawa pesakit dengan CRPC kerap mendapat manfaat yang konsisten daripada pentadbiran agen hormon generasi akan datang (NGHA) ​​seperti enzalutamide, abiraterone, enzalutamide, dan darolutamide. Selepas perkembangan kepada ubat-ubatan ini, bagaimanapun, kaitan terapeutik sasaran AR dalam pengurusan penyakit selanjutnya nampaknya sukar difahami, kerana data klinikal retrospektif [2] dan juga prospektif [3] menunjukkan bahawa NGHA dalam tetapan ini kurang berkesan, dengan anggaran kadar tindak balas keseluruhan 12–13 peratus .

Baru-baru ini, berdasarkan keputusan beberapa ujian klinikal rawak prospektif, yang telah menunjukkan keberkesanan NGHA yang luar biasa dalam pesakit HSPC, penggunaan semasa ubat-ubatan ini telah beralih dari CRPC ke tetapan HSPC. Jadi fenotip CRPC telah berubah dan NGHA tidak lagi berkesan dalam konteks ini.

Manakala strategi rawatan yang lebih baru tertumpu pada sasaran di luar AR (iaitu, perencat PARP, radioligan, dan imunoterapi), garis panduan antarabangsa masih mengesyorkan pengekalan tahap kastrat testosteron dalam pesakit CRPC yang telah dirawat [4]. Cadangan ini, bagaimanapun, adalah berdasarkan bukti yang boleh dipersoalkan, yang diperoleh daripada kajian retrospektif tunggal yang menunjukkan kelebihan sederhana dalam kelangsungan hidup keseluruhan untuk pesakit yang mengekalkan ADT dalam hubungan dengan rejimen kemoterapi yang ketinggalan zaman [5].

Perlu diberi perhatian, manfaat kelangsungan hidup ini tidak disahkan dalam 4 kajian retrospektif berikutnya [6-9]. Berdasarkan pertimbangan ini, adakah masih terdapat peranan untuk pengebirian dalam pesakit CRPC yang menerima rawatan bebas AR selepas perkembangan kepada NGHA? Meta-analisis oleh Claps et al. [10] menunjukkan bahawa korelasi antara testosteron serum dan prognosis kanser prostat berbeza-beza dalam tetapan klinikal yang berbeza merentasi sejarah semula jadi penyakit ini.

Penulis memerhatikan hubungan songsang antara kepekatan testosteron serum dan prognosis pesakit, sama ada dari segi survival bebas perkembangan (PFS) atau OS, dalam pesakit HSPC metastatik selepas beberapa bulan ADT. Sebaliknya, dalam pesakit CRPC, tahap testosteron yang lebih tinggi dikaitkan dengan PFS dan OS yang lebih lama, tanpa mengira jenis rawatan yang diterima (NGHA atau docetaxel).

Kesan prognostik positif yang diperhatikan tahap testosteron dalam pesakit CRPC mungkin mempersoalkan kesesuaian mengekalkan ADT dalam fasa penyakit ini, kebanyakannya apabila dikaitkan dengan rawatan bukan hormon seperti kemoterapi. Isu ini telah ditangani dalam kajian PON-PC, percubaan klinikal yang diterbitkan baru-baru ini di mana pesakit CRPC secara rawak untuk menerima docetaxel dengan atau tanpa penyelenggaraan ADT [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml dalam fasa luar terapi, berbeza dengan masa yang dilaporkan untuk normalisasi testosteron kira-kira 3 bulan dalam pesakit HSPC dalam fasa luar jadual ADT terputus-putus [12].

Atrofi testis, disebabkan oleh pendedahan ADT jangka panjang dalam kebanyakan pesakit PON-PC, boleh menjadi penjelasan yang munasabah untuk fenomena ini [13-15]. Walau apa pun batasan ini, kajian PON-PC mendapati bahawa pesakit secara rawak untuk menghentikan ADT, mencapai tahap testosteron melebihi julat pengebirian, tidak mempunyai prognosis yang lebih buruk daripada rakan sejawat mereka.

Sebaliknya, peningkatan survival yang tidak ketara selama 4 bulan telah diperhatikan dalam subkumpulan ini, dengan hasil analisis meta oleh Claps et al. [10]. Keputusan percubaan PON-PC menunjukkan bahawa kebanyakan pesakit CRPC tidak menjalani pemulihan testosteron lengkap selepas pengeluaran ADT sahaja, menunjukkan bahawa terapi penggantian testosteron diperlukan [16].

Sesungguhnya, keberkesanan dan keselamatan suplemen testosteron dalam tetapan CRPC telah disiasat dalam kajian meneroka terapi androgen bipolar (BAT) yang dipanggil. BAT adalah strategi terapeutik berdasarkan pentadbiran berkala testosteron suntikan dalam kombinasi dengan ADT [17]. Kepekatan hormon suprafisiologi dan hampir kastrat alternatif yang terhasil memberikan aktiviti antiproliferatif melalui pengawalan ekspresi AR yang terjejas sebagai tindak balas kepada turun naik hormon dan gangguan seterusnya pelesenan DNA yang diperlukan untuk pembahagian sel [18].

BAT, sebagai terapi antineoplastik tunggal, menunjukkan aktiviti klinikal yang signifikan dari segi tindak balas PSA dan kawalan penyakit dalam empat kajian I/II fasa tunggal yang melibatkan pesakit CRPC yang telah dirawat sebelum ini [19]. Percubaan klinikal rawak pertama dengan BAT (TRANSFORMER), baru-baru ini diterbitkan oleh Denmeade et al., membandingkan BAT dengan enzalutamide dalam pesakit CRPC yang mengalami abiraterone dan menunjukkan hasil keberkesanan yang sama untuk dua strategi terapeutik yang bertentangan [20].

Daripada makluman, kualiti hidup berkaitan kesihatan (HRQoL) dan hasil yang dilaporkan oleh pesakit (PRO) sangat mengutamakan BAT berbanding enzalutamide, membayangkan potensi manfaat klinikal pemulihan testosteron dari segi keletihan, disfungsi seksual dan akhirnya metabolik berkaitan hipogonadisme lain. ketoksikan [21–23]. Data ini adalah selaras dengan kajian fasa I/II yang disebut sebelum ini dan jelas menunjukkan bahawa testosteron boleh diberikan dengan selamat kepada pesakit CRPC, dengan potensi untuk mencapai tindak balas penyakit dan peningkatan yang konsisten dalam HRQoL.

Kembali ke percubaan PON-PC, satu lagi fenomena yang relevan diperhatikan pada pesakit yang mengalami pemulihan hormon: 4 subjek kajian, yang kepekatan serum testosteronnya mencapai tahap normal apabila pengeluaran agonis hormon pelepas hormon luteinizing (LHRHa), diterangkan untuk mencapai kawalan penyakit yang tahan lama dengan ADT disambung semula sebagai satu-satunya agen aktif dalam barisan rawatan lanjut [24].

Secara terperinci, tiga daripada empat pesakit menunjukkan penurunan PSA sebanyak 50 peratus dan dalam satu kes tindak balas radiologi dilaporkan. Tempoh kawalan penyakit untuk pengenalan semula LHRH-A dalam siri kecil ini ialah 4, 9, 14, dan 28 bulan, masing-masing. Pemerhatian asal ini, walaupun anekdot, menunjukkan bahawa pemulihan testosteron boleh memulihkan sensitiviti kepada terapi sasaran AR sebelumnya.

Tiga daripada kajian bukan rawak yang disebutkan di atas melaporkan hasil keberkesanan enzalutamide dan abiraterone rechallenge apabila perkembangan kepada BAT dan memerhatikan tindak balas PSA antara 16 hingga 88 peratus, dan PFS antara 4 hingga 6 bulan [19]. Tambahan pula, dalam percubaan TRANSFORMER kira-kira 40 peratus pesakit rawak kepada BAT vs enzalutamide menyeberang ke rawatan alternatif pada perkembangan, membolehkan perbandingan penerokaan antara dua urutan yang berbeza.

Menariknya, pesakit yang menerima urutan rawatan BAT diikuti oleh enzalutamide mempunyai PFS kumulatif yang jauh lebih lama daripada urutan yang bertentangan (28.2 vs 19.6 bulan). Senarai komprehensif data yang diterbitkan yang melaporkan keberkesanan cabaran semula ADT/NGHA selepas pemulihan testosteron digambarkan dalam Jadual 1. Kajian berterusan sedang menguji perkaitan antara BAT dan kemoterapi (carboplatin, NCT03522064), imunoterapi (nivolumab, NCT03554317), dan perencat PARP (olaparib, NCT03516812).

Rasional biologi terapi kombo adalah berdasarkan pengakuan bahawa paras testosteron yang turun naik dengan cepat boleh menyebabkan pecah DNA dan ketidakstabilan genomik, satu keadaan yang boleh dieksploitasi oleh rawatan yang menyasarkan DNA atau neoantigen [25]. Keputusan awal ujian BAT plus nivolumab/olaparib fasa II telah dibentangkan baru-baru ini, dengan kadar PSA50 yang menggalakkan sebanyak 40-47 peratus dalam populasi pesakit pra-rawatan CRPC yang serupa [26, 27].

Nota, dalam gabungan olaparib tindak balas PSA serta tindak balas objektif adalah bebas daripada status mutasi gen pembaikan kerosakan DNA, mencadangkan aktiviti sinergistik BAT dengan perencatan PARP. Data ini layak untuk disahkan dalam ujian fasa III rawak yang bertujuan untuk mencari tetapan optimum (pertama vs barisan rawatan lanjut), jadual (berselang-seli vs berterusan), dan ubat pendamping yang mungkin untuk pentadbiran testosteron dalam pesakit CRPC.

Kesimpulannya, bukti menunjukkan bahawa testosteron serum mempunyai peranan prognostik positif dalam CRPC, jadi penyelenggaraan ADT dalam pesakit CRPC yang menerima terapi bebas AR bersamaan adalah dipersoalkan. Sesungguhnya, pemerhatian terhadap cabaran semula yang berjaya dengan agen hormon selepas pemulihan sementara dalam tahap testosteron menuntut kemungkinan untuk mengembangkan keberkesanan terapi sasaran AR dalam tetapan CRPC, dengan implikasi yang relevan untuk amalan klinikal kerana ejen ini sedang digunakan dalam pengurusan awal penyakit sensitif hormon.

Untuk mencapai pemulihan testosteron yang cepat dalam pesakit CRPC, pemberhentian ADT sahaja tidak mencukupi dan penggantian hormon diperlukan. Testosteron boleh mempengaruhi kualiti hidup pesakit secara positif, yang merupakan titik akhir klinikal utama dalam CRPC lewat. Sama ada suplemen testosteron, yang dikaitkan dengan terapi antineoplastik aktif untuk pesakit dengan CRPC, harus diberikan secara berterusan untuk mencapai tahap testosteron yang stabil dalam had biasa atau mengikut jadual BAT adalah perkara untuk penyelidikan masa depan.

Mekanisme Cistanche meningkatkan kesan testosteron

Cistanche telah didapati untuk meningkatkan tahap testosteron dalam beberapa cara. Pertama, ia mengandungi sebatian yang dikenali sebagai echinacoside dan acteoside, yang telah ditunjukkan dapat meningkatkan pengeluaran hormon luteinizing (LH) dalam kelenjar pituitari. LH merangsang sel Leydig dalam testis untuk menghasilkan testosteron. Cistanche juga mengandungi polisakarida dan glikosida phenylethanoid, yang telah terbukti mempunyai sifat antioksidan dan anti-radang. Ini boleh membantu mengurangkan tekanan oksidatif dan keradangan dalam testis, yang boleh menjejaskan pengeluaran testosteron Selain itu, Cistanche telah didapati meningkatkan ekspresi gen yang terlibat dalam sintesis testosteron dan mengurangkan aktiviti enzim yang memecahkan testosteron, seperti {{1} }alfa-reduktase. Secara keseluruhan, gabungan mekanisme ini dianggap menyumbang kepada kesan peningkatan testosteron Cistanche.

Rujukan

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Rintangan kepada terapi hormon dalam kanser prostat. Tanganb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Hasil klinikal rawatan kanser prostat tahan kastrasi ditadbir sebagai baris ketiga atau keempat berikutan kegagalan docetaxel dan rawatan baris kedua yang lain: hasil Kajian Multicentre Itali. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel berbanding Abiraterone atau Enzalutamide dalam kanser prostat metastatik. N. Inggeris. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. Garis Panduan EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG mengenai Kanser Prostat. Bahagian II-2020 Kemas Kini: Rawatan kanser prostat yang berulang dan metastatik. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Kepentingan penindasan testis berterusan dalam kanser prostat refraktori hormon. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Kesan terapi kekurangan androgen yang berterusan dan faktor prognostik lain terhadap tindak balas dan kelangsungan hidup dalam ujian kemoterapi fasa II untuk kanser prostat refraktori hormon: laporan Kumpulan Onkologi Barat Daya. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Peranan rawatan kekurangan androgen pada pesakit dengan kanser prostat tahan kastrasi, menerima kemoterapi berasaskan docetaxel. Am. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo et al. Hasil Klinikal penambahan berterusan terapi kekurangan androgen semasa kemoterapi docetaxel untuk Pesakit dengan Kanser prostat tahan kastrasi. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Keberkesanan terapi kekurangan androgen pada pesakit dengan kanser prostat tahan castration metastatik yang menerima kemoterapi berasaskan docetaxel. Dunia J. Mens. Sembuh. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Tahap testosteron dan prognosis kanser prostat: kajian sistematik dan meta-analisis. Clin. Genitourin. Kanser 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Penyelenggaraan berbanding pemberhentian terapi kekurangan androgen semasa pentadbiran docetaxel yang berterusan atau terputus-putus dalam pesakit kanser prostat tahan kastrasi: Kajian Fasa III berbilang pusat secara rawak oleh Rangkaian Onkologi Piemonte. Eur. J. Kanser 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. Hubungan antara masa kepada testosteron dan peningkatan antigen khusus prostat semasa selang rawatan pertama kekurangan androgen yang terputus-putus adalah prognostik untuk rintangan pengebirian pada lelaki dengan kanser prostat bukan metastatik. Clin. Genitourin. Kanser 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Hipogonadisme lelaki subklinikal. terbaik. Berlatih. Res Clin. Endokrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Hipogonadisme permulaan lewat tugas yang mencabar untuk bidang andrologi. Andrologi 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Cadangan mengenai diagnosis, rawatan, dan pemantauan kekurangan testosteron pada lelaki. Lelaki Menua 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Rawatan testosteron untuk meniru fisiologi hormon dalam terapi penggantian androgen. Pandangan tentang gel testosteron dan persediaan lain tersedia. Pendapat Pakar. biol. Di sana. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Autoregulasi adaptif reseptor androgen menyediakan rasional peralihan paradigma untuk terapi androgen bipolar (BAT) untuk manusia yang tahan kastrat. Kanser Prostat Prostat 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Terapi androgen bipolar: rasional untuk kitaran pantas androgen/ablasi supraphysiologic pada lelaki dengan tahan pengambian. Kanser Prostat Prostat 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Keberkesanan dan keselamatan terapi androgen bipolar dalam mCRPC selepas perkembangan abiraterone atau enzalutamide: Kajian sistematik. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal,, et al. TRANSFORMER: Kajian fasa rawak ii yang membandingkan terapi androgen bipolar berbanding enzalutamide pada lelaki tanpa gejala dengan kanser prostat metastatik yang tahan kastrasi. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Kesan testosteron pada komposisi badan, metabolisme tulang, dan profil lipid serum pada lelaki pertengahan umur: meta-analisis. Clin. Endokrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. Kesan testosteron pada fungsi seksual pada lelaki: hasil analisis meta. Clin.

Endokrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Androgen, penyakit kardiovaskular, dan osteoporosis. J. Endokrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Pengeluaran kekurangan androgen Docetaxel ditambah boleh memulihkan sensitiviti kepada terapi analog hormon pelepas hormon lutein dalam pesakit kanser prostat yang tahan pengambian. Endokrin 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Rasional untuk terapi androgen bipolar (BAT) untuk kanser prostat metastatik. Kitaran Sel 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: pentadbiran serentak terapi androgen bipolar (BAT) dan nivolumab pada lelaki dengan kanser prostat tahan pengebirian metastatik. Poster dibentangkan di mesyuarat tahunan maya American Society of Clinical Oncology 2021, 4–8 Jun 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Terapi androgen bipolar (BAT) ditambah olaparib pada lelaki dengan kanser prostat tahan castration metastatik (mCRPC). Poster dibentangkan pada mesyuarat tahunan Persatuan Onkologi Perubatan Eropah 2021, Paris, 16–21 September 2021