Susulan Membujur Jangka Panjang Kohort AD-HIES: Kesan Diagnosis Awal Dan Pendaftaran Ke Pusat IPINet Terhadap Sejarah Semulajadi Sindrom Job

Abstrak

Sindrom Job, atau sindrom hiperimmunoglobulin E dominan autosomal (AD-HIES, STAT3-Dominant Negatif), ialah ralat imuniti bawaan yang jarang berlaku dengan penglibatan berbilang organ dan kerosakan selepas jangkitan jangka panjang. Pendaftaran membujur adalah kepentingan utama dalam meningkatkan pengetahuan kita tentang sejarah semula jadi dan pengurusan gangguan yang jarang berlaku ini. Kajian ini bertujuan untuk menerangkan sejarah semula jadi 30 pesakit Itali dengan AD-HIES yang direkodkan dalam rangkaian Itali untuk pendaftaran kekurangan imun primer (IPInet). Kajian ini menunjukkan kejadian manifestasi yang hadir pada masa diagnosis berbanding yang timbul semasa susulan di pusat rujukan untuk IEI. Purata masa kelewatan diagnostik ialah 13.7 tahun, manakala usia permulaan penyakit adalah<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Kebaikan cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun

Kata kunci

AD-HIES, Sindrom Job, Kekurangan imun, Ralat imuniti bawaan, STAT3, Pneumatocele, Jangkitan staphylococcal, Kandidiasis mucocutaneous, COVID-19

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

pengenalan

Sindrom hiper-imunoglobulin E (IgE) dominan autosomal (AD-HIES) adalah ralat imuniti bawaan yang jarang berlaku (IEI) yang kompleks dengan kejadian tahunan kira-kira satu per juta penduduk [1]. STAT AD-HIES3-Dominant Negatif (DN) diiktiraf sebagai gangguan berbilang sistem dengan ciri imunologi dan bukan imunologi, yang dibezakan oleh ujian klinikal ekzema, jangkitan kulit staphylococcal dan paru-paru berulang serta paras IgE serum yang tinggi ( melebihi 2000 UI/ml) disebabkan oleh mutasi kehilangan fungsi (LOF) transduser isyarat dan pengaktif gen transkripsi 3 (STAT3) [2]. Gangguan ini pertama kali diterangkan oleh Davis et al. pada tahun 1966 dan dipanggil sindrom Ayub [3] kerana kesakitan dan kudis AD-HIES mengingatkan mereka tentang kudis kulit yang mengering dan pustula yang ditanggung oleh watak Alkitab Ayub (Ayub 2:7). Enam tahun kemudian, Buckley et al. melaporkan penyakit serupa dengan jangkitan berulang, dermatitis yang teruk, tahap IgE serum yang tinggi, dan ciri-ciri wajah yang tersendiri, dan memanggilnya sebagai "sindrom Buckley" [4]. Dua tahun kemudian, dengan pengenalpastian tahap IgE yang tinggi, Hill mencadangkan nama kontroversial "sindrom IgE hiper" (HIES) [5]. Pada masa kini, istilah AD-HIES (OMIM #147060) menerangkan pesakit yang mengalami tahap penanda keradangan yang rendah semasa jangkitan dan manifestasi pelbagai sistem lain, selain daripada kekurangan imun. Pada tahun 1999, Grimbacher et al. menyiasat 70 daripada saudara 30 pesakit dengan HIES dan melaporkan gangguan berbilang sistem dengan corak warisan AD lokus tunggal [6]. Pada tahun 2007, Meneghishi et al. mengenal pasti transduser isyarat dan pengaktif transkripsi-3 (STAT3) sebagai gen penyakit penyebab dalam AD-HIES disebabkan mutasi dominan-negatif dalam domain pengikat DNA [2, 7]. Protein STAT3 ialah pengesan hiliran sitokin induktif T helper 17 (T17), termasuk interleukin (IL)-6, IL-12 dan IL-23, dan penting untuk pembezaan Sel T17, yang penting untuk menghapuskan kulat dan bakteria ekstraselular melalui penghasilan sitokin, seperti IL-17 dan IL-22. Mutasi dalam gen ini boleh mencetuskan pengaktifan sel T17 yang lemah dan tindak balas keradangan yang rosak berikutnya terhadap patogen [8-10] dan kekurangan sel B memori yang beredar [11, 12]. Memahami laluan molekul AD-HIES boleh menjelaskan kejadian jangkitan yang tinggi yang disebabkan oleh ciri spesies Staphylococcus dan Candida kepada gangguan ini [13]. Cerapan baharu tentang laluan STAT3 boleh meningkatkan lagi pemahaman kami tentang pengurusan pesakit yang lebih baik dengan AD-HIES. Baru-baru ini, fenokopi AD-HIES telah dilaporkan (kekurangan ZNF341 resesif autosomal, kekurangan separa rantai reseptor biasa gp130 yang dikodkan oleh IL6ST, dan mutasi dalam ERBB2IP) [14-16]. Berdasarkan fenotip lanjutan penyakit, sistem pemarkahan untuk meningkatkan diagnosis klinikal, yang dikenali sebagai skor NIH HIES, telah dibangunkan [17]. Skor diubah suai yang dibangunkan pada tahun 2010 meramalkan kemungkinan individu yang mempunyai tahap IgE serum yang tinggi mempunyai mutasi dalam gen STAT3 [8]. Rawatan konvensional termasuk profilaksis antimikrob dan terapi untuk mengawal berulang dan keterukan jangkitan, manakala strategi rawatan baru, seperti antibodi monoklonal yang menyasarkan manifestasi alahan dan pemindahan sumsum tulang, sedang dalam penerokaan [1]. Beberapa analisis kebangsaan atau antarabangsa pesakit dengan AD-HIES yang menyiasat kecacatan molekul dan selular telah dilaporkan, termasuk 60 pesakit Perancis [18], 85 pesakit dari Amerika Syarikat [19], dua kohort Cina 17 dan 20 pesakit [20, 21] , 19 orang Iran [22], dan 103 pesakit dari India (27 disahkan secara genetik) [23]. Makalah ini menerangkan sejarah membujur dan semula jadi bagi 30 pesakit Itali yang disahkan secara genetik dengan AD-HIES STAT3-DN yang didaftarkan dalam daftar kekurangan imunodefisiensi primer rangkaian Itali (IPInet), menyediakan data klinikal yang menambah pengetahuan klinikal dalam bidang ini . Kajian itu menekankan kepentingan Pendaftaran IEI kepada pengumpulan data membujur tentang AD-HIES dan peningkatan dalam keadaan pesakit apabila dijaga di pusat rujukan.

Pesakit dan kaedah

Pendaftaran IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 tahun dianggap dewasa dalam kajian ini. Semua pesakit menandatangani borang persetujuan termaklum. Jawatankuasa etika tempatan meluluskan kajian protokol pendaftaran.

Analisis mutasi

Pesakit dianalisis untuk mutasi STAT3 menggunakan penjujukan Sanger atau NGS. Sampel darah dihantar ke Makmal Rujukan IPINet di Institut Perubatan Molekul Angelo Nocivelli, Brescia, Itali. Seorang pesakit telah didiagnosis di Universiti Pavia [27]. Enam pesakit telah didaftarkan di Kolej UCL London. Pesakit ini menyumbang kepada kohort antarabangsa yang membenarkan pengenalpastian gen penyakit penyebab STAT3 [8]. Semua pesakit memberikan persetujuan termaklum untuk analisis genetik dan menerima kaunseling genetik.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Analisis statistik

Ciri klinikal dan data makmal untuk setiap pesakit dikumpul secara membujur dari lahir hingga 2019 (atau kematian). Semua ujian statistik adalah dua belah dan dikira menggunakan IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Keputusan

Demografi

Dalam 2019, sembilan daripada 62 Pusat IPINet mendaftarkan 30 pesakit Itali (17 lelaki dan 13 perempuan) dengan AD-HIES, yang terdiri daripada 0.089% daripada keseluruhan 3352 pesakit dalam pendaftaran IPINet, mengesahkan bahawa AD-HIES adalah IEI yang sangat jarang berlaku [24]. Kohort itu juga terdiri daripada lapan pesakit "bersejarah" yang diikuti selama beberapa tahun sebelum pendaftaran dimulakan. Dua puluh daripada pesakit Itali adalah orang dewasa dan sepuluh adalah kanak-kanak. Mengikut umur pesakit pada pertemuan terakhir pada 2019, umur purata kohort ialah 24.7 tahun (SD±14.2 tahun; median, 23.6; julat, 3.2 hingga 49.2). Umur purata pada permulaan gejala ialah 12 bulan (median, 4 bulan; julat, 0-6.1 tahun), dan 66.7% daripada pesakit mengalami gejala sebelum tahun pertama kehidupan. Purata umur pada diagnosis klinikal ialah 16.6±13.9 tahun (median, 12.1; julat, 4 bulan hingga 45.8 tahun). Kelewatan diagnostik dikira apabila masa berlalu antara simptom pertama yang muncul dan tarikh sama ada diagnosis genetik atau klinikal (Rajah 1). Jika kedua-dua tarikh tersedia, tarikh paling awal telah digunakan. Purata masa kelewatan diagnostik ialah 13.7±13.2 tahun (median, 10.1; julat, 4 bulan hingga 44.8 tahun), dengan lapan pesakit didiagnosis semasa dekad ketiga atau keempat hayat (Rajah 1). Masa pemerhatian, dikira dari masa permulaan simptom hingga 2019, adalah 721.1 tahun untuk keseluruhan kohort, dengan purata tempoh susulan selepas diagnosis 9.3±7.9 tahun/pesakit (masa median susulan, 6.7; julat, 2 bulan hingga 36.6 tahun) dan tempoh susulan terkumpul selama 278.7 tahun untuk kesemua 30 pesakit.

Kelangsungan hidup

Pada 2019, 27 pesakit (90%) dilaporkan masih hidup dan tiga meninggal dunia (10%). Seorang pesakit meninggal dunia akibat pendarahan pulmonari yang besar pada usia 28 tahun akibat hakisan vena bronkial dalam konteks bronchiectasis teruk selepas 17 tahun susulan. Seorang lagi pesakit meninggal dunia pada usia 39 tahun, hanya 3 tahun selepas diagnosis AD-HIES dan ketibaan di pusat, kerana perkembangan bersamaan limfoma dan kanser kepala-leher sekunder. Pesakit ketiga meninggal dunia akibat sepsis teruk yang tidak terkawal pada usia 46 tahun dengan diagnosis postmortem AD-HIES, yang disahkan oleh analisis genetik. AD-HIES telah diiktiraf dalam kedua-dua pesakit yang terakhir selepas diagnosis anak-anak mereka. Pesakit ini dibentangkan dengan "fenotip AD-HIES penuh": ciri muka biasa, jangkitan berulang yang teruk, ekzema teruk kronik yang tidak boleh dirawat dan abses kulit.

Rajah 1 Umur keseluruhan kohort AD-HIES pada permulaan, diagnosis dan masa susulan. Plot bar menunjukkan umur pesakit pada 2019. Tiga bahagian bar itu terdiri daripada umur permulaan (hitam), masa tunda diagnostik (kelabu muda) dan masa susulan (kelabu gelap). Simbol "Ŧ" mengenal pasti tiga pesakit yang mati

Mutasi STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Sebelas kes (36.7%) adalah kekeluargaan (termasuk 5 saudara), tiada satu pun daripadanya adalah sekeluarga, manakala kes selebihnya adalah sporadis. Mutasi yang dikenal pasti semuanya tidak dapat dielakkan, kecuali untuk pemadaman (V463del) dan mutasi LOF heterozigot negatif dominan STAT3 [28], yang mengakibatkan perubahan protein, seperti yang diperincikan dalam Rajah 2 dan Jadual 1. Dua mutasi STAT3 yang dilaporkan sebelum ini (R382W dan V637M) telah dikenal pasti dalam lima dan tujuh pesakit, masing-masing. Varian P639L STAT3 telah dikesan dalam dua pesakit dari keluarga yang sama yang dibentangkan dengan fenotip klinikal AD-HIES tipikal. Bapa meninggal dunia akibat limfoma bukan Hodgkin tiga tahun selepas diagnosis AD-HIES. Asano et al. menerangkan mutasi patogen dalam sisa yang sama (P639) [28]. Variasi Te M660A STAT3 telah dikenal pasti dalam pesakit dengan ruam kulit dan ekzema yang baru lahir, jangkitan, dan keabnormalan muka biasa, dan mutasi yang diketahui pada sisa yang sama (M660) telah dilaporkan sebagai patogen [28, 29]. Varian STAT3 yang dikenal pasti dalam kohort ini sebelum ini dinilai dari segi aktiviti biologi oleh kumpulan kami dan pengarang lain, yang mendedahkan bahawa mereka bertindak dalam cara yang dominan-negatif (Jadual 1) [28, 29].

Rajah 2 AD-HIES keseluruhan kohort: mutasi yang dikenal pasti pada gen STAT3

Jadual 1 varian STAT3 dikenal pasti

Data makmal semasa diagnosis

Semasa diagnosis, tahap IgE serum adalah antara 961 hingga 54,805 kU/mL, dengan paras median melebihi 5000 kU/mL (min, 10,253.2 kU/mL; SD±13,225.03). Kiraan eosinofil darah mutlak median ialah 438.9 sel/µL dengan julat dari 128 hingga 18,543 sel/µL (min, 1537 sel/µL; SD±3587.7). Tahap IgG serum adalah lebih rendah daripada dua sisihan piawai dalam dua pesakit dengan kekurangan IgG2. Seorang pesakit mengalami kekurangan IgA terpilih.

Ciri klinikal pada permulaan, diagnosis dan susulan Pada permulaan penyakit (Rajah 3)

Sejarah pesakit adalah luar biasa pada 93.3% (28/30) untuk penglibatan kulit. Ruam kulit yang baru lahir adalah tanda klinikal pertama dalam 50% (15/30) pesakit, manakala 61.5% (16/26) mengalami ekzema yang teruk. Pada permulaan penyakit, 96.7% pesakit (29/30) mengalami sekurang-kurangnya satu jangkitan, 60% daripadanya berlaku sebelum 30 bulan hayat. Otitis dan sinusitis berulang hadir dalam 46.7% (14/30) dan 30% (9/30) pesakit, masing-masing. Osteomielitis (2/30) dan sepsis (2/30) kedua-duanya hadir pada permulaan penyakit dalam 6.7% pesakit.

Pada diagnosis penyakit (Rajah 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Ujian cucuk alergen yang sepadan adalah positif dalam hanya empat pesakit: tiga pesakit pada 10% dan satu pada 40%.

Semasa susulan (kursus klinikal, rawatan dan prosedur) (Gamb. 3)

Pada susulan terkini, prevalens penglibatan saluran udara infektif adalah 56.7%. Semua pesakit telah dirawat untuk jangkitan akut atau komplikasi berdasarkan analisis mikrobiologi dengan penggunaan antibiotik atau ubat antikulat yang sesuai seperti yang disyorkan [26]. Selepas diagnosis, memandangkan ciri jangkitan berulang penyakit ini, profilaksis kronik (tempatan atau sistemik) dimulakan dalam 70% (21/30) pesakit. Profilaksis antibiotik telah diberikan kepada 21 pesakit, termasuk 18 pesakit yang dirawat dengan trimethoprim sulfamethoxazole dan 2 dengan amoxicillin-clavulanate. Azithromycin telah diberikan kepada pesakit yang tinggal untuk profilaksis bronchiectasis. (lihat Fail tambahan 1: Jadual S1). Semasa keseluruhan susulan, bilangan pesakit dengan abses kulit setempat menurun daripada 76.7% kepada 56.7% (Rajah 3), dan kadar pesakit dengan radang paru-paru menurun daripada 76.7% kepada 46.7%, terutamanya jika pesakit menunjukkan pematuhan yang baik. dengan terapi jangka hayat dan susulan yang kerap. Pada susulan terkini, dua lagi pesakit mengalami bronchiectasis selepas jangkitan dan seorang lagi pesakit mengalami pneumatoceles (Rajah 3) walaupun profilaksis antibiotik. Pendarahan pulmonari berlaku pada dua pesakit dengan penyakit paru-paru parenkim pasca-infeksi yang teruk, yang membawa maut pada salah seorang pesakit. Jangkitan paru-paru oleh Aspergillus fumigatus berlaku selepas diagnosis pada empat pesakit, salah seorang daripada mereka mempunyai aspergilloma.

Rajah 3 Tanda dan simptom pada permulaan, diagnosis dan susulan. Plot bar menunjukkan kelaziman (%) tanda dan gejala pada permulaan, diagnosis dan susulan dalam kohort keseluruhan

Profilaksis antikulat telah dimulakan dalam 12 pesakit kerana jangkitan kulat invasif berulang (Aspergillus fumigatus); enam telah dirawat dengan flukonazol, empat dengan itrakonazol, dan dua lagi dengan vorikonazol. Terapi tempatan kronik telah dimulakan dalam 15 pesakit untuk ekzema, manakala yang lain dirawat hanya atas permintaan. Bilangan pesakit dengan ekzema teruk dan sangat gatal sepanjang hayat yang memerlukan terapi antihistamin kronik menurun daripada 16 kepada 8 semasa susulan. Kejadian kandidiasis mukokutaneus dan onikomikosis berkurangan semasa susulan daripada 70 kepada 56.7% (17/30) dan 56.7 hingga 40% (12/30), masing-masing. Beberapa episod jangkitan dalam diperhatikan semasa tempoh susulan; seorang pesakit mempunyai abses prostat berulang yang dikaitkan dengan kolangitis bakteria berulang dan osteomielitis. Seorang lagi pesakit mengalami abses hati dan pankreas. Dua pesakit wanita mengalami abses payudara berulang, dan seorang pesakit mengalami mastoiditis berulang. Jangkitan dan komplikasi pergigian adalah perkara biasa dalam kohort ini dan mengakibatkan hasil yang teruk, seperti yang dilaporkan sebelum ini [30]. Tanda-tanda penglibatan rangka, seperti ciri-ciri muka biasa, telah dikenal pasti dalam 86.7% (26/30) pesakit, skoliosis didiagnosis pada 43.3% dan sendi hiper-ekstensif diperhatikan selepas remaja. Di kalangan pesakit dewasa, 50% (10/20) mengalami osteoporosis (dikenal pasti oleh DXA), yang menjadi jelas secara klinikal selepas umur 30 tahun. Pendaftaran tidak mengumpul data khusus mengenai kesuburan. Bagaimanapun, kami mendaftarkan tujuh pesakit dewasa, tiga perempuan, dan empat lelaki, dengan sembilan kanak-kanak antara mereka, enam daripadanya terjejas, dan tiga sihat. Kehamilan diperhatikan secara prospektif. Seorang pesakit yang mengalami abses payudara berulang juga mengalaminya semasa mengandung. Selepas bersalin secara faraj, penyusuan susu ibu terganggu kerana abses payudara yang berulang. Selepas 6 bulan, pesakit mendapat kanser payudara dan dirawat dengan mastektomi dan terapi hormon. Keganasan didiagnosis dalam 13.3% (4/30) pesakit. Dua pesakit menghidap limfoma bukan Hodgkin, yang didiagnosis pada masa diagnosis. Seorang pesakit menghidap kanser payudara (seperti yang dinyatakan di atas). Seorang pesakit mempunyai neoplasma neuroendokrin mukosa perut. Vaksin pneumokokal telah diberikan selepas diagnosis pada 8/30 (26.7%) pesakit, termasuk dua orang dewasa, tanpa sebarang kesan buruk. Pesakit pokok dengan tindak balas antibodi yang tidak hadir kepada satu atau lebih vaksinasi dan satu dengan titer IgG2 yang rendah telah dimulakan pada terapi penggantian imunoglobulin. Ramai pesakit melaporkan prosedur pembedahan, termasuk cabutan gigi pembedahan, pengaliran abses kulit atau tapak lain, dan biopsi saluran gastrousus, nodus limfa, hati, dan paru-paru. Prosedur pembedahan utama yang diperhatikan dalam empat pesakit adalah lobektomi, termasuk dua pesakit yang menjalani lobektomi dua kali. Petunjuk untuk lobektomi adalah diagnosis abses paru-paru dalam dua pesakit dan pneumatoceles besar dalam dua yang lain, termasuk satu yang rumit oleh aspergilloma dan dilaporkan sebelum ini [31]. Pada tahun-tahun selepas lobektomi, seorang pesakit menjalani hemikolektomi untuk abses dan seorang lagi menjalani kolesistektomi dan prostatektomi kerana kolangitis kronik dan prostatitis berulang. Seorang pesakit menjalani mastoidectomy. Seorang lagi pesakit menjalani nefrectomy semasa kanak-kanak untuk abses buah pinggang, didapati mengalami kegagalan buah pinggang pada masa diagnosis pada usia 20 tahun, dan memerlukan hemodialisis kronik 2 tahun kemudian.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

penyakit COVID‑19

Semasa penyuntingan kertas ini, jangkitan SARS-CoV-2 menyebabkan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), dan wabak itu berlaku serta memberi kesan yang besar di Itali. Antara 27 pesakit yang masih hidup, dua kanak-kanak dan lima pesakit dewasa (berumur<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Perbincangan

Manuskrip ini berfungsi sebagai melihat sejarah semula jadi 30 pesakit dengan mutasi dominan negatif AD-HIES STAT3 yang disahkan dalam Pejabat Pendaftaran Itali dengan masa pemerhatian kumulatif 721.1 tahun pesakit (sejak permulaan penyakit). Ia memperluaskan data STAT3 yang dibentangkan dalam penerbitan sebelumnya yang melihat keseluruhan kumpulan pesakit dengan HIES dari Pendaftaran IPINet [32]. Kajian ini mendokumenkan tempoh susulan kumulatif 278.7 tahun pesakit selepas diagnosis yang merupakan salah satu yang paling lama dilaporkan setakat ini [18, 19], membolehkan kami menerangkan dan lebih memahami sejarah semula jadi penyakit yang menarik dan jarang berlaku ini. Pada masa ini, 150 varian STAT3 telah dilaporkan pada pesakit dengan HIES. Dalam salah satu kajian terdahulu kami, kami secara fungsional mencirikan beberapa mutasi STAT3 yang dikenal pasti dalam kohort ini [29]. Pada pesakit dengan mutasi dalam domain SH2 (V637M), kami melihat pengurangan ketara dalam fosforilasi STAT3 berbanding dengan kawalan sihat, dan aktiviti pengikatan DNA yang tidak normal. Kami memerhatikan ketidakseimbangan sitokin yang mendalam, terutamanya dalam kemerosotan isyarat IL-10. Malah, ekspresi molekul anti-radang seperti SOCS3, IL-1ra dan CXCL8 telah dikurangkan, dan kematangan sel dendritik IL-10-yang tidak normal mungkin menjadi sebab peningkatan pengeluaran pro- sitokin radang. Kajian komprehensif oleh Asano et al. (2021) varian STAT3 yang dicirikan secara genetik dalam HIES. Ia termasuk semua varian yang terdapat dalam pesakit kohort kami. Mereka menetapkan bahawa mekanisme patogenik mutasi AD-HIES STAT3 heterozigot mungkin hanya bergantung pada dominasi negatif [28]. Mereka menunjukkan bahawa 95.3% daripada varian STAT3 mengekodkan protein STAT3 dengan sedikit atau tiada aktiviti.

Data dalam kajian ini dibentangkan dengan menganalisis kejadian manifestasi pada masa diagnosis berbanding susulan, menunjukkan hasil yang lebih baik selepas campur tangan pakar IEI. Walaupun ciri-ciri klinikal ciri hadir sejak usia yang sangat muda (67.7% pesakit mengalami permulaan penyakit sebelum umur 12 bulan), umur median semasa diagnosis adalah 12.1 tahun, sama dengan kohort USIDNET (13.8 tahun) [19], dan kira-kira dua kali ganda daripada kedua-dua Perancis (6.8 tahun) [18] dan kohort Cina (5.8 tahun) [20]. Kelewatan diagnostik yang ditemui dalam kajian ini ialah 16.6 tahun ± 13.9, yang konsisten dengan fakta bahawa kebanyakan pesakit yang datang ke pusat rujukan IEI sudah dewasa. Dalam kohort ini, dua bapa didiagnosis hanya selepas anak lelaki mereka dirujuk ke pusat rujukan IEI. Walaupun kedua-duanya membentangkan fenotip tipikal, mempunyai banyak jangkitan, dan menjalani banyak penilaian perubatan, diagnosis sebelum ini tidak dilakukan, dan mereka meninggal dunia dalam masa yang singkat selepas tiba di pusat IEI. Ini mengecewakan kerana pesakit pertama dalam kohort ini telah didiagnosis pada usia 10 tahun di salah satu pusat IPINet pada tahun 1977, beberapa tahun selepas laporan kes pertama, dan diagnosis adalah berdasarkan ciri AD-HIES klinikalnya yang tipikal, bahkan sebelum ini. pengenalpastian gen penyakit penyebab STAT3. Walau bagaimanapun, pengamal am, pakar pediatrik, pakar pulmonologi dan pakar dermatologi yang tidak mengetahui tentang kekurangan imuniti primer selalunya masih tidak mengenali tanda patognomonik AD-HIES (Rajah 4) dan sering salah mendiagnosis peningkatan IgE dan ekzema sebagai tanda alahan atau urtikaria kronik, walaupun terdapat sejarah perubatan yang luar biasa untuk jangkitan berulang, walaupun seteruk abses kulit dan pneumatoceles (Rajah 3). Pada pesakit dengan AD-HIES, walaupun keputusan RAST positif untuk kebanyakan alergen yang diuji, ujian cucuk selalunya negatif dan tidak mengesahkan alahan untuk makanan dan inhalan. Malah, telah ditunjukkan bahawa IgE, walaupun dihasilkan dalam kuantiti yang lebih tinggi, mempunyai pertalian yang lebih rendah untuk alergen [33]. Pembiayaan IgE serum yang tinggi dan keputusan ujian cucuk negatif menimbulkan keraguan pada diagnosis alahan. Ini adalah petunjuk untuk AD-HIES: percanggahan yang tinggi harus dipertimbangkan dalam diagnosis pembezaan.

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 5, analisis kelewatan diagnostik dalam kohort kami mendedahkan peningkatan dalam bilangan diagnosis selepas 2007 di mana gen yang bertanggungjawab menyebabkan AD-HIES dikenal pasti, terutamanya di kalangan orang dewasa yang tidak didiagnosis secara klinikal pada zaman kanak-kanak. Memahami genetik di sebalik penyakit ini juga meningkatkan diagnosis sebelum umur 5 tahun pada kebanyakan kanak-kanak, mengurangkan kelewatan diagnostik. Gambar klinikal dan penemuan pesakit dalam kajian ini menyerupai kohort AD-HIES lain yang dilaporkan [18-23]. Walau bagaimanapun, kami memerhatikan kebolehubahan klinikal yang besar di seluruh individu yang mempunyai mutasi STAT3 heterozigot yang sama, termasuk antara mereka dari kaum yang sama. Ruam baru lahir, yang dianggap patognomonik, diperhatikan dalam 50% kes, seperti dalam kohort lain [18, 34]. Seperti yang diterangkan di tempat lain [18, 20, 22], tanda yang paling kerap berlaku semasa permulaan ialah ekzema (86.7%) dan jangkitan (76.7%) seperti abses kulit berulang, radang paru-paru dan mukokandidiasis. Penyakit paru-paru dan komplikasinya dilaporkan sebagai ciri utama yang mempengaruhi prognosis pesakit ini. Sama seperti kohort USIDNET [19], 76.7% pesakit kami mempunyai sekurang-kurangnya satu kejadian sejarah pneumonia yang dilaporkan semasa diagnosis. Kadar pesakit dengan bronchiectasis (46.7%) atau pneumatoceles (43.3%) pada diagnosis adalah lebih tinggi daripada kohort USIDNET [19], tetapi tidak jauh berbeza daripada kohort Perancis [18]. Data membujur menunjukkan bahawa kadar pesakit yang mempunyai sekurang-kurangnya satu kejadian radang paru-paru semasa tempoh susulan menurun daripada 76.7% kepada 46.7% disebabkan oleh profilaksis antimikrob dan antikulat. Walau bagaimanapun, tanpa mengira ini, kerosakan paru-paru berkembang (bronkiektasis+6.6% dan pneumatoceles+3.3%), dan empat pesakit memerlukan lobektomi untuk merawat mukokel. Kelewatan diagnostik yang lama turut menyumbang kepada kerosakan paru-paru dan pembaikan tisu pulmonari yang lemah akibat mutasi STAT3-LOF [35].

Cadangan semasa untuk rawatan AD-HIES sebahagian besarnya menyokong dan termasuk antibiotik profilaksis berterusan, perlindungan antikulat dan rawatan awal jangkitan. Di antara kohort keseluruhan, 70% pesakit telah dimulakan pada profilaksis antimikrob pada masa diagnosis, yang setanding dengan kohort USIDNET [19]. Antara pesakit yang dirawat, 95% telah dirawat dengan trimethoprim-sulfamethoxazole atau setara, dan 57.1% dengan profilaksis antikulat. Kami mendapati bahawa bilangan pesakit yang menerima profilaksis antikulat meningkat dari semasa ke semasa apabila kadar pesakit yang ditukar kepada itraconazole dan vorikonazol daripada flukonazol meningkat disebabkan oleh rintangan Aspergillus dan Candida spp. Terapi topikal untuk ekzema, dalam kombinasi dengan profilaksis antibiotik, mengurangkan kadar pesakit dengan kedua-dua ekzema teruk (-19.4%) dan abses kulit (-20%). STAT3 memainkan peranan dalam fungsi sel B, dengan pengurangan pengeluaran antibodi dan interaksi dengan sel pembantu T folikel. Perhatian khusus harus diberikan kepada penilaian tahap serum subkelas IgG, peratusan memori sel B yang ditukar, dan tindak balas terhadap vaksinasi pneumokokus semasa diagnosis (dan semasa susulan). Walaupun kadar kerosakan paru-paru yang tinggi, hanya lapan pesakit menerima vaksin pneumokokal. Dalam laporan terbaru oleh USIDNET [19], vaksinasi pneumokokus mendedahkan pesakit kepada risiko ulser kulit. Kami tidak melihat kejadian buruk sedemikian pada pesakit kami, baik pada kanak-kanak mahupun pada orang dewasa yang menjalani vaksinasi pneumokokus (kedua-dua polisakarida atau konjugasi). Pada pendapat dan pengalaman kami, vaksin pneumokokus harus sangat disyorkan untuk orang dewasa dan kanak-kanak. Kajian lanjut adalah perlu untuk mengesahkan kesan vaksin ini. Semasa wabak COVID{15}}, vaksinasi dengan vaksin mRNA dilakukan secara meluas pada kohort kami tanpa sebarang komplikasi dan tindak balas antibodi normal diperhatikan.

Rajah 4 Tanda-tanda Patognomonik. Fgure menunjukkan kejadian ciri pesakit dengan AD-HIES: A dan B ekzema kronik; C abses sejuk kulit dada; D kaki kanan dengan selulitis necrotizing selepas pembedahan liposuction; E pneumatocele dengan aspergilloma; F pneumatocele dengan empiema; G onikomikosis;

Rajah 5 Taburan diagnosis mengikut tahun diagnosis pesakit dan umurnya semasa diagnosis. Plot menunjukkan umur pesakit pada diagnosis yang berkaitan dengan tahun diagnosis. Pada tahun 2007 gen STAT3 telah dikenalpasti

Pesakit pokok dimulakan dengan terapi penggantian imunoglobulin (Ig RT) kerana kekurangan tindak balas terhadap vaksinasi dan tahap IgG2 serum yang rendah. Laporan sebelumnya oleh kedua-dua USENET dan kohort Perancis mendedahkan bahawa penggunaan Ig RT pada pesakit dengan AD-HIES boleh mengurangkan bilangan kes pneumonia bakteria [18, 19], seperti yang kita perhatikan. Walau bagaimanapun, masih tiada kajian yang menangani keberkesanan penggunaan biasa Ig RT pada pesakit dengan AD-HIES, dan sama ada keselamatannya harus dipercayai pada pesakit dengan tahap serum hiper-IgG, yang ditemui dalam empat orang dewasa dengan AD- HIES dalam kohort ini. Tiada pesakit dalam kohort ini telah menjalani pemindahan sumsum. Masih terdapat banyak kontroversi mengenai rawatan ini untuk AD-HIES [36, 37], dan data lanjut mengenai kesempurnaan penyakit ini diperlukan. Kelangsungan hidup pesakit nampaknya terjejas terutamanya oleh komplikasi kekal dan tidak dapat dipulihkan yang berkaitan dengan beberapa jangkitan yang berlaku sebelum diagnosis. Dalam kebanyakan pesakit, diagnosis yang betul telah dibuat, dan terapi bermula apabila pesakit dirujuk kepada pakar IEI. Walau bagaimanapun, pesakit sering tiba di pusat IEI pada masa dewasa dan sudah mempunyai banyak komplikasi kekal dan tidak dapat dipulihkan. Kejadian komplikasi berkaitan usia yang diperhatikan, seperti osteoporosis dan keganasan, adalah lebih tinggi dengan peningkatan umur pesakit dan mungkin berkaitan dengan kecacatan genetik yang mendasari. Osteoporosis harus dinilai dari zaman kanak-kanak, dan terapi pencegahan yang mencukupi harus dilaksanakan.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

faktor dalam mengelakkan komplikasi dan meningkatkan jangka hayat, terutamanya dalam peringkat peralihan daripada pusat IEI kanak-kanak kepada dewasa. Alat yang disesuaikan untuk penilaian kualiti hidup akan membantu meningkatkan pengurusan dan hasil pesakit semasa tempoh peralihan ini. Kesimpulannya, melalui analisis membujur dari diagnosis hingga susulan, kajian ini menyerlahkan beberapa perkara penting untuk gangguan jarang AD-HIES yang ingin kami cadangkan: kelewatan diagnostik harus dielakkan; meningkatkan pengetahuan dalam pakar bukan IEI tentang percubaan klinikal AD-HIES dan fags merahnya harus menjadi keutamaan; sejarah perubatan harus dinilai dengan teliti dan jika AD-HIES disyaki, genetik harus sentiasa ditangani; semasa diagnosis, semua pesakit dengan AD-HIES harus disaring dan dirawat untuk sebarang komplikasi, khususnya untuk komplikasi paru-paru; profilaksis antibiotik dan antikulat serta terapi tempatan untuk ekzema kronik dan pencegahan mucocandidiasis harus dimulakan; vaksinasi harus dicadangkan kerana vaksinasi pneumokokal semasa nampaknya selamat pada pesakit HIES; Kecacatan sel B harus diketepikan dan pesakit harus dirawat dengan kehadiran hypogammaglobulinemia; osteoporosis perlu dinilai dan dicegah atau dirawat pada sebarang umur; dan pesakit wanita dewasa perlu disaring dengan teliti untuk abses payudara, serta lelaki dewasa untuk abses prostat. Sejarah perubatan yang sangat kompleks bagi sesetengah pesakit ini mendorong manuskrip ini, begitu juga dengan niat untuk menyumbang kepada penetapan asas bagi protokol antarabangsa yang dikongsi untuk mengurus dan merawat penyakit jarang ini. Ini dilakukan dengan tujuan untuk memperbaiki penderitaan pesakit-pesakit ini yang sering mengharungi segala-galanya dengan peribahasa "sabar Ayub".

Rujukan

1. Tsilfs C, Freeman AF, Gennery AR. Kemas kini sindrom hiper-IgE STAT3 dan soalan yang tidak dijawab. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. Mutasi STAT3 dalam sindrom hiper-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Sindrom Ayub. Berulang, "sejuk", abses staphylococcal. Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Hiperimmunoglobulinemia E yang melampau dan kerentanan yang tidak wajar kepada jangkitan. Pediatrik. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Kecacatan dalam kemotaksis granulosit neutrofil dalam sindrom Job daripada abses staphylococcal "sejuk" berulang. Lancet. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Sindrom Hyper-IgE dengan jangkitan berulang–gangguan multisistem dominan autosomal. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Mutasi dominan-negatif dalam domain pengikat DNA STAT3 menyebabkan sindrom hiper-IgE. alam semula jadi. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Mutasi dalam STAT3 dan garis panduan diagnostik untuk sindrom hiper-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Sindrom Hyper IgE: ciri klinikal dan molekul. Biol Sel Imunol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Mekanisme molekul keabnormalan imunologi dalam sindrom hiper-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. Isyarat intrinsik sel B melalui reseptor IL-21 dan STAT3 diperlukan untuk mewujudkan tindak balas antibodi tahan lama pada manusia. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 diperlukan untuk rembesan IL-21-IgE daripada sel B naif manusia. Darah. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Mekanisme molekul imuniti mukokutan terhadap spesies Candida dan Staphylococcus. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. Bentuk resesif sindrom hiper-IgE oleh gangguan transkripsi dan aktiviti STAT3 yang bergantung kepada ZNF341-. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Mutasi dwilelik dalam pengekodan IL6ST pada reseptor bersama GP130 menyebabkan kekurangan imun dan craniosynostosis. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. Kekurangan ERBIN menghubungkan kecacatan laluan STAT3 dan TGF- dengan atopi pada manusia. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Hubungan genetik sindrom hiper IgE kepada kromosom 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Kekurangan STAT3 dominan autosomal dan sindrom hiper-IgE: ciri molekul, selular dan klinikal daripada tinjauan kebangsaan Perancis. Ubat. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Sindrom hiper IgE dominan autosomal dalam daftar USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. Manifestasi klinikal dan analisis genetik 17 pesakit dengan sindrom hiper-IgE dominan autosomal di Tanah Besar China: laporan baharu dan kajian literatur. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. Sindrom hiper IgE dominan autosomal dari pusat tunggal di Chongqing, China (2009–2018). Imbasan J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. Kohort pertama pesakit Iran dengan sindrom hiper immunoglobulin E: susulan jangka panjang dan analisis genetik. Pediatr Alergi Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Profil klinikal sindrom hiper-IgE di India. Imunol hadapan. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Pendaftaran Itali untuk immunodeficiency primer (Rangkaian Imunodefisiensi Utama Itali; IPINet): dua puluh tahun pengalaman (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Pengumpulan dan pemindahan data: model AIEOP. Pemindahan Sumsum Tulang. 2008;41(Bekalan 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Diperoleh daripada http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Sindrom Hyper IgE: anafilaksis dalam pesakit yang membawa mutasi STAT3 N567D. Pediatr Alergi Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Varian STAT3 manusia mendasari sindrom hiper-IgE dominan autosomal oleh dominasi negatif. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. SH2-mutasi domain dalam STAT3 dalam pesakit sindrom hiper-IgE mengakibatkan kemerosotan fungsi IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Sindrom Hyper-IgE: implikasi pergigian. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele rumit oleh abses paru-paru kulat dalam sindrom Job. Lobektomi yang berjaya dengan bantuan torakoskopi video. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Sindrom hiper-IgE yang dominan autosomal dikaitkan dengan kemunculan jangkitan pada awal kehidupan dan/atau ruam neonatal: bukti daripada kohort Itali 61 pesakit dengan IgE yang tinggi. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Dermatitis atopik, STAT3- dan DOCK8-sindrom hiper-IgE berbeza dalam corak pemekaan berasaskan IgE. Alahan. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitis dan ruam baru lahir sindrom hiper-IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Tahap metalloproteinase plasma didisregulasi dalam transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 3 sindrom hiper-IgE bermutasi. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Strategi rawatan sindrom hiper IgE dominan autosomal dan hasil klinikal. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Pemindahan sel stem hematopoietik menyelesaikan kecacatan imun yang berkaitan dengan sindrom hiper-IgE dominan-negatif STAT{1}}. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.