Penyelidikan Buah Pinggang: Allograft Dan Kemandirian Pesakit Selepas HSCT Berurutan Dan Pemindahan Buah Pinggang Daripada Penderma Yang Sama—Analisis Berbilang Pusat

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Abstrak:

Induksi toleransi melalui sel stem hematopoietik serentak danbuah pinggangpemindahan telah menunjukkan hasil yang memberangsangkan, tetapi ia dihalang oleh ketoksikan terapi prakondisi dan penyakit graft-versus-host (GVHD). Lebih-lebih lagi,buah pinggangfungsi tidak pernah dibandingkan dengan pesakit yang dipindahkan secara konvensional, oleh itu, sama ada toleransi khusus penderma menghasilkan hasil yang lebih baik masih tidak terjawab. Kami mengumpul data susulan kes yang diterbitkanbuah pinggangpemindahan selepas pemindahan sel stem hematopoietik daripada penderma yang sama dan membandingkan pesakit dan pemindahankelangsungan hidup buah pinggangserta berfungsi dengan pemindahan buah pinggang penderma hidup yang dipadankan dengan caliper dari daftar dialisis dan pemindahan Austria. Secara keseluruhan, 22 pesakit toleran dan 20 kawalan telah dimasukkan (tempoh pemerhatian median 10 tahun [julat 11 bulan hingga 26 tahun]). Dalam kumpulan yang bertolak ansur, tidakrenalkehilangan allograf telah dilaporkan, manakala 3 hilang dalam kumpulan kawalan. Tahap kreatinin median ialah 85 μmol/l (julat antara kuartil [IQR] 72-99) dalam kohort toleransi dan 118 μmol/l (IQR 99-143) dalam kumpulan kawalan. Model linear campuran menunjukkan kira-kira 29 peratus lebih rendah tahap kreatinin purata sepanjang susulan dalam kumpulan bertolak ansur (P <.01). data="" kami="" jelas="" menunjukkan="">buah pinggangfungsi cantuman tanpa imunosupresi jangka panjang selama bertahun-tahun, mencadangkan toleransi khusus penderma kekal. Oleh itu pemindahan berurutan mungkin merupakan pendekatan alternatif untuk kajian masa depan yang mensasarkan induksi toleransi dalambuah pinggangpenerima allograf.

KATA KUNCI pemindahan sel stem sumsum tulang/hematopoietik, penyelidikan/amalan klinikal,buah pinggang(allograf) fungsi/disfungsi,buah pinggangpemindahan/nefrologi, toleransi: klinikal

cistancheboleh bertambah baikfungsi kelenjar adrenal

1. PENGENALAN

buah pinggangpemindahan (RT) adalah rawatan pilihan untuk pesakit yang layak dengan peringkat akhirbuah pinggangpenyakit (ESRD). Manakala hasil jangka pendek dan pertengahan bagibuah pinggangallograf telah diperbaiki kerana penolakan awal yang lebih sedikit dan akhirnya melalui strategi rawatan imunosupresif terpiawai yang lebih baik, bukti bahawa kesan ini telah meningkatkan pemindahan jangka panjang dengan ketara.buah pinggangkelangsungan hidup masih hilang.1,2 Oleh itu, induksi toleransi dianggap sebagai matlamat utama dalam bidang pemindahan. Pada masa ini, satu-satunya cara klinikal yang berjaya untuk mendorong toleransi khusus penderma adalah dengan mewujudkan chimerism penuh atau campuran melalui pemindahan sel stem hematopoietik (HSCT).3

Memandangkan konsep chimerism yang membawa kepada toleransi khusus penderma terpilih telah dibangunkan pada abad yang lalu oleh Billingham, Medawar, dan rakan sekerja,4 kemajuan besar telah dicapai dari segi prasyarat dan pemahaman laluan berkaitan yang terlibat di sini.3 Walau bagaimanapun, walaupun hasil yang menjanjikan dalam kajian murine, penggunaannya yang meluas telah dihalang oleh pra-kondisi sitotoksik, yang kini diperlukan untuk pemindahan sumsum tulang. Secara klinikal, bukti pertama toleransi melalui HSCT telah disampaikan oleh Sayegh et al pada tahun 1991, yang menggambarkan seorang lelaki 30-tahun, didiagnosis dengan leukemia myelomonocytic akut dan seorang 14-tahun perempuan dengan akut bukan limfositik. leukemia. Kedua-duanya menerima HSCT daripada saudara lelaki mereka yang serupa dengan HLA. Selepas beberapa tahun dan kemerosotan secara beransur-ansur merekafungsi buah pinggang, penderma sel stem asal bersetuju untuk turut menderma abuah pinggang.Kecuali untuk dos penyelenggaraan kecil steroid, tiada imunosupresi diberikan dalam kursus selanjutnya dan pemindahanbuah pinggangfungsi kekal stabil.5 Berdasarkan kejayaan ini lebih banyak laporan kes diikuti, termasuk penderma yang tidak sepadan dengan HLA, yang berjaya mendermabuah pinggangpemindahan selepas HSCT.6–21

Disebabkan chimerism penderma penuh dalam pesakit ini, keadaan toleransi yang teguh untuk organ yang didermakan dijangka. Walau bagaimanapun, kebanyakan pesakit ini menerima sekurang-kurangnya imunosupresi jangka pendek selepas pemindahan. Ini dilakukan bukan sahaja untuk mencegahbuah pinggangpenolakan allograft tetapi juga untuk mencegah penyakit graft-versus-host (GVHD), yang secara teorinya boleh dicetuskan oleh pemindahan organ pepejal.22,23 Walau bagaimanapun, walaupun konsep induksi toleransi melalui HSCT telah ditubuhkan lebih daripada 2 dekad yang lalu, lama- data susulan jangka daripada pesakit selepas pemindahan berurutan sel stem hematopoietik danbuah pinggangallograf daripada penderma yang sama kebanyakannya monosentrik dan dihadkan oleh bilangan pesakit yang kecil atau susulan yang singkat.10,18,24 Selain itu, disebabkan bilangan pesakit yang terhad, perbandingan dengan pesakit yang dipindahkan secara konvensional tidak dapat dilaksanakan dan setakat ini, ketidakpastian kekal sama ada toleransi benar-benar bertambah baikbuah pinggangkelangsungan hidup allograf.

Dalam kajian ini, kami bertujuan untuk menganalisis hasil jangka panjang pesakit selepas HSCT dan RT berurutan daripada penderma yang sama dengan membandingkanbuah pinggangfungsi allograf dan kemandirian pesakit dengan kohort sepadan penderma hidup yang dipindahkan secara konvensionalbuah pinggangpenerima daripada Pendaftaran Dialisis dan Pemindahan Austria (OEDTR).

cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang meningkatkan fungsi buah pinggang

2 KAEDAH

2.1 Kajian literatur yang sistematik

Untuk menganalisis hasil jangka panjang pesakit selepas HSCT dan RT berurutan daripada penderma yang sama, kami menjalankan carian literatur sistematik dalam PubMed dan pangkalan data Cochrane. Di samping itu, rujukan semua kertas yang berkaitan telah disemak secara manual untuk laporan selanjutnya. Kajian yang menerangkan gabungan HSCT dan RT tidak disertakan kerana keadaan klinikal yang berbeza (kimerisme campuran vs chimerism penuh, pesakit dengan ESRD tetapi tanpa komorbiditi malignan yang sedia ada) dan reka bentuk kajian yang berbeza.

2.2 Pencapaian data

Pertama, pengarang kertas yang berkaitan yang dikenal pasti dalam carian literatur telah dihubungi dan meminta data susulan. Data telah dianonimkan sepenuhnya, atau penyahnamaan dilakukan serta-merta selepas penerimaan. Pesakit dimasukkan ke dalam analisis jika tempoh susulan adalah lebih lama daripada yang diterangkan pada asalnya dalam laporan kes atau maklumat tambahan mengenai kelangsungan hidup pesakit atau buah pinggang tersedia. Sesetengah penulis melaporkan bahawa selanjutnya, pesakit yang tidak diterbitkan dengan HSCT sebelumnya daripada penderma yang sama telah dipindahkan. Pesakit ini juga termasuk dalam analisis kami. Analisis telah dijalankan mengikut garis panduan amalan klinikal yang baik dan diluluskan oleh jawatankuasa etika Universiti Perubatan Vienna.

2.3 Parameter yang diminta

Ciri demografi dan klinikal asas diekstrak daripada laporan: jantina, hubungan penderma, umur pada setiap pemindahan, petunjuk untuk HSCT, punca ESRD, ketidakpadanan HLA, rejimen imunosupresif selepas RT, kreatinin pada setiap susulan (μmol/ l), episod GVHD, kejadian penolakan allograft buah pinggang dan tarikh susulan terakhir.

2.4 Kumpulan kawalan penerima penderma hidup yang dipindahkan secara konvensional

Untuk membandingkan pesakit jangka panjang dan pemindahanbuah pinggangkelangsungan hidup secara berurutan dengan pesakit yang dipindahkan secara konvensional, data daripada penerima pemindahan buah pinggang telah diekstrak daripada OEDTR.25 OEDTR telah ditubuhkan oleh Persatuan Nefrologi Austria pada tahun 1970 dan mempunyai susulan yang hampir lengkap. Pendaftaran terdiri daripada data yang diekstrak daripada rekod perubatan asal, yang dicipta oleh doktor yang bertanggungjawab pada masa lawatan susulan pesakit. Semua pesakit ESRD yang direkodkan yang menerima organ tunggal pertama merekabuah pinggangpemindahan daripada penderma hidup antara 1990 dan 2012, layak untuk kajian ini dan disusuli sehingga 2014 (N=724). Untuk mencapai analisis yang lebih seimbang mengenai fungsi allograft buah pinggang jangka panjang, kami mengecualikan pesakit yang kehilangan allograft buah pinggang mereka dalam tempoh 3 bulan pertama (Rajah 1). Oleh kerana populasi pesakit am ini berbeza daripada populasi pesakit yang bertolak ansur kerana sejarah perubatan mereka, kami memutuskan untuk memadankan pesakit daripada setiap kumpulan mengikut ciri utama imunologi dan klinikal (Jadual 1). Kriteria pemadanan caliper dipilih mencerminkan pengaruh parameter tersebut yang diterangkan sebelumnya pada pemindahan jangka panjangbuah pinggangkelangsungan hidup dan ketersediaan maklumat pesakit yang biasa dalam data literatur dan OEDTR.26-28 Kami menyasarkan padanan 1:1 kerana kumpulan calon padanan yang terhad daripada OEDTR setelah semua kriteria, terutamanya padanan HLA yang optimum, dan data yang hilang telah diambil kira. Pesakit telah dipilih daripada OEDTR tanpa penggantian, supaya setiap pesakit kawalan berlaku sekali sahaja. Hanya jika bagi pesakit berjujukan tertentu tiada pasangan padanan lain yang sesuai ditemui dalam data pendaftaran, kami membenarkan bahawa seorang individu daripada OEDTR bertindak sebagai rakan kongsi untuk lebih daripada satu pesakit berjujukan. Rasional untuk ini adalah pengekstrakan subkumpulan daripada OEDTR yang sedekat mungkin dengan kumpulan pesakit literatur sambil mengekalkan kebolehubahan yang munasabah dalam subkumpulan yang dipilih. Perbezaan antara kumpulan untuk beberapa ciri utama dikira sebagai perbezaan min piawai (SMD), yang menyatakan perbezaan min antara kumpulan dalam unit sisihan piawai terkumpul.

RAJAH 1 Carta alir yang menggambarkan pengambilan data dan pemilihan pesakit selanjutnya untuk prosedur pemadanan

JADUAL 1 Ciri pesakit dibandingkan antara kumpulan berurutan dan konvensional

2.5 Analisis statistik

Pembolehubah metrik dinyatakan sebagai min dan sisihan piawai atau median dan julat (antara kuartil atau mutlak). Pembolehubah kategori dinyatakan sebagai frekuensi mutlak dan relatif. Pemindahanbuah pinggangdan kelangsungan hidup pesakit digambarkan menggunakan graf Kaplan-Meier. Disebabkan bilangan peristiwa yang rendah secara keseluruhan serta melepasi lengkung Kaplan Meier, kami menggunakan indeks c Uno untuk membandingkan kumpulan toleran dan konvensional yang dipadankan.29 Ia boleh ditafsirkan sebagai kebarangkalian bersyarat bahawa bagi mana-mana pasangan pesakit toleran dan konvensional. , risiko kejadian (kehilangan rasuah atau kematian) adalah lebih tinggi bagi pesakit kawalan. Pengukuran membujur paras kreatinin serum telah disiasat menggunakan model campuran linear di mana status kumpulan dimasukkan sebagai pembolehubah utama yang diminati. Kami menggunakan pintasan rawak dan cerun rawak untuk menampung trajektori khusus pesakit bagi tahap kreatinin. Istilah interaksi dengan masa susulan, kesan masa tak linear menggunakan spline semula jadi, dan struktur kesan rawak yang berbeza telah dinilai menggunakan kriteria maklumat Akaike (AIC) untuk meningkatkan kesesuaian model. Normaliti sisa telah diperiksa untuk memastikan kesahihan model. Pembolehubah lain seperti umur penerima di RT, ketidakpadanan HLA (ditetapkan kepada 0 untuk pesakit HSCT), padanan jantina antara penderma dan penerima serta umur penderma dimasukkan dalam model untuk menilai sama ada perbezaan ciri pesakit antara toleran dan kumpulan konvensional dikawal secukupnya oleh prosedur pemadanan. Semua ujian yang dilakukan adalah dua belah dan P <.05 dianggap="" signifikan="" secara="" statistik.="" pengurusan="" dan="" analisis="" data="" dilakukan="" oleh="" perisian="" sas="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" usa)="" dan="" perisian="" statistik="" r="" (r="" core="" team,="" vienna,="">

JADUAL 2 Penemuan pesakit demografi, klinikal, dan berkaitan pemindahan terperinci

2.6 Pengambilan data dan ciri pesakit dalam kumpulan berjujukan

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >90 peratus daripada keseluruhan tempoh susulan.

JADUAL 3 Perincian pesakit klinikal dan penemuan susulan

RAJAH 2 Plot Kaplan-Meier bagi survival buah pinggang pemindahan; kawasan berlorek dan garis putus-putus mewakili 95 peratus selang keyakinan. Tiada buah pinggang yang dipindahkan telah hilang dalam kumpulan pesakit yang dipindahkan secara berurutan. RT, pemindahan buah pinggang

2.7 Padanan kumpulan kawalan OEDTR

Kesemua 22 pesakit boleh dimasukkan ke dalam perbandingan yang dipadankan. Kami mengenal pasti 707 pesakit dari OEDTR yang memenuhi kriteria kemasukan kami. Dua puluh pesakit telah dipilih sebagai rakan kongsi yang sepadan untuk kumpulan bertolak ansur (Jadual 1). Punca ESRD dalam pesakit ini ialah nefropati vaskular (N=1), glomerulonephritis (N=5), dan 14 pesakit dilabelkan sebagai punca "lain" ESRD. Empat pesakit menghidap diabetes jenis 2, dan 2 daripadanya menghidap diabetes selepas pemindahan. Prosedur pemadanan mengurangkan hampir semua SMD ke dalam julat yang boleh diterima. SMD dalam ketidakpadanan HLA kekal tinggi walaupun selepas pemadanan, yang disebabkan oleh kekurangan ketidakpadanan dalam kumpulan pesakit yang dipindahkan secara berurutan.

untuk melegakan penyakit buah pinggang kronik dengan cistanche

2.8 Penyelenggaraan imunosupresi

Penarikan imunosupresi dalam kumpulan bertolak ansur: Tujuh pesakit tidak menerima sebarang imunosupresi selepas pemindahan buah pinggang. Semua pesakit lain menerima sekurang-kurangnya imunosupresi jangka pendek pada mulanya selepas RT (lihat Jadual 2), yang berjaya ditarik balik dalam kursus terakhir. Pada masa susulan terakhir, 20 daripada 21 pesakit (rekod tidak tersedia dalam satu pesakit) bebas daripada imunosupresi. Pesakit N2 berjaya menarik balik IS selepas RT tetapi mengalami fibrosis pulmonari akibat sinaran dalam kursus kemudian dan IS termasuk steroid dan azathioprine terpaksa dimulakan semula. Pada tahun 2011, pemindahan paru-paru yang berjaya telah dilakukan dan tacrolimus telah ditambah. Penyelenggaraan IS dalam kumpulan kawalan diberikan mengikut piawaian pusat tempatan, iaitu, perencat calcineurin (CNI), mycophenolate mofetil (MMF), dan steroid dalam semua pesakit yang menyasarkan tacrolimus (TAC) melalui antara 4 dan 8 ng/ml selepas tahun-tahun pertama.

3 KEPUTUSAN

3.1 Keseluruhan kemandirian allograft buah pinggang dan fungsi cantuman dalam pesakit yang dipindahkan secara berurutan berbanding pesakit yang dipindahkan secara konvensional

Tiada kehilangan rasuah dilaporkan dalam kumpulan bertolak ansur, manakala 3 (15 peratus ) hilang dalam kumpulan kawalan (analisis Kaplan-Meier digambarkan dalam Rajah 2). Indeks c Uno sepadan yang membandingkan 2 kumpulan ialah 0.81, mencadangkan kemandirian cantuman buah pinggang yang lebih baik dalam kumpulan bertolak ansur dalam tempoh kajian. Selang keyakinan 95 peratus (0.{{10}}.96) mengecualikan pariti (0.5), memberikan bukti terhadap hipotesis bahawa kebarangkalian kelangsungan hidup alograf buah pinggang adalah sama dalam kedua-dua kumpulan (P <>

Tahap kreatinin serum sepanjang tempoh kajian digambarkan dalam Rajah 3, tahap kreatinin serum median ialah 85 μmol/l (kuartil pertama 72, kuartil ketiga 99) dan 118 μmol/l (IQR 99-143) untuk toleransi dan konvensional kumpulan, masing-masing. Dalam perbandingan kasar yang mengabaikan sifat membujur data, tahap median dalam kumpulan konvensional adalah jauh lebih tinggi daripada kumpulan bertolak ansur (Ujian Mann-Whitney U P <>

Rajah 4 menunjukkan hasil daripada analisis model campuran log2- tahap kreatinin serum yang diubah, dengan mengambil kira reka bentuk kajian. Tiada perbezaan yang relevan dalam perubahan tahap kreatinin dari semasa ke semasa antara 2 kumpulan ditemui (interaksi dengan masa susulan tidak termasuk dalam model, sama ada dengan memeriksa kepentingan atau oleh AIC). Kesan masa didapati tidak linear (model termasuk terma masa spline menggunakan 3 knot menunjukkan AIC yang lebih baik), dengan penurunan tahap kreatinin sejurus selepas pemindahan. Status kumpulan adalah ketara dalam model (P=.006), memberikan bukti bahawa paras kreatinin serum dalam kumpulan bertolak ansur adalah secara purata 29 peratus lebih rendah daripada kumpulan konvensional. Anggaran kesan status kumpulan kekal stabil tanpa mengira pemodelan masa. Selepas kemasukan ciri utama lain yang berkaitan, status kumpulan kekal signifikan (P=.045), manakala tiada pembolehubah lain dalam model mempunyai keputusan yang ketara. Dalam analisis yang tiada tandingan, membandingkan semua pesakit daripada OEDTR dengan ukuran kreatinin yang tersedia (N=273) dan kumpulan kajian, pesakit OEDTR mempamerkan trend ke arah nilai kreatinin yang lebih tinggi dari semasa ke semasa (Rajah S1).

RAJAH 3 Perbandingan tahap kreatinin serum (pada paksi berskala log2) selepas RT antara kumpulan; min ditunjukkan sebagai bentuk berlian dalam plot kotak

Dalam subset pesakit, ujian imunologi lanjut telah dilakukan. Kedua-dua pesakit tidak mempunyai tanda-tanda pengaktifan imun humoral (diukur sebagai antibodi khusus penderma dan penerima). Selain itu, biopsi protokol dilakukan satu dan 12 bulan selepas RT tidak mendedahkan tanda-tanda penolakan allograf. Terutama, sel T yang diperolehi penerima diukur sebelum RT dan 1 tahun selepas kekal hampir tidak berubah (Rajah 5).

3.2 Keseluruhan kemandirian pesakit dalam pesakit yang dipindahkan secara berurutan berbanding pesakit yang dipindahkan secara konvensional

Daripada 22 pesakit, 4 kematian dilaporkan. Pesakit N5 hilang untuk susulan 13 tahun selepas RT dan meninggal dunia dalam kursus terakhir. Masa sebenar kematian tidak direkodkan dan oleh itu pesakit dianggap sebagai ditapis pada lawatan susulan terakhir. Pesakit N7 kali terakhir dilihat 5 tahun selepas pemindahan di pusat perubatan yang merawat dan meninggal dunia 11 tahun selepas pemindahan buah pinggang. Pesakit N9 kali terakhir dilihat pada 2012, 17 tahun selepas pemindahan buah pinggang. Pada masa itu, kreatininnya berada dalam julat normal. Kemudian, tiada lagi lawatan ke klinik pesakit luar direkodkan. Dia meninggal dunia pada 2015. Kesemua 3 pesakit meninggal dunia tanpa sebab yang tidak diketahui. Pesakit N10 meninggal dunia pada 2014, 12 tahun selepas RT. Punca kematiannya yang diandaikan adalah disebabkan oleh jantung. Terutama, pesakit meninggal dunia dengan buah pinggang pemindahan yang berfungsi.

Dua kematian direkodkan dalam subset sepadan pesakit yang dipindahkan secara konvensional dari OEDTR. Indeks Uno untuk lengkung survival Kaplan-Meier sepadan yang membandingkan 2 kumpulan ialah 0.39, mencadangkan kematian yang lebih rendah dalam kumpulan konvensional dalam tempoh kajian (Rajah 6). Walau bagaimanapun, disebabkan bilangan peristiwa yang rendah, selang keyakinan 95 peratus adalah lebar (0.08-0.71) dan termasuk pariti (0.5), sekali gus kekurangan bukti terhadap hipotesis bahawa kebarangkalian kelangsungan hidup keseluruhan adalah sama dalam kedua-dua kumpulan (P=.54).

3.3 Peristiwa penting selanjutnya dalam kursus pesakit kemudian

Selepas HSCT, pesakit N15 menerima allograft buah pinggang daripada penderma mati yang dipadankan sepenuhnya. Lapan tahun kemudian, allograft telah hilang akibat jangkitan dan pemindahan buah pinggang kedua dilakukan, di mana penderma HSCT sebelumnya (ibu) menderma buah pinggang. Penarikan semua ubat imunosupresif berjaya 10 minggu kemudian. Empat tahun kemudian, pesakit melahirkan anak tanpa penolakan. Pesakit membangunkan antibodi HLA tetapi mereka tidak disasarkan terhadap allograf. Mulakan semula terapi imunosupresif tidak diperlukan dalam kursus selanjutnya.

Data susulan (melebihi laporan yang diterbitkan) mengenai fungsi rasuah atau kelangsungan hidup pesakit daripada seorang pesakit yang diterangkan oleh Beitinjaneh et al tidak tersedia.20 Namun begitu, pusat rawatan melaporkan 3 pesakit lanjut yang tidak diterangkan sebelum ini, yang menerima HSCT dan RT berurutan. HSCT telah dilakukan antara 1982 dan 1986 (petunjuk: leukemia myeloid akut [AML], anemia aplastik, leukemia myeloid kronik [CML]). Allograf buah pinggang telah dipindahkan 6 hingga 20 tahun kemudian (median 16 tahun). Ketiga-tiga pesakit meninggal dunia (33, 14, dan 26 tahun selepas HSCT). Disebabkan kekurangan data pesakit lanjut (umur penderma, kursus kreatinin, ketidakpadanan HLA, rejimen imunosupresif), kami tidak memasukkan pesakit ini dalam analisis kami.

RAJAH 4 Model campuran untuk log2-masa pemodelan tahap kreatinin serum yang diubah menggunakan spline semula jadi dengan 3 simpulan. Anggaran telah diubah kepada skala asal. Kawasan berlorek di sekitar anggaran model membentuk 95 peratus selang keyakinan. Perbezaan keseluruhan antara 2 kumpulan adalah ketara. Tiada perbezaan yang relevan dalam perubahan tahap kreatinin dari semasa ke semasa antara 2 kumpulan ditemui. Empat pesakit daripada kumpulan kawalan terpaksa dikecualikan kerana kehilangan ukuran kreatinin serum membujur. Kami mengehadkan analisis kepada 14 tahun pertama selepas RT kerana kekurangan ukuran kreatinin serum untuk kebanyakan pesakit OEDTR selepas itu. RT, pemindahan buah pinggang

4. PERBINCANGAN

Induksi toleransi khusus penderma kekal sebagai cawan suci dalam pemindahan. Pada masa ini, satu-satunya konsep klinikal yang berjaya untuk mewujudkan toleransi khusus penderma kepada rasuah buah pinggang adalah melalui HSCT daripada penderma yang sama. Walau bagaimanapun, penggunaan meluas terhalang terutamanya oleh prasyarat sitotoksik sebelum pemindahan sumsum tulang. Oleh itu, beberapa pesakit telah dilaporkan dalam kesusasteraan yang telah menerima gabungan HSCT dan RT daripada penderma yang sama semata-mata untuk induksi toleransi. Walau bagaimanapun, beberapa pesakit telah dilaporkan telah menerima HSCT untuk petunjuk konvensional (cth, keganasan hematologi) dan seterusnya menerima buah pinggang daripada penderma yang sama. Kajian kami bertujuan untuk menyumbang data jangka panjang pesakit yang bertolak ansur dan membandingkan penemuan tersebut dengan penerima pemindahan penderma hidup yang dipadankan di bawah IS konvensional.

Berbanding dengan kajian terdahulu, analisis kami mewakili pemerhatian susulan terbesar dan terpanjang bagi populasi pesakit khusus ini dan termasuk pesakit tambahan yang tidak diterangkan dalam kesusasteraan sebelum ini. Salah satu penemuan utama kami ialah sepanjang tempoh pemerhatian selama 250 tahun pesakit, tiada satu kehilangan alograf tunggal direkodkan. Selain itu, fungsi buah pinggang adalah jauh lebih baik berbanding kumpulan penerima penderma hidup konvensional yang dipadankan kami. Beberapa sebab mungkin dikaitkan dengan keputusan ini. Pertama, sebagai tambahan kepada menerima IS awal sejurus selepas RT, kebanyakan pesakit yang bertolak ansur telah berjaya ditarik balik daripada imunosupresi, oleh itu kesan sampingan yang buruk dan nefrotoksisiti yang disebabkan oleh rejimen IS konvensional sebahagian besarnya dapat dielakkan.30 Selain itu, bagi pesakit yang tidak bertoleransi tanpa memerlukan imunosupresif yang berterusan terapi, pematuhan, yang merupakan faktor risiko utama untuk kehilangan allograft kronik, tidak membimbangkan, dan kemungkinan jangkitan mungkin lebih rendah.31,32 Tambahan pula ia mesti ditangani, bahawa subkumpulan yang sangat terpilih OEDTR ini mewakili pesakit dengan parameter klinikal yang menjanjikan setanding (usia muda, ketidakpadanan HLA yang rendah) dan oleh itu mungkin tidak mewakili populasi umum penerima pemindahan buah pinggang. Sebaliknya, ia juga mesti ditunjukkan bahawa 4 pesakit daripada kumpulan kajian meninggal dunia dalam tempoh susulan selanjutnya. Namun begitu, penapisan kematian telah digunakan dalam analisis kami, memandangkan matlamat utama kami adalah untuk menilai kesan toleransi terhadap kelangsungan hidup cantuman buah pinggang dan mengambil kira penyakit hemato-onkologi yang paling teruk sebelum ini dalam kumpulan pesakit istimewa ini.

RAJAH 5 (A) Kursus klinikal 2 pesakit toleran yang dipindahkan di pusat kami (pat. N18 dan N19). Kedua-dua pesakit menjalani pemindahan dengan hanya tirus steroid pendek untuk mengurangkan kecederaan iskemia-reperfusi. Tiada imunosupresi lanjut diberikan. (B) Pengaktifan imun humoral dinilai dengan mengukur antibodi khusus penderma dan penerima. Tiada tanda-tanda pengaktifan imun humoral. (C) Chimerism dinilai melalui PCR masa nyata dalam sel T yang dipisahkan sebelum dan 1 tahun selepas RT dalam kedua-dua pesakit. Perkadaran sel T terbitan penerima adalah rendah dan hampir tidak berubah dari semasa ke semasa. (D) Biopsi protokol dilakukan 1 bulan dan 12 bulan selepas RT menunjukkan tisu buah pinggang yang teratur secara struktur tanpa tanda-tanda penolakan pengantara sel atau antibodi. Data daripada pesakit N18 telah ditunjukkan sebelum ini (Schwarz 2016) dengan susulan yang lebih pendek19

Walaupun tahap kreatinin serum yang jauh lebih tinggi dalam kumpulan kawalan dan 3 kehilangan graf buah pinggang dalam susulan, tiada perbezaan yang relevan dalam perubahan tahap kreatinin dari semasa ke semasa ditemui. Sebab untuk ini mungkin juga pemilihan kumpulan kawalan, mewakili pesakit dengan pandangan yang sangat baik selepas pemindahan. Dalam analisis yang tidak dapat ditandingi, membandingkan semua pesakit OEDTR dengan pesakit berurutan, pesakit OEDTR mempamerkan trend ke arah nilai kreatinin yang lebih tinggi dari semasa ke semasa. Apabila menafsirkan cerun kreatinin pesakit kawalan, seseorang boleh membuat kesimpulan selanjutnya bahawa, selaras dengan penemuan baru-baru ini dari Gaston et al, kehilangan rasuah tersebut boleh dikaitkan dengan disfungsi allograft onset baru dalam kursus kemudian, dan bukannya proses perlahan berterusan. kemerosotan fungsi allograf.33 Malangnya, data klinikal daripada kumpulan kawalan adalah terhad, dan maklumat yang lebih terperinci mengenai punca kehilangan graf buah pinggang tidak tersedia.

Setakat ini, 3 pusat di Amerika Syarikat melaporkan keputusan daripada percubaan prospektif HSCT dan RT serentak mereka di mana IS berjaya ditarik balik dalam sejumlah besar pesakit.34-37 Namun begitu, komplikasi seperti sebahagian besar bakteria, virus atau jangkitan kulat telah diterangkan.35,36 Disebabkan oleh risiko ini, penggunaan pemindahan gabungan semata-mata untuk induksi toleransi, adalah tertakluk kepada kontroversi yang besar, terutamanya pada pesakit yang mungkin berjaya dengan imunosupresi konvensional. Data kami sebaliknya menunjukkan manfaat jangka panjang yang berterusan mengenai fungsi buah pinggang pemindahan pada pesakit selepas induksi toleransi melalui pemindahan sel stem hematopoietik daripada penderma yang sama.

Kira-kira dua pertiga daripada pesakit dalam analisis kami menerima sekurang-kurangnya terapi imunosupresif jangka pendek selepas RT, yang, kecuali satu pesakit (N2, pemindahan paru-paru), berjaya ditarik balik dalam kursus terakhir. Terutama, tiada pesakit yang bertolak ansur mengambil rawatan kortikosteroid jangka panjang.

Kebanyakan pesakit menerima IS untuk pencegahan episod GVHD yang berpotensi. Manifestasi GVHD dilaporkan dalam 4 pesakit (N16, N17, N20, N22). Ia termasuk lesi kulit dan muskuloskeletal, peningkatan enzim hati, atau penyakit paru-paru sekatan ringan. Oleh itu, mempertimbangkan risiko walaupun sekurang-kurangnya IS sementara, kami berpendapat terdapat bukti yang mencukupi untuk menyokong pengecilan IS selepas pemindahan buah pinggang dalam pesakit bebas GVHD dan bertolak ansur. Terutama, tirus steroid di sekitar RT nampaknya bermanfaat, terutamanya untuk mengurangkan kecederaan iskemia-reperfusi yang merupakan punca yang terkenal untuk disfungsi buah pinggang pemindahan awal.38,39

Terdapat beberapa batasan dalam kajian kami yang perlu ditangani semasa mentafsir keputusan. Pertama, berat sebelah penerbitan tidak boleh diketepikan. Mungkin kes yang tidak berjaya tidak dilaporkan dalam literatur dan oleh itu tidak dimasukkan dalam kajian ini. Walau bagaimanapun, ini nampaknya tidak mungkin, memandangkan kebaharuan isu hipotetikal ini, jarang penderma yang tersedia untuk kedua-dua HSCT dan RT apabila diperlukan dan bilangan pusat yang terhad dengan infrastruktur dan pengalaman untuk melakukan pemindahan berurutan.

Walaupun komunikasi kerap dengan pengarang atau pengganti mereka, kami tidak dapat mengumpulkan data hasil semua 29 pesakit yang diterbitkan. Kami cuba meminimumkan batasan ini dengan memasukkan pesakit lanjut yang telah dipindahkan secara berurutan tetapi belum diterbitkan dalam kesusasteraan. Tambahan pula, disebabkan reka bentuk retrospektif kajian kami dan tempoh yang panjang antara penerbitan kes pertama dan analisis kami, kuantiti data yang boleh dikumpul adalah terhad dan sangat berbeza antara pesakit yang berbeza. Oleh itu, kami memfokuskan analisis kami pada parameter asas seperti fungsi pemindahan buah pinggang dan kelangsungan hidup pesakit. Malangnya, ini juga menunjukkan bahawa ujian untuk antibodi khusus penderma (DSA) atau kegigihan chimerism tiada. Oleh itu, kami menambah bahan tambahan yang menerangkan

RAJAH 6 Plot Kaplan-Meier bagi keseluruhan kemandirian pesakit; kawasan berlorek dan garis putus-putus mewakili 95 peratus selang keyakinan. Secara keseluruhan terdapat 4 kematian dalam kumpulan berurutan tetapi satu telah dianggap sebagai ditapis pada lawatan susulan terakhir kerana masa sebenar kematian tidak diketahui. RT, pemindahan buah pinggang

kekurangan DSA, fungsi buah pinggang pemindahan yang baik, serta bahagian sel T yang diperolehi penerima yang hampir tidak berubah dalam 2 pesakit yang dipindahkan secara berurutan dari pusat kami.

Tambahan pula, walaupun berat sebelah penerbitan diabaikan, kuasa statistik kajian ini untuk menganggarkan perbezaan dengan tepat antara pesakit yang bertolak ansur dan pesakit yang dipindahkan secara konvensional adalah terhad kerana bilangan pesakit yang tersedia yang agak rendah.

Kesimpulannya, data kami dengan bilangan yang lebih besar dan susulan yang lebih panjang daripada yang tersedia sebelum ini menunjukkan bahawa pesakit yang bertolak ansur selepas HSCT mengekalkan fungsi buah pinggang pemindahan mereka yang lebih baik daripada pesakit yang setanding di bawah imunosupresi konvensional. Tambahan pula, cantuman buah pinggang keseluruhan dan kelangsungan hidup pesakit adalah sekurang-kurangnya setanding dan membenarkan had analisis, mungkin lebih tinggi daripada kohort penderma hidup yang sepadan. Data ini memberikan sokongan kepada usaha yang sedang dijalankan untuk menggunakan pemindahan bersama sel stem hematopoietik penderma untuk meningkatkan hasil dalam bilangan pesakit pemindahan buah pinggang yang lebih besar.

Cistancheboleh melegakanpenyakit buah pinggang

RUJUKAN

1 Keith DS, Vranic G, Nishio-Lucario. Fungsi cantuman dan hasil jangka pertengahan pemindahan buah pinggang bertambah baik dalam dekad yang lalu: analisis pangkalan data pemindahan buah pinggang Amerika Syarikat. Pemindahan Terus. 2017;3(6):166.

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Kelangsungan hidup allograft buah pinggang jangka panjang di Amerika Syarikat: penilaian semula kritikal. Pemindahan Am J. 2011;11(3):450‐462.

3. Pilat N, Wekerle T. Toleransi pemindahan melalui chimerism campuran. Nat Rev Nephrol. 2010;6(10):594-605.

4. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Toleransi yang diperoleh secara aktif terhadap sel asing. alam semula jadi. 1953;172(4379):603‐606.

5. Sayegh MH, Fine NA, Smith JL, Rennke HG, Milford EL, Tilney NL. Toleransi imunologi kepada allograf buah pinggang selepas pemindahan sumsum tulang daripada penderma yang sama. Ann Intern Med. 1991;114(11):954-955.

6. Jacobsen N, Taaning E, Ladefoged J, Kristensen JK, Pedersen FK. Toleransi terhadap allograft buah pinggang HLA-B, DR yang berbeza selepas pemindahan sumsum tulang daripada penderma yang sama. Lancet. 1994;343(8900):800.

7. Penjual MT, Deierhoi MH, Curtis JJ, et al. Toleransi dalam pemindahan buah pinggang selepas pemindahan alogenik sumsum tulang-6-susulan tahun. Pemindahan. 2001;71(11):1681‐1683.

8. Ravanan R, Dudley CR, Smith RM, Burton CJ, Lear PA, Unsworth DJ. Penggunaan cantuman kulit untuk menunjukkan toleransi sebelum pemindahan buah pinggang tanpa imunosupresi pada penerima pemindahan sum-sum tulang sebelumnya. Pemindahan. 2005;79(3):375‐376.

9. Tanaka T, Ishida H, Shirakawa H, Amano H, Nishida H, Tanabe K. Pemindahan buah pinggang selepas pemindahan sel hematopoietik myeloablative dan bukan myeloablative daripada penderma yang sama. Int J Urol. 2007;14(11):1044-1045.

10. Hamawi K, De Magalhaes-Silverman M, Bertolatus JA. Hasil pemindahan buah pinggang selepas pemindahan sumsum tulang. Pemindahan Am J. 2003;3(3):301-305.

11. Alvarez S, Boltansky A, Alfaro J, et al. Tidak bertindak balas terhadap cantuman buah pinggang selepas pemindahan sumsum tulang alogenik yang dipadankan sepenuhnya digabungkan dengan terapi tacrolimus dos rendah: laporan kes. Transpl Proc. 2011;43(6):2344‐2346.

12. Helg C, Chapuis B, Bolle JF, et al. Pemindahan buah pinggang tanpa Imunosupresi dalam perumah dengan toleransi yang disebabkan oleh pemindahan sumsum tulang alogenik. Pemindahan. 1994;58(12):1420‐1422.

13. Isih JM, Koerper MA, Portale AA, Potter D, DeSantis K, Cowan M. Pemindahan buah pinggang tanpa imunosupresi kronik selepas kehabisan sel T, pemindahan sum-sum tulang yang tidak sepadan dengan HLA. Pemindahan. 1995;59(11):1633‐1635.

14. Butcher JA, Hariharan S, Adams MB, Johnson CP, Roza AM, Cohen EP. Pemindahan buah pinggang untuk penyakit buah pinggang peringkat akhir selepas pemindahan sumsum tulang: laporan enam kes, dengan dan tanpa imunosupresi. Pemindahan Clin. 1999;13(4):330-335.

15. Fangmann J, Kathrin Al-Ali H, Sack U, et al. Pemindahan buah pinggang daripada penderma yang sama tanpa imunosupresi penyelenggaraan selepas pemindahan sel stem hematopoietik sebelumnya. Am J Transplant.2011;11(1):156‐162.

16. Vondran FW, Eiermann T, Thaiss F, Schwenzer R, Nashan B, Koch M. In vitro dan in vivo bukti toleransi selepas dua langkah haploidentical sumsum tulang dan pemindahan buah pinggang penderma yang sama. Pemindahan. 2012;93(6):e23‐e25.

17. Garrouste C, Socie G, Heng AE. Pemindahan buah pinggang selepas pemindahan sel stem hematopoietik sebelumnya: memerlukan rawatan imunosupresif? Transpl Int. 2014;27(9):e92‐e93.

18. Younge J, Duffner UA, Bunchman T, Abdel-Mageed A. Susulan sepuluh tahun untuk jawatan pesakit dipadankan dengan pemindahan sum-sum tulang penderma yang tidak berkaitan diikuti dengan pemindahan buah pinggang penderma yang sama: fungsi buah pinggang normal tanpa imunosupresi. Pemindahan. 2015;99(9):e162.

19. Schwarz C, Lawitschka A, Bohmig GA, et al. Pemindahan buah pinggang dengan kortikosteroid sahaja selepas HSCT haploidentical daripada penderma yang sama. Pemindahan. 2016;100(10):2219‐2221.

20. Beitinjaneh A, Burns LJ, Majhail NS. Pemindahan organ pepejal pada mangsa pemindahan sel hematopoietik yang terselamat: siri kes satu institusi dan kajian literatur. Pemindahan Clin. 2010;24(4): E94‐E102.

21. Knuppel E, Medinger M, Stehle G, et al. Pemindahan sumsum tulang hematopoietik haploidentikal diikuti dengan pemindahan buah pinggang hidup daripada penderma yang sama dalam pesakit penyakit sel sabit dengan kegagalan buah pinggang peringkat akhir. Ann Hematol. 2017;96(4):703-705.

22. Dey B, Sykes M, Spitzer TR. Hasil daripada penerima pemindahan sumsum tulang dan organ pepejal. Satu ulasan. Perubatan (Baltimore). 1998;77(5):355‐369.

23. Sharma A, Armstrong AE, Ahli Parlimen Posner, et al. Penyakit graft-versus-host selepas pemindahan organ pepejal: pengalaman pusat tunggal dan kajian literatur. Pemindahan Ann. 2012;17(4):133-139.

24. Koenecke C, Hertenstein B, Schetelig J, et al. Pemindahan organ pepejal selepas pemindahan sel stem hematopoietik alogenik: kajian retrospektif, berbilang pusat EBMT. Pemindahan Am J. 2010;10(8):1897-1906

25. Heinze G, Kainz A, Hörl WH, Oberbauer R. Kematian dalam penerima pemindahan buah pinggang diberi erythropoietin untuk meningkatkan kepekatan hemoglobin: kajian kohort. BMJ. 2009;339:b4018.

26. Ashby VB, Leichtman AB, Rees MA, et al. Kalkulator survival cantuman buah pinggang yang menyumbang kepada ketidakpadanan dalam umur, jantina, HLA dan saiz badan. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(7):1148-1160.

27. Massie AB, Leanza J, Fahmy LM, et al. Indeks risiko untuk pemindahan buah pinggang penderma hidup. Pemindahan Am J. 2016;16(7):2077‐2084.

28. Milner J, Melcher ML, Lee B, et al. Padanan HLA mengatasi usia penderma: ciri pasangan penderma-penerima yang memberi kesan kepada kejayaan jangka panjang dalam pemindahan buah pinggang penderma hidup dalam era pertukaran buah pinggang berpasangan. Pemindahan Terus. 2016;2(7):e85.

29. Uno H, Cai T, Pencina MJ, D'Agostino RB, Wei LJ. Mengenai statistik C untuk menilai kecukupan keseluruhan prosedur ramalan risiko dengan data survival yang ditapis. Stat Med. 2011;30(10):1105‐1117.

30. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. Sejarah semula jadi nefropati allograft kronik. N Engl J Med. 2003;349(24):2326‐2333.

31. Wiebe C, Nevins TE, Robiner WN, Thomas W, Matas AJ, Nickerson PW. Kesan sinergistik kelas II HLA epitope-mismatch dan ketidakpatuhan terhadap penolakan akut dan kelangsungan hidup rasuah. Pemindahan Am J. 2015;15(8):2197‐2202.

32. Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis dan pencegahan kehilangan allograft buah pinggang kronik. Lancet. 2011;378(9800):1428‐1437.

33. Gaston RS, Fieberg A, Hunsicker L, et al. Kegagalan cantuman lewat selepas pemindahan buah pinggang sebagai akibat daripada kejadian lewat berbanding awal. Pemindahan Am J. 2017;18:1158–1167.

34. Kawai T, Sachs DH, Sprangers B, et al. Keputusan jangka panjang dalam penerima gabungan pemindahan buah pinggang dan sum-sum tulang yang tidak sepadan HLA tanpa imunosupresi penyelenggaraan. Pemindahan Am J. 2014;14(7):1599‐1611.

35. Leventhal J, Abecassis M, Miller J, et al. Induksi toleransi dalam pemindahan buah pinggang penderma hidup berbeza HLA oleh infusi sel stem penderma: chimerism tahan lama meramalkan hasil. Pemindahan. 2013;95(1):169-176.

36. Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, et al. Chimerism, survival graft, dan penarikan ubat imunosupresif dalam HLA padan dan pesakit tidak sepadan selepas pemindahan buah pinggang penderma dan sel hematopoietik yang hidup. Pemindahan Am J. 2015;15(3):695-704.

37. Mahr B, Granofszky N, Muckenhuber M, Wekerle T. Toleransi pemindahan melalui chimerism hematopoietik: kemajuan dan cabaran untuk terjemahan klinikal. Imunol hadapan. 2017;8:1762.

38. Kumar, Allende, KieswichJE, et al.Dexamethasone memulihkan kecederaan iskemia-reperfusi buah pinggang. J Am Soc Nephrol. 2009;20(11):2412‐2425.

39. Cavaille-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E, et al. Ringkasan bengkel FDA mengenai kecederaan iskemia-reperfusi dalam pemindahan buah pinggang. Pemindahan Am J. 2013;13(5):1134‐1148.

40. Cohen EP, Lawton CA, Moulder JE, Becker CG, Ash RC. Kursus klinikal nefropati pemindahan sum-sum tulang permulaan lewat. Nefron. 1993;64(4):626‐635.