Mahanimbine Memperbaiki Defisit Memori Berkaitan Penuaan pada Tikus Melalui Transmisi Kolinergik Yang Dipertingkatkan Dan Tekanan Oksidatif yang Ditindas, Paras Amyloid dan Neuroinflammation Bahagian 3

3.4. Mahanimbine Menghalang A 1-40 dan A 1-42 dalam Otak Tetikus Tua

Rajah 5A menunjukkan kesan mahanimbine terhadap tahap A 1-40 dalam homogenat otak tikus tua. Tiada perbezaan yang ketara dalam tahap A 1-40 dalam tikus kawalan umur (0.58 ± 0.06 pg/mL) berbanding tikus kawalan muda ({{ 9}}.43 ± 0.04 pg/mL).

Pulpa otak memainkan peranan yang sangat penting dalam badan dan ingatan kita. Mereka secara langsung berkaitan dengan otak kita dan boleh menggalakkan kesihatan fizikal dan meningkatkan fungsi otak.

Pulpa otak adalah cecair yang dihasilkan oleh otak kita. Ia mengandungi banyak nutrien dan protein yang boleh membantu mengekalkan fungsi normal otak. Sebaliknya, pulpa otak juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan neuron, menjadikan otak kita lebih sihat.

Pada masa yang sama, pulpa otak juga boleh membantu meningkatkan daya ingatan. Otak adalah bahagian utama ingatan kita, dan nutrien dalam pulpa otak boleh digunakan terus di dalam otak. Nutrien ini boleh menggalakkan hubungan antara sel-sel saraf, dengan itu membantu kita mengingat dan berfikir dengan lebih baik.

Selain pulpa otak, amalan lain boleh membantu kita meningkatkan daya ingatan kita. Sebagai contoh, lakukan lebih banyak aktiviti mental, perhatikan diet, dan dapatkan tidur yang cukup. Amalan ini boleh menjadikan otak kita lebih aktif dan sihat, seterusnya meningkatkan daya ingatan.

Ringkasnya, pulpa otak adalah bahagian yang sangat diperlukan dalam kesihatan fizikal dan otak kita. Ia boleh membantu mengekalkan kesihatan fizikal kita dan meningkatkan daya ingatan kita. Oleh itu, kita harus memberi lebih perhatian kepada kesihatan dan pemakanan pulpa otak untuk menjadikan diri kita lebih sihat, lebih pintar, dan lebih aktif! Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Namun begitu, rawatan dengan mahanimbine 1 mg/kg dan 2 mg/kg berkurangan dengan ketara(0.38 ± 0.03 pg/mL, p < 0.{ {10}}5; 0.35 ± 0.03 pg/mL, p < 0.01;

Rajah 5B mewakili potensi mahanimbine dalam menindas tahap A 1-42 dalam otak tikus tua. Tahap A 1-42 adalah jauh lebih tinggi dalam kawalan umur (524.9 ± 11.11 pg/mL, p < 0.001) apabila berkaitan dengan kawalan muda (209.2 ± 10.81 pg/mL).

Rawatan dengan mahanimbine 1 dan 2 mg/kg, walau bagaimanapun, berkurangan dengan ketara (313.2 ± 8.72 pg/mL, p < 0.001; 187.3 ± 7.97 pg/mL, p < 0.001; masing-masing) tahap A 1-42 jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan yang berumur.

3.5. Mahanimbine Menghalang Aktiviti dan Ekspresi BACE-1 dalam Otak Tetikus Tua

Rajah 6A menyerlahkan kesan mahanimbine pada aktiviti BACE-1. Aktiviti BACE-1 telah meningkat dengan ketara dalam kumpulan kawalan berumur (63,996 ± 6608 RFU/Unit;p < 0.05) berbanding dengan kawalan muda (41,632 ± 4532 RFU/Unit).

Walau bagaimanapun, pemberian 1 dan 2 mg/kg mahanimbine secara perbandingan menghalang (p < 0.05 dan p < 0.01;masing-masing) aktiviti BACE-1 jika dibandingkan dengan yang berumur. kumpulan kawalan.

Nilai aktiviti BACE-1 ialah 43,210 ± 3629 RFU/Unit dalam kumpulan mahanimbine 1 mg/kg dan 40,362 ± 2988 RFU/Unit dalam kumpulan yang dirawat mahanimbine 2 mg/kg.

Untuk mengesahkan aktiviti BACE-1 dalam homogenasi otak, ekspresi gen BACE-1 dikira menggunakan kaedah RT-PCR. Rajah 6B memaparkan kesan mahanimbine pada ekspresi gen BACE-1.

Analisis statistik ekspresi BACE{{{0}} dalam homogen otak menunjukkan bahawa kumpulan kawalan berumur menunjukkan ekspresi BACE-1 yang jauh lebih tinggi (1.44 ± 0.03; p < 0.001) apabila berkaitan dengan kawalan muda.

Rawatan dengan 1 dan 2 mg/kgmahanimbine dengan ketara mengurangkan ekspresi BACE-1 (1.19 ± 0.04 (p < 0.01) ,1.03 ± 0.07 (masing-masing p < 0.001) apabila dipadankan dengan kawalan umur. Daripada penemuan, pemberian dos tinggi 2 mg/kg mahanimbine menunjukkan pencegahan yang lebih baik terhadap aktiviti dan ekspresi BACE-1.

3.6. Kesan Mahanimbine pada Aktiviti Total Cyclooxygenase (COX) dan Ekspresi COX-2 dalam Otak Tetikus Tua

Keupayaan mahanimbine untuk menyekat neuroinflammation ditunjukkan oleh aktiviti terhasil daripada jumlah aktiviti COX dalam homogenat otak. Rajah 7A menunjukkan jumlah aktiviti COX dalam kumpulan kawalan berumur meningkat dengan ketara (27.96 ± 0.89 nmol/min/mL;p < 0.001) berbanding dengan kawalan muda (12.34 ± 0.07 nmol/min/mL). Rawatan mahanimbine pada 1 mg/kg dengan ketara mengurangkan jumlah aktiviti COX (18.87 ± 0.53 nmol/min/mL;p <0.001) berbanding kawalan umur, tetapi tiada perbezaan yang ketara dengan 2 mg/kg mahanimbine (26.84 ± 0.37). nmol/min/mL) berbanding kawalan umur.

4. Perbincangan

Keputusan kajian ini telah menunjukkan bahawa mahanimbine meningkatkan fungsi kognitif pada tikus tua. Kesimpulan ini menyatakan bahawa pentadbiran mahanimbine mempengaruhi pembelajaran dan fungsi ingatan tikus tua melalui pengurangan tekanan oksidatif, peningkatan tahap antioksidan, peningkatan aktiviti kolinergik, pemendapan A yang dilemahkan, aktiviti BACE-1 yang menurun dan jumlah aktiviti COX yang berkurangan. Ia diterima secara meluas bahawa agedrodents, seperti manusia tua, menunjukkan penurunan yang berkaitan dengan penuaan dalam fungsi kognitif dengan kemerosotan ingatan [3,21,22].

Berdasarkan data MWM dalam kajian ini, rawatan tiga puluh hari mahanimbine meningkatkan parameter memori dalam tikus berumur kerana ia mengurangkan EL dan SD tikus serta meningkatkan masa yang dihabiskan dalam kuadran sasaran berbanding dengan kawalan umur. Berdasarkan purata kelajuan berenang tikus, tidak terdapat perbezaan antara kumpulan.

Ini menunjukkan bahawa pengurangan prestasi dalam tikus lama tidak disebabkan oleh sebarang kekurangan persepsi, seperti penglihatan atau debit motor, dan keuntungan prestasi yang dihasilkan oleh mahanimbine tidak disebabkan oleh pecutan berenang. Daripada penemuan MWM, mahanimbine mewakili bukti pertama memperbaiki defisit kognitif pada tikus tua.

Peningkatan tekanan oksidatif dilaporkan semasa penuaan. Tekanan oksidatif disebabkan oleh ketidakseimbangan antara penjanaan dan penyingkiran ROS, yang melibatkan peranan penting dalam penyakit berkaitan usia [23]. Mencegah tekanan oksidatif dan mengekalkan keadaan oksidatif adalah penting untuk fungsi fisiologi yang optimum dan mencegah penyakit berkaitan usia [24].

Antioksidan dianggap sebagai sistem perlindungan dalam otak tikus semasa penuaan [25], dan oleh itu, pengambilan suplemen antioksidan mungkin melindungi daripada kesan ROS yang memberi inspirasi kepada perkembangan pelbagai penyakit kronik [26]. Keputusan semasa kami mengesahkan kesan antioksidan mahanimbine dalam tikus tua. Tahap penurunan malondialdehid(MDA) dalam homogenat otak tikus tua yang dirawat dengan mahanimbine sebagaimana dipadankan dengan kawalan tua menunjukkan pembalikan aktiviti ROS dalam kumpulan yang dirawat.

MDA adalah salah satu perantara utama dalam kerosakan radikal bebas, yang mengakibatkan tekanan oksidatif [27]. Ia juga menghalang fungsi serebrum dengan mengganggu keseimbangan neuron perencatan dan rangsangan dalam otak [28]. Selain itu, keputusan kami menunjukkan peningkatan paras glutathione (GSH) yang dikurangkan dalam tikus berumur yang dirawat mahanimbine berbanding dengan kawalan tua.

Keputusan ini menyatakan bahawa mahanimbine meningkatkan fungsi penghapusan radikal bebas dalam tikus tua. Ini mungkin disebabkan oleh mahanimbine memusnahkan aktiviti radikal bebas dan memulihkan tahap GSH. Berdasarkan laporan sebelum ini, pengurangan pengawalseliaan GSH adalah jelas dalam organ agedrat yang dipadankan dengan tikus muda [29]. GSH ialah antioksidan endogen yang melindungi daripada kerosakan yang dihasilkan oleh radikal bebas oksigen. Mahanimbine nampaknya mempunyai keupayaan untuk meningkatkan tahap GSH untuk mengatasi tekanan oksidatif dalam otak yang sudah tua.

Penemuan semasa kami adalah konsisten dengan laporan terdahulu yang memerhatikan sifat antioksidatif carbazolealkaloid daripada daun M. koenigii [30]. Keputusan ini sangat mencadangkan bahawa potensi antioksida mahanimbine adalah disebabkan oleh penurunan paras MDA dalam otak tikus tua. Mahanimbin berkemungkinan menurunkan tahap MDA kerana aktiviti antioksidannya, yang meningkatkan prestasi haiwan dalam tugas MWM.

Peningkatan ingatan pada tikus tua dengan rawatan mahanimbine juga mungkin disebabkan oleh peningkatan dalam penghantaran kolinergik pusat dengan meningkatkan paras asetilkolin (ACh) dan menghalang aktiviti asetilkolinesterase (AChE) dalam otak tikus tua. Kedua-dua ACh dan AChE dalam sinaps dikaitkan dengan fungsi pembelajaran dan ingatan [31]. Disfungsi ingatan dikaitkan secara langsung dengan penurunan dalam pelepasan ACh pada theneuron [32]. Daripada laporan sebelumnya, penurunan 25% hingga 30% dalam tahap ACh membawa kepada kehilangan ingatan yang teruk dalam model haiwan AD [33].

Keputusan sekarang menyerlahkan penurunan 50% dalam kepekatan ACh dalam otak tikus tua berbanding tikus muda, yang boleh mengakibatkan kehilangan fungsi kognitif yang lebih serius. Walau bagaimanapun, rawatan dengan mahanimbine memulihkan tahap ACh pada tikus tua dan membawa kepada peningkatan fungsi inkognitif. Salah satu strategi penting untuk meningkatkan fungsi kolinergik adalah dengan menghalang AChE.

Ini melibatkan pecahan ACh kepada kolin dalam sinaps saraf, yang menyebabkan defisit kolinergik dan menyumbang kepada gangguan kognitif [34]. Berdasarkan data AChE, rawatan dengan mahanimbine menurunkan aktiviti AChE dengan ketara dalam otak tikus tua dan secara serentak meningkatkan kepekatan ACh dalam otak. Penemuan ini selari dengan kajian oleh Kumar et al. (2010) [35] dalam perencatan AChE membantu mempertingkatkan aktiviti ACh, yang merupakan salah satu pendekatan utama dalam pengurusan AD.

Sebaliknya, diketahui bahawa -amyloid (A ) disintesis secara berterusan daripada prekursornya dan dikatabolismekan di bawah tetapan biasa, manakala proses penuaan membawa kepada pemendapan patologi A , yang terhasil daripada metabolisme yang rosak [36]. Pengumpulan A keabnormalan yang disebabkan oleh fungsi neuron, dengan itu mengakibatkan disfungsi kognitif [37].

Pengambilan makanan tambahan boleh membantu mengurangkan pengumpulan A berkaitan penuaan, yang merupakan kaedah utama untuk mencegah gangguan kognitif. Oleh itu, amaun A 1-40 dan A 1-42 telah diukur dalam homogenat otak berumur yang ditambah dengan mahanimbine. A 1-40 menandakan isoform yang paling banyak dalam tisu otak, manakala A 1-42 menunjukkan peningkatan yang ketara dalam otak pesakit AD [38].

Tahap A 1-40 dan A 1-42 telah menurun dengan ketara dalam kumpulan tikus berumur yang dirawat mahanimbine berbanding dengan kawalan tua. Selain itu, kajian ini juga menilai aktiviti BACE-1, iaitu enzim yang menyumbang kepada pembentukan A [39].

A dihasilkan daripada APP melalui pembelahan proteolitik oleh -secretase (BACE-1) dan diikuti oleh -secretase [40]. Generasi A telah dimulakan oleh BACE-1; ia memetabolismekan APPkepada APP , AN terminal dan serpihan C-terminal, C99.

Kemudian, -secretase menghasilkanA [41]. Kajian semasa menunjukkan bahawa pentadbiran lisan mahanimbine dalam tikus berumur telah merosot aktiviti BACE-1 berbanding dengan kawalan umur. Ekspresi gen BACE-1 juga lebih rendah dengan pemberian mahanimbine, seterusnya mengesahkan keputusan yang diperolehi. Oleh itu, penurunan aktiviti BACE-1 dan ekspresi gen BACE-1 akibatnya mengurangkan pembentukan A dan melemahkan pembelajaran spatial dan kemerosotan memori dengan ketara.

Kajian ini juga mengkaji kesan mahanimbine pada penanda keradangan, iaitu jumlah aktiviti COX dan ekspresi COX-2. Daripada penemuan kami, tikus berumur menunjukkan tahap aktiviti COX yang tinggi, tetapi rawatan dengan mahanimbine boleh melemahkan jumlah aktiviti COX pada tahap 1 mg/kg sahaja.

Walau bagaimanapun, ekspresi gen COX-2dalam otak tikus tua tidak menunjukkan sebarang perbezaan ketara yang dipadankan dengan youngcontrols. Beberapa penemuan epidemiologi mengaitkan keradangan dan penuaan meramalkan pelbagai fenotip penuaan, termasuk perubahan dalam kesihatan neuron, metabolikhomeostasis, komposisi badan, dan penuaan imun [5].

Kajian ini mempunyai beberapa batasan; baru-baru ini, beberapa laporan telah menekankan bahawa agen anti-radang tidak menyokong pengurusan AD. Selain itu, penilaian awal ini menghasilkan penggunaan model tetikus, di mana beberapa percanggahan antara tikus dan manusia mungkin disebabkan oleh fungsi sel mikroglial yang berbeza, terutamanya sel mikroglial yang mencetuskan proses keradangan dan memburukkan AD, tetapi mereka tidak mengekspresikan NOS mahupun menghasilkan NO, tetapi melindungi neuron melalui faktor pertumbuhan (GF) dan faktor neurotropik (NF) pada manusia [42]. Walau bagaimanapun, keputusan semasa menyokong penilaian lanjut terhadap mahanimbine pada sasaran yang lebih khusus, termasuk fungsi ingatan yang berkaitan dengan penuaan.

5. Kesimpulan

Secara keseluruhannya, kajian ini menunjukkan bahawa mahanimbine boleh meningkatkan pembelajaran dan ingatan spatial kerana ia menunjukkan EL dan SD yang lebih pendek dan masa yang dipertingkatkan dalam kuadran sasaran semasa ujian MWM pada tikus berumur. Dalam analisis biokimia, mahanimbinemenurunkan tahap MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1, dan jumlah COX tetapi meningkatkan tahap GSH dan ACh dalam otak tikus tua berbanding dengan umur. kawalan. Kesimpulannya,mahanimbine boleh melindungi daripada pembelajaran dan kemerosotan ingatan pada tikus tua melalui pelemahan tekanan oksidatif (MDA), pemendapan A 1-42, tahap AChE dan aktiviti BACE-1sambil meningkatkan antioksidan (GSH) dan ACh peringkat. Oleh itu, mahanimbine boleh menjadi pengganti yang berpotensi untuk merawat keadaan berkaitan penuaan. Walau bagaimanapun, aspek mekanistik kesan neuroprotektif mahanimbine untuk meningkatkan fungsi kognitif perlu dinilai lebih lanjut.

Sumbangan Pengarang: Pengkonsepan, VM; Analisis formal, VM, NSMA dan SML; Pemerolehan pembiayaan, VM, KR dan ABAM; Penyiasatan, VM, NSMA dan KR; Metodologi,VM, NSMA, KR dan SML; Pentadbiran projek, VM, KR dan ABAM; Penyeliaan,VM dan ABAM; Pengesahan, VM, NSMA dan KR; Penulisan-draf asal, VM, dan KR;Semakan-penulisan dan penyuntingan, VM, KR, SML dan ABAM Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidik (Vasudevan Mani) ingin mengucapkan terima kasih kepada Dekan Penyelidikan Saintifik, Universiti Qassim, kerana membiayai penerbitan projek ini.

Penyata Lembaga Semakan Institusi: Kajian ini telah dijalankan mengikut garis panduan Pengisytiharan Helsinki dan diluluskan oleh Jawatankuasa Penyelidikan Penggunaan Etika dalam Penyelidikan(nombor kelulusan: UiTM Care-372014), UiTM, Malaysia.

Pernyataan Ketersediaan Data: Data yang dibentangkan dalam kajian ini boleh didapati daripada pengarang yang sepadan atas permintaan yang munasabah.

Penghargaan: Penyelidik (Vasudevan Mani) ingin mengucapkan terima kasih kepada Dekanship of ScientificResearch, Universiti Qassim, kerana membiayai penerbitan projek ini.

Konflik Kepentingan: Semua pengarang mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai konflik kepentingan.

Rujukan

1. Piskovatska, V.; Strilbytska, O.; Koliada, A.; Vaiserman, A.; Lushchak, O. Faedah kesihatan ubat anti-penuaan. Subsel. Biochem.2019, 91, 339–392. [PubMed]2. Rosenzweig, ES; Barnes, CA Kesan penuaan pada fungsi hippocampal: Keplastikan, dinamik rangkaian dan kognisi. Prog.Neurobiol. 2003, 69, 143–179. [CrossRef]

3. Leite, MR; Wilhelm, EA; Jesse, CR; Brandão, R.; Nogueira, CW Kesan perlindungan kafein dan antagonis reseptor A2A terpilih terhadap kemerosotan ingatan dan tekanan oksidatif tikus tua. Exp. Geront. 2011, 46, 309–315. [CrossRef] [PubMed]

4. Niu, X.; Zheng, S.; Liu, H.; Li, S. Kesan perlindungan taurin terhadap keradangan, apoptosis, dan tekanan oksidatif dalam kecederaan otak.Mol. Med. Rep. 2018, 18, 4516–4522. [CrossRef] [PubMed]

5. Franceschi, C.; Campisi, J. Keradangan kronik (keradangan) dan potensi sumbangannya kepada penyakit yang berkaitan dengan usia. J.Gerontol. Ser. A 2014, 69, S4–S9. [CrossRef]

6. Prakash, A.; Kalra, J.; Mani, V.; Ramasamy, K.; Majeed, AB Pendekatan farmakologi untuk penyakit Alzheimer: Neurotransmitter sebagai sasaran dadah. pakar. Rev. Neurother. 2015, 15, 53–71. [CrossRef]

7. Ayton, S.; Bush, AI -Amyloid: Yang tidak diketahui. Penuaan Res. Wahyu 2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ahmed, RR; Holler, CJ; Webb, RL; Li, F.; Beckett, TL; Murphy, MP BACE1 dan BACE2 aktiviti enzimatik dalam penyakit Alzheimer. J. Neurochem. 2010, 112, 1045–1053. [CrossRef]

9. Paul, BD; Snyder, SH; Bohr, VA Isyarat oleh cGAS-STING dalam neurodegeneration, neuroinflammation, dan penuaan. TrendNeurosci. 2021, 44, 83–96. [CrossRef]

10. Barrientos, RM; Kitt, MM; Watkins, LR; Maier, SF Neuroinflammation dalam hippocampus penuaan normal. Neurosains 2015,309, 84–99. [CrossRef]11. Mani, V.; Jaafar, SM; Azahan, NSM; Ramasamy, K.; Lim, SM; Ming, LC; Majeed, ABA Ciproxifan meningkatkan penghantaran kolinergik, melemahkan keradangan saraf dan tekanan oksidatif tetapi tidak mengurangkan tahap amiloid dalam tikus transgenik. Life Sci.2017, 180, 23–35. [CrossRef] [PubMed]

12. Tachibana, Y.; Kikuzaki, H.; Lajis, NH; Nakatani, N. Perbandingan sifat antioksidatif alkaloid carbazole daripada daun Murrayakoenigii. J. Agric. Kimia Makanan. 2003, 51, 6461–6467. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com