Penipisan Sel B jangka panjang dikaitkan dengan penjanaan semula fungsi buah pinggang

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Susanne V. Fleig, et al

Abstrak

latar belakang:Kronikbuah pinggangpenyakit(CKD) ialah keadaan biasa yang meningkatkan kematian dan risiko morbiditi kardiovaskular dan lain-lain tanpa mengira keadaan buah pinggang yang mendasari. Keradangan kronik menggalakkan fibrosis buah pinggang. Baru-baru ini, infiltrat sel B buah pinggang diterangkan dalam penyakit buah pinggang kronik pelbagai etiologi di luar autoimun.

Kaedah:Kami di sini menyiasat sel B dan penunjuk pembentukan struktur limfoid tertier dalam biopsi buah pinggang manusia. Fungsi buah pinggang dikaji semasa pengurangan sel B jangka panjang pada pesakit manusia dengan nefropati membran dan dengan CKD yang tidak diketahui asalnya.

Keputusan:Profil sitokin pembentukan struktur limfoid tertiari dikesan dalam interstitium buah pinggang manusia dalam pelbagaibuah pinggangpenyakit. Struktur Bcell kompleks yang konsisten dengan pembentukan organ limfoid tertier adalah nefropati membran manusia yang jelas. Di sini, ketumpatan sel B tidak dikaitkan dengan keterukan proteinuria, tetapi dengan fungsi buah pinggang perkumuhan yang lebih teruk. Tindak balas proteinuria kebanyakannya berlaku dalam tempoh 6 bulan pertama pengurangan sel B. Sebaliknya, pemulihan perkumuhanbuah pinggangfungsidiperhatikan hanya selepas 18 bulan terapi berterusan, selaras dengan proses struktur. Struktur limfatik tertiari buah pinggang juga dikesan tanpa ketiadaan autoimunbuah pinggangpenyakit. Untuk mula menangani sama ada pengurangan sel B boleh menjejaskan CKD dalam populasi yang lebih luas, kami menilaibuah pinggangseronokction dalam pesakit neurologi dengan CKD (Kronikbuah pinggangpenyakit)asal tidak diketahui. Dalam kohort ini, eGFR meningkat dengan ketara dalam tempoh 24 bulan selepas pengurangan sel B.

Kesimpulan:Penurunan sel B jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan ketara perkumuhanbuah pinggangfungsidalam CKD manusia (Kronikbuah pinggangpenyakit). Kinetik dan mekanisme pengagregatan sel B buah pinggang perlu disiasat lebih lanjut untuk menstratifkan kesan sel B dan agregatnya sebagai sasaran terapeutik.

KATA KUNCI:kanser, penghijrahan sel, hati/hepatosit

Cistanche boleh bertambah baikfungsi buah pinggang

1 | PENGENALAN

Sel B boleh menyusup terus ke organ bukan limfoid termasuk buah pinggang. Keradangan yang berterusan boleh menyebabkan struktur tersusun, yang mengandungi sel T dan saluran limfa dan mematuhi definisi struktur limfoid tertiari (TLS).1,2 TLS menyerupai komposisi dan seni bina sel nodus limfa, tetapi terkurung oleh organ perumah dan menggantikan parenkim organ. Bcells direkrut oleh chemokine stroma-expressed CXCL13 tempatan (nama alternatif: B cell attractant 1).1–3 Mereka pula merembeskan limfotoksin termasuk limfotoksin B(LTB),4 yang menggalakkan pembezaan stroma perivaskular ke arah sel retikular fibroblastik tisu limfoid dan dendritik folikel. sel,5,6 dengan itu menyatukan struktur limfoid yang baru.7

Dalam buah pinggang, TLS dilaporkan dalam pelbagai penyakit autoimun termasuk glomerulonefritis berkaitan ANCA, lupus eritematosus sistemik buah pinggang, glomerulopati membran dan IgAnephritis.8–12 Infiltrat sel B Kompleks juga berlaku dalam aloimun, iaitu penolakan pemindahan buah pinggang, kedua-duanya pada manusia dan model murine. .13–16 Baru-baru ini, TLS buah pinggang diterangkan tanpa adanya rangsangan analloimun, contohnya semasa tindak lanjut jangka panjang kecederaan reperfusi iskemia murine1,16 dan dalam pyelonephritis manusia yang teruk.17

Penghabisan sel B terapeutik secara klinikal berjaya dalam pelbagai pengantaraan antibodibuah pinggangpenyakittermasuk penolakan allograf renal dan glomerular-phritides. Sebagai contoh, dalam nefropati membran, penyebab biasa sindrom nefrotik, pengurangan sel B oleh rituximab mencapai remisi yang sama seperti protokol sebelumnya seperti rejimen Ponticelli dan perencat kalsineurin.18–20 Bukti semasa termasuk beberapa ujian terkawal21,22 serta pelbagai siri kes. Pada masa ini, kekurangan auto-oralloantibodi dan dengan itu pemansuhan pengaktifan imun hiliran dan pemusnahan tisu dianggap sebagai mekanisme utama tindakan. Pengurangan sel B oleh rituximab juga melarutkan infiltrat Bcell meresap dalam allograf buah pinggang manusia,14 manakala pengurangan sel B jangka pendek nampaknya tidak berkesan untuk pembubaran TLS, walaupun dalam bilangan pesakit yang sangat terhad.23 Sebaliknya, TLS hilang dalam model murineSLE selepas B jangka panjang terapi pengurangan sel.24

Adalah boleh difikirkan bahawa infiltrat sel B meresap dan TLS boleh menjejaskan fungsi organ walaupun tanpa ketiadaan imuniti pengantara antibodi. Jika TLS buah pinggang membentuk inkronikbuah pinggangpenyakit(CKD) daripada pelbagai etiologi, pengurangan sel B jangka panjang juga akan memberi manfaat kepada pesakit tanpa diagnosis penyakit buah pinggang yang dimediasi antibodi. Kami mengkaji penyusupan sel B dan penanda pembentukan TLS dalam glomerulonefritis manusia dan menilai perkembanganbuah pinggangfungsisemasa pengurangan sel B jangka panjang dalam glomerulonefritis membran dan CKD yang tidak diketahui asal usulnya.

2|BAHAN DAN KAEDAH

2.1|Populasi kajian

Analisis data telah dijalankan selepas kelulusan lembaga etika (MHH 2018‐8172 dan 2019‐8275) selaras dengan Deklarasi Helsinki. Di jabatan nefrologi, pesakit dengan diagnosis histologi glomerulopati membran telah dikenal pasti daripada rekod elektronik menggunakan kod bil pesakit dalam "glomerulonephritis membran" dan "sindrom nefrotik akibat nefropati membran" 2015–2019 dan daripada rekod klinik pesakit luar nefrologi pakar. Kekurangan susulan yang lebih lama dalam kalangan responden adalah disebabkan oleh permulaan terapi baru-baru ini (n=6), kehilangan susulan (n=3), kekurangan data susulan untuk bulan 18 (dengan baik respons pada bulan 24, n=1), dan permulaan hemodialisis (n=1). Sekurang-kurangnya satu pengukuran sel B dilakukan dalam setiap pesakit selepas pengurangan sel B dan ini adalah negatif. Rekod jabatan neurologi di Sekolah Perubatan Hannover telah disaring untuk pesakit yang dirawat dengan pengurangan sel B dengan rituximab sejak 2012 selama 24 bulan atau lebih lama. Pesakit dengan penemuan renalbiopsy yang menunjukkan vaskulitis telah dikecualikan(n=2). Daripada 65 pesakit yang dikenal pasti, 13 mempunyai anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) 70 ml/min/1.73 m2 atau kurang pada permulaan terapi dan dimasukkan ke dalam analisis ini.

Nilai makmal yang diperolehi di Hannover MedicalSchool telah direkodkan sebelum permulaan rituximab dan pada selang waktu yang ditunjukkan selepas itu. eGFR dikira menggunakan Chronicbuah pinggangpenyakitFormula Kerjasama Epidemiologi(CKD‐EPI), 25 proteinuria diukur dengan analisis dipstick dalam kohort neurologi dan sebagai nisbah protein/kreatinin dalam sampel air kencing spot dalam pesakit nefrologi.

Cistanche boleh bertambah baikfungsi buah pinggang

2.2|Analisis data tatasusunan gen

Ekspresi Tubulointerstitial LTB dan CXCL13 dianalisis dalam set data awam daripada kohort cDNAbank Eropah, Rangkaian Kajian Sindrom Nefrotik dan Konsortium Penyelidikan Klinikal Vaskulitis26 yang diperoleh di NCBI (GSE104948 dan GSE104954).

2.3|Imunostaining, confocalanalysis, dan kuantifikasi selinfiltrat B dalam membranousglomerulopati

Dalam semua biopsi yang tersedia dan spesimen nefrektomi daripada pesakit dengan oxalosis, imunostaining dengan anti-CD20 (1:50;klon L26; Agilent) daripada 3 µm dewaxed dan bahagian biopsi buah pinggang tertanam parafin terhidrat semula adalah dijalankan selama 90 minit selepas pengambilan epitope akibat haba dengan penimbal asid T-ethylenediamine tetra-acetic (pH 9.0, Sistem Zytomed), aktiviti peroksidase endogen (3 peratus H2O2), dan penyekat protein (Zytomed). Kawalan negatif yang menghilangkan antibodi primer dimasukkan dalam semua protokol pewarnaan. Untuk pengesanan, sistem polimer peroksidase lobak pedas ZytoChem Plus (tikus/arnab; Zytomed) digunakan sebelum kromogen 3,3ʹ‐diaminobenzidine (Zytomed) dan pewarna balas oleh hemalum. Slaid Brightfield yang diwarnakan untuk CD20 telah diimbas pada pembesaran asal 40x (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Kawasan imunostained dikira dalam pendekatan berasaskan apixel dengan ambang yang ditetapkan secara interaktif menggunakan platform analisis imej sumber terbuka (QuPath, versi 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Ambang yang sama digunakan untuk semua bahagian. Setiap bahagian dikawal untuk mengekalkan kualiti, ambang dan ketepatan anotasi oleh dua ahli patologi yang buta untuk pewarnaan, diagnosis dan kes. Artifak (cth, lipatan tisu, ketidakteraturan kromogen) dikecualikan daripada analisis. Kumpulan dibahagikan dengan ketumpatan sel B di atas dan di bawah median pada permulaan terapi.

Sampel terpilih telah diwarnakan untuk antitikus kambing sekunder imaginasi confocal-AF488 (Invitrogen) dan anti- SMA terkonjugasi Cy3 (1A3, Sigma). Noda balas nuklear 4,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI, Invitrogen) telah digunakan dan slaid telah dipasang dalam media pelekap Immunoselectantifading (Dianova). Imej diperoleh dengan mikroskop laser confocal Leica TCS SP8 dan objektif rendaman berbilang 20x (Leica). Analisis telah dijalankan dengan NIH ImageJ dan GIMP (versi 2.8)

2.4|Perangkaan

Analisis statistik dilakukan menggunakan Prisma 8. Data dinyatakan sebagai min ± SEM. Ujian untuk taburan Gaussian telah dilakukan menggunakan ujian D'Agostino dan Pearson. Dua pembolehubah dibandingkan menggunakan ujian-t atau Kruskal-Wallistest untuk sampel yang tidak diedarkan secara normal. Perbandingan berbilang dilakukan menggunakan ANOVA sehala dengan ujian perbandingan berbilang Dunn atau Dunnett yang diasingkan. Regresi berbilang pembolehubah dilakukan menggunakan SAS 9.4 (SAS Institute). nilai p kurang daripada .05 dianggap signifikan, nilai p ditunjukkan seperti berikut:*p <.05, **p=""><.01, ***p=""><>

3|KEPUTUSAN

3.1|Infiltrat sel B dan pengantara organisasi tisu limfoid dalam penyakit buah pinggang manusia

Imunostaining untuk penanda sel B CD20 dan penanda struktur SMA dinilai dalam biopsi buah pinggang manusia dengan nefropati membran (Rajah 1A). Mengesahkan penemuan awal penyusupan sel B,9,10 ia juga mendedahkan struktur tersusun, yang mematuhi definisi TLS.

Untuk menangani pelbagai penyakit buah pinggang yang lebih luas, mediator pembentukan TLS CXCL131,8 dan limfotoksin B (LTB)7,9 dalam interstitium buah pinggang dianalisis dalam set data ekspresi gen daripada 195 biopsi manusia (Rajah 1B, C26). Dijangka, kedua-duanya meningkat dalam keadaan yang sangat radang seperti glomerulonephritis sabit, lupus eritematod sistemik buah pinggang, dan nefropati IgA berbanding dengan buah pinggang yang sihat daripada penderma organ hidup. Di samping itu, terdapat juga peningkatan yang ketara dalam keadaan yang lebih kronik termasuk nefropati diabetik dan glomerulopati membran.

Pengukuran ini konsisten dengan kehadiran struktur limfoid tertier pada manusiabuah pinggangpenyakit, iaitu glomerulopati membran.

3.2|Sel B menyusup dalam membranousglomerulopati bersekutu dengan penurunan fungsi buah pinggang dekkresi

Untuk menyiasat kaitan fungsi infiltrat sel B dalam nefropati membran, kami menilai tahapnya dengan analisis imej yang dibantu secara digital (Rajah 2A, B). Pesakit dibahagikan mengikut kelimpahan infiltrat sel B pada permulaan terapi pengurangan sel B. Proteinuria, manifestasi utama glomerulopati membran, tidak berbeza dengan ketara antara kumpulan (Rajah 2C), nord peringkat glomerulopati membran (2.1 ± 0.8 lwn.2.5 ± 0.7, p{{10 }} .3, ujian Mann–Whitney). Walau bagaimanapun, infiltrat sel B yang lebih banyak dalam tisu buah pinggang dikaitkan dengan perkumuhan yang lebih terukbuah pinggangfungsi(Rajah 2D).

Ini menunjukkan hipotesis bahawa infiltrat sel B mungkin relevan secara fungsional di luar induksi proteininuria.

Cistanche boleh bertambah baikfungsi buah pinggang

3.3|Kesan pengurangan sel B jangka panjang dalam glomerulopati membran

Kami seterusnya mengkaji kesan fungsian pengurangan Bcell jangka panjang dalam kohort nefropati membran ini. Di institusi penjagaan tertiari kami, 35 pesakit dengan glomerulopati membran telah dirawat dengan pengurangan sel B, mempunyai susulan sekurang-kurangnya 12 bulan, dan initialeGFR di atas 15 ml/min/1.73 m2 dan telah dimasukkan ke dalam analisis ini. Sama seperti laporan sebelumnya, 80 peratus mengurangkan proteininuria lebih daripada 25 peratus dalam tempoh 12 bulan selepas pentadbiran rituximab pertama dan diklasifikasikan sebagai responden mengikut definisi percubaan MENTOR21 (Jadual 1). Pengurangan proteinuria dalam responden dapat dikesan selepas 6 bulan pengurangan sel B (Rajah 3A).

Jika pengumpulan sel B adalah berkaitan patofisiologi, pengurangan jangka panjang harus meningkatkan eGFR melebihi kesan pada proteinuria. Sesungguhnya,fungsi buah pinggangdikuantifikasi oleh eGFR bertambah baik, tetapi mencapai kepentingan hanya selepas 18 bulan (Rajah 3B). Kami selanjutnya menangani faktor klinikal yang boleh menjejaskan pemulihan fungsi buah pinggang. Pengeluaran perencat calcineurin boleh meningkatkan eGFR dan ubat-ubatan ini telah ditetapkan kepada 54 peratus daripada kohort kami pada pelbagai masa sebelum pentadbiran rituximab. Walau bagaimanapun, terapi ini tidak banyak dikaitkan dengan pemulihan fungsi buah pinggang perkumuhan (Jadual 2). Penambahbaikan eGFR kelewatan yang ketara juga menentang kesan hemodinamik.

Imunosupresi dan umur sebelumnya, kedua-duanya pada diagnosis dan pada kekurangan sel B pertama, dikaitkan secara negatif dengan pemulihan buah pinggang. Penambahbaikan dalam eGFR berkorelasi songsang dengan umur semasa diagnosis (Rajah 3C). Umur dan terapi terdahulu, tetapi bukan masa dari diagnosis kepada pengurangan sel B, kekal sebagai faktor penting dalam analisis regresi linear berbilang pembolehubah (Jadual 3).

Keputusan ini menunjukkan peningkatan fungsi dengan pengurangan sel B jangka panjang untuk glomerulopati membran pada manusia.

3.4|Peningkatan fungsi buah pinggang dengan pengurangan sel B jangka panjang dalam CKD yang tidak diketahui asalnya

Infiltrat sel B telah ditemui dalam pelbagai keadaan buah pinggang di luar nefropati membran. Sebagai contoh bukan pengantara antibodi terutamanyabuah pinggang penyakit, kami mengesan organ limfoid tertiari yang besar termasuk pusat agerminal dalam spesimen nefrectomy daripada pesakit dengan oxalosis (Rajah 4A). Jika relevan dari segi fungsi, penyingkiran mereka harus memberi manfaat melebihi penyakit autoimun yang jelas.

Untuk mula menangani hipotesis ini, kami mengkaji pesakit dalam eGFR yang menerima kekurangan sel B kronik untuk keadaan neurologi dengan eGFR 70 ml/min/1.73 m2 atau kurang. Seperti yang diperincikan dalam kaedah, pesakit dengan diagnosis formal penyakit buah pinggang, iaitu glomerulonephritis, dikecualikan. Ciri-ciri makmal Clinicaland ditunjukkan dalam Jadual 4. eGFR meningkat dengan ketara selepas dua tahun terapi (Rajah 4B). Kenaikan ini berkemungkinan besar malah dipandang remeh disebabkan oleh peningkatan fungsi neurologi dan jisim otot.

Data ini mencadangkan bahawa pengurangan sel B kronik boleh memberi kesan yang baik dalam CKD (Kronikbuah pinggangpenyakit)bebas daripada entiti patologi yang spesifik.

Cistanche boleh bertambah baikfungsi buah pinggang

4|PERBINCANGAN

Data kami menunjukkan peningkatan dalambuah pinggangfungsidengan pengurangan sel B jangka panjang. Memandangkan penyusupan sel B yang teratur berkembang dalam pelbagai penyakit buah pinggang pelbagai etiologi, keputusan ini menggalakkan penyiasatan lanjut mereka sebagai sasaran terapeutik melangkaui penyakit autoimun.

Dalam glomerulopati membran, kami memerhatikan peningkatan perkumuhanbuah pinggangfungsiselepas 18 bulan pengurangan sel B. Ini bersetuju dengan laporan lain.28–31 Peningkatan NoeGFR telah dilaporkan dalam peserta yang dirawat rituximab dalam percubaan MENTOR.21 Walau bagaimanapun, pesakit ini menerima pengurangan sel B kursus terakhir mereka pada bulan 6 kajian. Pertimbangan yang sama digunakan untuk kajian GEMRI TUX, yang melaporkan fungsi buah pinggang perkumuhan yang stabil selepas 6 bulan22 dan dos rituximab tunggal yang diberikan dalam kajian STARMEN.32 Ini menggariskan keperluan pemerhatian terapeutik terapeutik dalam nefropati membran selepas penipisan sel B. Data kami daripada pesakit dengan CKD (Kronikbuah pinggangpenyakit)asal yang tidak diketahui mencadangkan bahawa ini mungkin juga terpakai kepada bentuk lain penyakit buah pinggang, seperti yang dicadangkan oleh model eksperimen murine.16 Ia bersetuju dengan pengawalseliaan ketara ekspresi gen TLS juga RPGN yang tidak berperikemanusiaan, nefropati IgA, dan nefropati diabetik yang terdapat dalam analisis kami. Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme pembentukan TLS, termasuk interaksi dengan saluran darah dan isyarat khusus organ1,9,16 diperlukan untuk melanjutkan pendekatan terapeutik melangkaui pengurangan sel B.

Rejimen terapeutik dalam nefropati membran telah berkembang pesat dalam beberapa tahun kebelakangan ini.20,33 Kadar tindak balas proteinuria dalam kohort penjagaan tertiari kami sepadan dengan laporan yang serupa28,29,34 dan lebih tinggi daripada yang lain, yang menerima dos rituximab yang lebih rendah.30,35 Selaras dengan sebelumnya. kajian, tiada ciri klinikal tunggal dikaitkan dengan tindak balas proteinuria kepada rituximab. Yang penting, serupa dengan kebanyakan36 tetapi tidak semua laporan,35 lowereGFR tidak menjejaskan tindak balas proteinuria, usia lanjut nordid.37 Analisis kami sekarang dihadkan oleh pengukuran PLA2R yang tidak lengkap, yang telah dikaitkan dengan tindak balas proteinuria dalam glomerulonefritis membran.22,35,38 Ubat serentak termasuk kortikosteroid seperti yang juga diberikan dengan rituximabinfusions mungkin telah mempengaruhi tindak balas. Pengeluaran perencat Calcineurin boleh meningkatkan fungsi buah pinggang secara akut, seperti yang dilaporkan untuk nefropati membran dalam Percubaan MENTOR dan lain-lain.21,31,39 Inhibitor calcineurin adalah sebahagian daripada pendekatan imunosupresif gabungan juga dalam nefropati membran yang teruk.31,32 Ia diketahui menggalakkan fibrosis buah pinggang.40,41 Ia meyakinkan bahawa mereka tidak menghalang pemulihan buah pinggang jangka panjang pada pesakit kohort kami. Secara kolektif, pemerhatian kami mengukuhkan lagi bukti pengurangan proteinuria yang berkesan dan kadar kejadian buruk yang rendah semasa penipisan sel B untuk glomerulopati membran primer.

Penuaan memberi kesan buruk kepada penjanaan semula buah pinggang dalam beberapa kajian eksperimen dan klinikal.42–44 Ginjal yang berumur secara biologi dicabar untuk menyediakan pembahagian sel yang mencukupi untuk penjanaan semula berfungsi. Di samping itu, peningkatan penuaan glomerular telah diterangkan dalam penyakit glomerular termasuk glomerulopati membran.42,45 Walaupun kami tidak menyedari bahawa korelasi negatif umur dan penjanaan semula telah dilaporkan sebelum ini dalam glomerulopati membran, data kami bersetuju dengan keputusan pesakit dengan sindrom nefrotik akibat etiologi lain termasuk penyakit perubahan yang minimum dan glomerulosklerosis fokus dan segmental.46 Di sini, eGFR yang lebih baik diperhatikan selepas 1 tahun pengurangan sel B secara eksklusif pada pesakit yang lebih muda, terutamanya kanak-kanak. Data kami berhujah untuk faktor yang bergantung kepada umur dalam penjanaan semula selepas terapi yang berjaya juga dalam glomerulopati membran. Kohort responden kami terdiri daripada pesakit berumur 28–73 tahun pada diagnosis dan 33–77 tahun pada terapi rituximab pertama, dengan masa berjela antara diagnosis dan pengurangan sel B selama 0–318 bulan (min 77 bulan). Nilai-nilai ini dijangka sangat berkorelasi. Julat umur yang besar membolehkan kami mula meneroka sama ada kelewatan dalam terapi menyumbang kepada gangguan peningkatan GFR. Data kami tidak menunjukkan kesan buruk terapi rituximab yang tertunda.

Kajian kami juga dihadkan oleh fakta bahawa terdapat terlalu sedikit pesakit dengan bahan biopsi untuk pewarnaan sel B dan susulan jangka panjang untuk perkaitan kuantitatif dengan tahap tindak balas eGFR (n=7). Kami menggunakan kuantifikasi berbantukan komputer bagi keseluruhan slaid untuk mendapatkan maklumat maksimum tentang kelimpahan sel B dalam buah pinggang. Walau bagaimanapun, memandangkan sifatnya yang berselerak, malah teras biopsi yang lengkap mungkin tidak menggambarkan jumlah keseluruhannya. Kemajuan dalam pengimejan dan mungkin media kontras khusus antigen boleh memberikan pendekatan baru untuk mengukur dan memantau penyusupan sel B secara membujur dalam penyakit buah pinggang pada masa hadapan.

Ringkasnya, data kami mencadangkan rasional tambahan untuk penggunaan pengurangan sel B jangka panjang dalambuah pinggangpenyakitdengan gangguan struktur yang didominasi sel B tempatan. Percubaan terkawal lanjutan termasuk penilaian histologi bersiri adalah perlu untuk mengesahkan pendekatan ini. Keputusan kami mungkin menggalakkan analisis sistematik pembangunan fungsi semula dalam kohort tambahan.

PENGHARGAAN

Kami mengiktiraf sokongan oleh penyediaan data tatasusunan ingene unit teras genomik MHH dan mikroskop laser unit teras, D. Kijas dan E. Christians dengan imunostaining. SvV telah disokong oleh Deutsche Forschungsgemeinschaft.

SUMBANGAN PENULIS

Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz, dan Sibylle von Vietinghoff yang direka penyelidikan. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen dan Svjetlana Lovric memperoleh data. Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS dan Sibylle vonVietinghoff menganalisis data. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder, dan Sibylle von Vietinghoff menulis manuskrip dengan bantuan daripada semua pengarang bersama, semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip itu.

Cistanche boleh bertambah baikfungsi buah pinggang

Daripada: ' Penurunan sel B jangka panjang dikaitkan dengan penjanaan semula fungsi buah pinggang' olehSusanne V. Fleig, et al

---Keradangan Imun Dis. 2021;9:1479–1488.

RUJUKAN

1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, et al. Fibroblas heterogen mendasari tisu limfoid tertiari yang bergantung kepada usia dalambuah pinggang. JCI Insight. 2016;1:87680.

2. Ruddle NH. Salur limfatik dan organ limfoid tertier. J Clin Invest. 2014;124:953-959.

3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark‐Lewis I, Baggiolini M, Moser B. B kemokin penarik sel B 1, kemokin CXC manusia yang dinyatakan dalam tisu limfoid, secara selektif menarik limfosit B melalui BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998;187:655–660.

4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Interaksi antara sel retikular fibroblastik dan sel B menggalakkan limfangiogenesis nodus limfa mesenterik. Nat Commun. 2017;8:367.

5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Sel dendritik folikular muncul daripada prekursor perivaskular yang ada di mana-mana. sel. 2012; 150:194–206.

6. Kratz A, Campos‐Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Keradangan kronik yang disebabkan oleh limfotoksin adalah neogenesis limfoid. J Exp Med. 1996;183:1461–1472.

7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Pengambilan dan pengaktifan sel T naif di pulau kecil oleh struktur limfoid tertiari yang bergantung kepada reseptor limfotoksin. Kekebalan. 2006;25:499–509.

8. Sel Segerer S. B dan organ limfoid tertier dalam keradangan buah pinggang.buah pinggangInt. 2008;73:5–7.

9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, et al. Reseptor limfotoksin adalah sasaran terapeutik yang berpotensi dalam keradangan buah pinggang.buah pinggangInt. 2016;89:113–126.

10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. Infiltrat positif CD20 dalam glomerulonefritis membran manusia. J Nephrol . 2005;18:328–333.

11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, et al. Organisasi penyusupan limfositik dalam glomerulonefritis yang berkaitan dengan ANCA. Histopatologi. 2018;72:1093-1101.

12. Pei G, Zeng R, Han M, et al. Penyusupan interstisial buah pinggang dan neogenesis organ limfoid tertier dalam nefropati IgA. CJASN. 2014;9:255–264.

13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. Faktor pengaktifan sel B (BAFF) diperlukan untuk pembangunan organ limfoid tersier intra-renal dalam pemindahan buah pinggang eksperimen pada tikus. IJMS. 2020;21:8045.

14. Steinmetz OM, Lange‐Hüsken F, Turner J‐E, et al. Rituximab menghilangkan kelompok sel B intrarenal pada pesakit dengan penolakan allograf vaskular buah pinggang. Pemindahan. 2007;84:842–850.

15. Kreimann K, Jang M‐S, Rong S, et al. Kecederaan iskemia-reperfusi mencetuskan pelepasan CXCL13 dan pengambilan sel B selepas allogenicbuah pinggangpemindahan. Imunol hadapan. 2020;11:1204.

16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. Tindakan limfosit B lewat dalam pembaikan tisu yang tidak berfungsi berikutanbuah pinggangkecederaan dan pemindahan. Nat Commun. 2019;10:1157.

17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, et al. Peringkat perkembangan tisu limfoid tertier mencerminkan kecederaan dan keradangan tempatan pada tikus dan buah pinggang manusia. Buah Pinggang Int. 2020;98:448–463.

18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, Peserta Persidangan. Pengurusan dan rawatan penyakit glomerular(bahagian 1): kesimpulan daripada abuah pinggangpenyakit: meningkatkan hasil global (KDIGO) Persidangan Kontroversi. Buah Pinggang Int.2019;95:268‐280.

19. Trivin‐Avillach C, Beck LH. Pengurusan nefropati membran selepas MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:415–417.

20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Rawatan nefropati membran idiopatik pada orang dewasa: KDIGO cyclophosphamide dan cyclosporine A telah keluar, rituximab adalah normal baharu. Clin Kidney J. 2019;12(5):629‐638.

21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituximab atau cyclosporine dalam rawatan nefropati membran. N Engl J Med. 2019;381:36–46.

22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, et al. Rituximab untuk nefropati membran yang teruk: percubaan 6 bulan dengan susulan lanjutan. JASN. 2017;28:348–358.

23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Kemandirian sel B dalam organ limfoid tertiari intragraf selepas terapi rituximab. Pemindahan. 2008;85:1648–1653.

24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, et al. Tindak balas imun yang dimediasi sel B in situ dan keradangan tubulointerstitial dalam nefritis lupus manusia. J Immunol 2011;186:1849‐1860.

25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, Penyiasat CKG‐EPI. Menganggar kadar penapisan glomerular daripada kreatinin serum dan cystatin C. N Engl J Med. 2012;367:20–29.

26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN, et al. Laluan metabolik dan imunometabolisme jarang berlakubuah pinggangpenyakit. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226‐1233.

27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: perisian sumber terbuka untuk analisis imej patologi digital. Sci Rep.2017;7:16878.

28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. Rituximab dalam nefropati membran idiopatik. JASN. 2012;23:1416–1425.

29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, et al, Mayo NephrologyCollaborative Group. Terapi Rituximab dalam nefropati membran idiopatik: kajian 2 tahun. CJASN. 2010;5:2188–2198.

30. Wang X, Cui Z, Zhang Y‐M, et al. Rituximab untuk nefropati membran idiopatik tidak responsif dalam kohort Cina. Pemindahan Dail Nephrol. 2018;33(9):1558‐1563.

31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Nefropati membran: kajian perintis rejimen baru yang menggabungkan siklosporin dan rituximab. Rep. Int Buah Pinggang 2016;1:73–84.

32. Fernández‐Juárez G, Rojas‐Rivera J, van de Logt A‐E, et al.Percubaan STARMEN menunjukkan bahawa rawatan berselang-seli dengan kortikosteroid dan cyclophosphamide adalah lebih baik daripada rawatan berurutan dengan tacrolimus dan rituximab dalam nefropati membran primer. Buah Pinggang Int. 2021;99:986–998.

33. Crickx E, Weill J‐C, Reynaud C‐A, Mahévas M. Anti-CD20-pengantara pengurangan sel B dalam penyakit autoimun: kejayaan, kegagalan dan perspektif masa depan. Buah Pinggang Int. 2020;97:885–893.

34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F, et al. Rawatan dengan rituximab dalam nefropati membran idiopatik. Clin Kidney J. 2016;9:788‐793.

35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, et al. Terapi rituximab dos rendah dalam nefropati membran idiopatik yang tahan: pengalaman pusat tunggal. Clin Kidney J. 2018;11:337‐341.

36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Primary membraneous nephropathy: a comprehensive review and historical perspective.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.

37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH, et al. Hasil klinikal dan kesan rawatan pada pesakit yang lebih tua dengan nefropati membran idiopatik. Korea J Intern Med. 2019;34:1091-1099.

38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, et al. Titer antibodi anti-phospholipase a2reseptor meramalkan hasil post-rituximab nefropati membran. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545–2558.

39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, et al. Rituximab dos rendah kurang berkesan pada pesakit dengan nefropati membran primer. Pemindahan Dail Nephrol. 2016:gfw251.

40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nefrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:481–508.

41. Kopp JB, Klotman PE. Mekanisme selular dan molekul nefrotoksisiti siklosporin. J Am Soc Nephrol. 1990;1:162–179.

42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA.Penuaan sel dalam buah pinggang. JASN. 2019;30:726–736.

43. Glassock RJ, Peraturan AD. Penuaan dan buah pinggang: anatomi, fisiologi, dan akibat untuk mentakrifkan kronikbuah pinggangpenyakit. Nefron. 2016;134(1):25–29.

44. Schmitt R, Melk A. Mekanisme molekul penuaan buah pinggang. Int Buah Pinggang. 2017;92:569–579.

45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Ekspresi dipercepatkan perencat kitaran sel yang berkaitan dengan penuaan p16INK4A dalam buah pinggang dengan penyakit glomerular. Buah Pinggang Int. 2007;71:218–226.

46. ​​Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rituximab dalam sindrom nefrotik idiopatik yang bergantung kepada steroid atau kerap berulang. JASN. 2014;25:850‐863.