Mekanisme Perlindungan Buah Pinggang Cistanche: Pengaktifan Reseptor Hidrokarbon Aryl Mengantara Penyakit Buah Pinggang Dan Karsinoma Sel Renal
Mar 13, 2022
Pengaktifan reseptor hidrokarbon Aryl mengantara penyakit buah pinggang dan karsinoma sel renal
Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Abstrak
Thereseptor aril hidrokarbon(AhR) ialah faktor transkripsi sitoplasma aktif ligan yang terkenal yang menyumbang kepada tindak balas selular terhadap toksin dan karsinogen persekitaran. AhR diaktifkan oleh pelbagai sebatian pelbagai struktur daripada persekitaran, mikrobiom, produk semula jadi dan metabolisme perumah, menunjukkan bahawa AhR mempunyai tapak pengikat ligan yang agak rambang. Kajian yang semakin meningkat telah menunjukkan bahawa AhR boleh diaktifkan oleh pelbagai ligan endogen dan mendorong ekspresi bateri gen AhR mengawal selia pelbagai peristiwa fisiopatologi, termasuk percambahan sel, pembezaan, apoptosis, lekatan dan penghijrahan. Peranan baharu ini telah meluaskan pemahaman kami tentang laluan isyarat AhR dan interaksi metabolit endogen dengan AhR di bawah keadaan homeostatik dan patologi. Kajian terbaru telah menunjukkan bahawa AhR dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular (CVD),penyakit buah pinggang yang kronik,dan karsinoma sel renal (RCC). Dalam ulasan ini, kami meringkaskan ligan yang berasal dari mikrobiota usus yang mendorong aktiviti AhR pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik. CVD, nefropati diabetik, dan RCC mungkin menyediakan pendekatan diagnostik dan prognostik baharu untuk kerosakan buah pinggang yang kompleks. Kami menyerlahkan lagi polifenol daripada produk semula jadi sebagai AhRagonist atau antagonis yang mengawal aktiviti. Pemahaman yang lebih baik tentang pelbagai struktur polifenol dan aktiviti biologi AhR akan membolehkan kita menerangi mekanisme molekul mereka dan menemui strategi terapeutik yang berpotensi menyasarkan pengaktifan AhR.Cistancheadalah herba tonik yang terkenal yang boleh menyuburkan dan melindungi buah pinggang. Dalam teori perubatan tradisional Cina,Cistancheadalah herba terbaik untuk buah pinggang.Cistanchekaya dengan echinacoside, acteoside, dan flavonoid.Bahan-bahan berkesan ini dalamCistancheboleh mengurangkan apoptosis sel buah pinggang dan meningkatkan percambahan sel buah pinggang. Oleh itu,Cistancheadalah suplemen buah pinggang semulajadi.
Kata kunci:Reseptor hidrokarbon Aryl, Penyakit buah pinggang yang kronik, Mikrobiota usus, Toksin uremik, Karsinoma sel renal, Produk semulajadi, Cistanche
Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo dan Ying‑Yong Zhao
buah pinggangkecederaandan penyakit boleh dicegah dengancistanche
Latar belakang
Induksi bateri gen yang mengekod enzim metabolisme xenobiotik sebagai tindak balas kepada kerosakan kimia adalah tindak balas penyesuaian dalam banyak organisma. Thereseptor aril hidrokarbon(AhR) ialah pengantara tindak balas toksik bahan pencemar alam sekitar di mana-mana seperti hidrokarbon aromatik terhalogen, hidrokarbon aromatik polisiklik dan bifenil poliklorin koplanar [1–3], termasuk 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p- dioksin (TCDD), yang mempunyai kesan karsinogenik dan teratogenik [4]. AhR digambarkan sebagai tempoh penderia persekitaran-reseptor aril hidrokarbonnuklear translocator-single minded (Per-ARNT-Sim) protein yang dimiliki oleh ahli keluarga faktor transkripsi heliks-gelung-helix asas [5].
Isyarat AhR dan ligannya
Memberi isyarat AhR
AhR ialah faktor transkripsi pengantara ligan yang terlibat dalam detoksifikasi biologi ligan [6]. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1, di bawah keadaan asas, AhR terletak dalam sitoplasma dalam keadaan tidak aktif sebagai sebahagian daripada kompleks yang terbentuk dengan protein penstabil, termasuk 2 molekul protein kejutan haba 90 (HSP90), satu molekul cochaperone p23 (P23). ) dan satu molekul protein berkaitan X 2 (XAP2) [1]. Apabila ligan terikat kepada AhR, kompleks AhR/ligan/Hsp90/XAP2 bertukar ke dalam nukleus dan dimerisasi dengan translocator nuklear AhR (ARNT). AhR diaktifkan oleh pengubahan konformasi yang mendedahkan jujukan penyetempatan nuklearnya. Selepas AhR difosforilasi oleh protein kinase C, kompleks AhR dipindahkan ke dalam nukleus [7]. Dalam nukleus, kompleks melepaskan protein supaya ia boleh mengikat ARNT melalui domain Per-ARNT-Simnya, yang membawa kepada dimer AhR-ARNT. Heterodimer AhR/ARNT ini diiktiraf oleh tapak khusus DNA, 5′-GCGTG-3′, jujukan DRE atau XRE (unsur tindak balas dioksin atau xenobiotik) yang terletak dalam penganjur gen sasaran dan mencetuskan transkripsi, seperti cytochrome P450, keluarga 1, ahli 1A (CYP1A1); cytochrome P450, keluarga 1, ahli 2A (CYP1A2); cytochrome P450, keluarga 1, subfamili B (CYP1B1); penindas AhR (AhRR); dan siklooksigenase-2 (COX-2). AhR mendorong ekspresi enzim xenobiotik, seperti gen sitokrom P450, yang diperlukan untuk nyahtoksik ligan toksik AhR [1].
Pengaktifan AhR diiktiraf terutamanya untuk mengantara ekspresi gen metabolisme ubat fasa I dan fasa II, termasuk CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6, dan sulfotransferase (SULT)1A1. Kajian pemasangan telah menunjukkan bahawa laluan AhR dikaitkan dengan pelbagai fungsi fisiologi dan proses penyakit, seperti pengawalseliaan pembezaan sel T dan perkembangan embrio/janin, pengantaraan tekanan oksidatif, dan tindak balas keradangan [8-13]. Isyarat AhR tradisional tidak dapat menjelaskan semua fungsi selular yang dikaitkan dengan AhR. Sebagai tambahan kepada laluan peraturan gen kanonik, isyarat AhR bukan kanonikal telah diterangkan yang merangkumi crosstalk dengan faktor transkripsi lain, termasuk faktor nuklear kappa B (NF-κB), faktor nuklear-erythroid-2-faktor berkaitan 2 (Nrf2), ligan kematian 1 yang diprogramkan, dan protein pengaktif 1 (terutamanya subunit RelA), protein retinoblastoma hipofosforilasi, reseptor estrogen teras dan reseptor progesteron [14-16] (Gamb. 1 dan 2). Tambahan pula, AhR sitosolik boleh mengaktifkan segudang protein sitosolik lain, termasuk -catenin, Smads, keluarga p38 protein kinase diaktifkan mitogen (MAPK), kinase dikawal isyarat ekstraselular (ERK) dan kinase terminal Jun-NH{31}} (JNK) [17] (Gamb. 2).
Ligan isyarat AhR diaktifkan
Terdapat bukti yang muncul bahawa pendedahan kronik kepada bahan kimia alam sekitar melalui udara dan diet, terutamanya bahan pencemar sebatian organik yang berterusan seperti TCDD atau dioksin, menyebabkan kesan sampingan oleh aruhan diaktifkan ligan bagi laluan AhR [18-20] (Rajah 1). Selain itu, terdapat juga segudang calon ligan AhR endogen, seperti eicosanoids (cth, lipoxin A4, bilirubin, dan lipopolisakarida), dan segudang flavonoid semulajadi (cth, resveratrol dan quercetin). Metabolit endogen ini telah dikenal pasti sebagai ligan AhR yang lemah kerana pertalian yang rendah untuk AhR (cth, bilirubin dan indirubin). Walau bagaimanapun, bilirubin boleh mengaktifkan AhR pada kepekatan tertentu dalam keadaan penyakit tertentu, seperti jaundis [21]. AhR manusia lebih suka mengikat indirubin berbanding AhR tikus [22].
Pengaktifan AhR melalui toksin uremik berat molekul rendah Metabonomics, yang telah ditakrifkan sebagai "pengukuran kuantitatif tindak balas metabolik multiparametrik dinamik organisma hidup kepada rangsangan fisiopatologi atau pengubahsuaian genetik" [23, 24], digunakan sebagai kaedah komprehensif untuk menangani perubahan dalam metabolit berat molekul rendah (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">
Fungsi buah pinggang yang merosot membawa kepada pengekalan pelbagai metabolit [41-45] yang dikekalkan dalam darah dan pelbagai tisu dan bukannya dikumuhkan oleh buah pinggang [46]. Oleh itu, pengekalan metabolit ini menyumbang kepada pelbagai penyakit, terutamanyapenyakit buah pinggang yang kronikdan penyakit kardiovaskular (CVD) [47–50].Penyakit buah pinggang yang kronikmembawa kepada pengekalan salah satu metabolit yang paling penting, yang dipanggil bahan larut uremik. Pada tahun 2003, Kumpulan Kerja Toksin Uremik Eropah mengklasifikasikan 90 sebatian uremik [51]. Bilangan sebatian/metabolit telah diperluaskan [51]. Toksin uremik secara klasik dikategorikan mengikut ciri fizikokimia yang mempengaruhi pelepasannya melalui dialisis: molekul larut air yang rendah (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da), dan molekul terikat protein [52]. Larutan uremik yang terikat dengan protein tidak dikeluarkan dengan baik melalui dialisis konvensional. Di antara toksin uremik, toksin uremik yang berasal dari triptofan sangat diminati kerana ia terlibat dalam ketoksikan kardiovaskular dan telah ditunjukkan sebagai ligan AhR yang kuat [53, 54]. Tryptophan adalah asid amino penting yang terdapat dalam diet. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3, 95 peratus tryptophan boleh dimetabolismekan melalui laluan kynurenine, yang dimediasi oleh enzim pengehad kadar tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) dan indoleamine 2,3-dioxygenase ( IDO) [55]. TDO sangat dinyatakan dalam hati. IDO mempunyai dua isoenzim, IDO1 dan IDO2. Ekspresi IDO1 telah ditunjukkan dalam kebanyakan tisu [55]. Aktiviti IDO yang memimpin dari tryptophan kepada kynurenine direfleksikan oleh nisbah tryptophan/kynurenine [56]. Serum tryptophan berkurangan dalampenyakit buah pinggang yang kronikpesakit, manakala metabolit daripada laluan kynurenine, termasuk kynurenine, asid kinurenik, 3-hydroxykynurenine, asid anthranilic dan asid quinolinic, meningkat. Dua laluan metabolik triptofan lain ialah laluan serotonin, yang menghasilkan melatonin, dan laluan metabolik indolik, yang menghasilkan sebatian indolik, termasuk indoksil sulfat (IS), indole-3-asid asetik (IAA) dan indoksil{{2} }d glukuronida (IDG) (Rajah 3). Dalam laluan indolik, triptofan ditukar kepada indole melalui mikrobiota usus dan diserap ke dalam peredaran darah [57] (Rajah 3). Sebagai contoh, tryptophanase yang dihasilkan daripada Escherichia coli memetabolismekan tryptophan diet kepada indole dan derivatifnya [58]. Di dalam hati, indole yang berasal dari bakteria dimetabolismekan lagi kepada IS melalui SULT1A1 manusia [59]. Selain itu, indole dioksidakan kepada IS oleh mikrosomal CYP2E1 [60]. IAA secara langsung dihasilkan dalam usus oleh metabolisme tryptophan atau secara endogen dalam tisu melalui tryptamine [60]. Contohnya, tryptophan mono-oxygenase yang dihasilkan oleh Arthrobacter pas, dan tryptophan decarboxylase yang dihasilkan oleh Clostridium sporogenes menukar triptofan kepada ligan AhR IAA dan tryptamine, masing-masing [61-63]. Dalam keadaan sihat, mikrobiota usus manusia menjalankan beberapa aktiviti kepada badan. Mikrobiota usus hidup dalam hubungan komensal dengan tuan rumah mereka, melindungi daripada patogen, memodulasi sistem imun, dan mengawal metabolisme lipid dan karbohidrat endogen, dengan itu mengekalkan keseimbangan pemakanan [64]. Semakin banyak kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa perubahan dalam mikrobiota usus dikaitkan dengan pelbagai penyakit, seperti kanser, obesiti, diabetes, penyakit kardiovaskular, penyakit radang usus, dan penyakit buah pinggang [65]. Ia semakin diakui bahawa metabolisme mikrobiota usus menyumbang kepada penjanaan toksin uremik yang sangat besar [66-69].
Walaupun toksin uremik menyumbang kepada pelbagai penyakit yang berkaitan dengan pelbagai mekanisme tindakan, beberapa metabolit, seperti metabolit hidrokarbon aromatik dan derivatif indole, telah ditunjukkan sebagai ligan AhR endogen dan dengan itu boleh membangkitkan pengaktifan AhR [70]. Kajian lanjut menunjukkan bahawa AhR nampaknya merasakan penghinaan mikrob dan faktor virulensi bakteria, membentuk ligan AhR baharu [71]. Bukti yang semakin meningkat juga telah menunjukkan bahawa toksin uremik yang berasal dari metabolisme triptofan seperti IS, IAA, dan IDG diiktiraf sebagai ligan AhR endogen yang paling penting dan dengan itu boleh mencetuskan pengaktifan AhR [72, 73] (Rajah 3). IS, IAA dan IDG boleh mengaktifkan isyarat AhR melalui pengikatan terus ke kompleks AhR/Hsp90/XAP2. Kedua-dua IS dan IAA mengimbangi lapan gen AhR, termasuk CYP1A1 dan CYP1B1 [74].
IS telah dilaporkan sebagai salah satu toksin uremik yang paling penting. Panel terbitan indole termasuk tryptophan, indole, IS, IAA dan indole 3-metanol sebagai ligan AhR telah diperiksa [59]. IS telah ditunjukkan sebagai ligan endogen yang kuat yang secara selektif mengaktifkan AhR manusia pada tahap nanomolar dalam hepatosit manusia primer, mengantarkan transkripsi pelbagai gen AhR, termasuk CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin 6 A1, dan serum amyloid A1. Tambahan pula, IS menggunakan potensi 500- kali ganda lebih besar dalam pengaktifan transkrip AhR manusia berbanding AhR tetikus [59]. Penemuan fungsi struktur telah menunjukkan bahawa kumpulan sulfat adalah faktor penting untuk pengaktifan AhR yang berkesan. Analisis pengikatan persaingan ligand telah menunjukkan bahawa IS ialah ligan AhR langsung [59]. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa IS menyekat percambahan endothelial, menghalang pembaikan luka, dan mencetuskan tekanan oksidatif [72]. IS telah terlibat dalam kematian kardiovaskular dan faktor risiko klasik dalamPenyakit buah pinggang yang kronikpesakit. Tahap AhR basal mengawal fungsi podosit dalam keadaan biasa, dan mengawal selia pengaktifan AhR dalam podosit oleh IS menyumbang kepada kecederaan glomerular [75]. AhR yang diaktifkan oleh IS mencetuskan fenotip pro-radang, kerosakan podosit, dan kecederaan glomerular dalam vivo dan in vitro [75]. Satu lagi kajian melaporkan bahawa peningkatan IS menjejaskan metabolisme besi dalam adenine yang disebabkanPenyakit buah pinggang yang kroniktikus dengan mengambil bahagian dalam peraturan hepcidin melalui AhR dan laluan tekanan oksidatif [76]. Selain itu, pengaktifan AhR mengantarkan ekspresi terkawal pengantara IS bagi protein chemoattractant monocyte -1 (MCP-1) dalam sel endothelial vena umbilical manusia (HUVECs) [77]. IAA adalah satu lagi toksin uremik yang penting. IAA mengaktifkan laluan isyarat AhR/p38MAPK/NF-κB, yang mendorong ekspresi COX-2 dan IAA meningkatkan pengeluaran spesies oksigen reaktif dalam vivo dan in vitro [78]. Oleh itu, serum IS atau IAA mungkin merupakan penunjuk bebas kejadian kardiovaskular dan kematian dalampenyakit buah pinggang yang kronikpesakit.
Toksin lain daripada metabolisme tryptophan yang dilaporkan sebagai ligan AhR adalah daripada laluan kynurenine. Asid Kynurenik boleh mendorong laluan isyarat AhR pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik[79]. Selain itu, tikus 5/6 Nx mempamerkan paras serum kynurenine dan 3-hydroxykynurenine yang tinggi dan ekspresi mRNA AhR dan CYP1A1 secara ketara dalam tisu tulang berbanding tikus kawalan [80]. Terutamanya, paras kynurenine serum, nisbah kynurenine/tryptophan serum dan ekspresi mRNA AhR dan CYP1A1 adalah lebih rendah dalam 3-tikus 5/6 Nx berusia sebulan berbanding 1-5/6 Nx berusia sebulan tikus [80].
Pengaktifan AhR mengantara kerosakan buah pinggang Laluan AhR diaktifkan dalamPenyakit buah pinggang yang kronikPesakit denganPenyakit buah pinggang yang kronikterdedah kepada toksin uremik yang tinggi, menyebabkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. Beberapa toksin uremik, seperti IS, IAA, dan IDG, adalah agonis AhR. Kajian terbaru menunjukkan bahawa AhR telah diaktifkan pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronikperingkat 3 hingga 5D [81]. Potensi pengaktifan AhR (AhR-AP) sangat berkorelasi dengan kepekatan eGFR dan IS. Ekspresi gen sasaran AHR darah, termasuk CYP1A1 dan AhRR, dikawal selia dalamPenyakit buah pinggang yang kronikpesakit berbanding kawalan sihat [81]. Kajian lanjut menunjukkan bahawa 5/6 tikus nefrektomi (5/6 Nx) menunjukkan peningkatan dalam serum AhR-AP dan induksi ekspresi mRNA CYP1A1 dalam jantung dan aorta yang tiada dalam AhR−/−Penyakit buah pinggang yang kroniktikus [81]. Peningkatan tahap AhR-AP serum dan tahap mRNA CYP1A1 yang dikawal dalam aorta dan jantung dari tikus WT telah diperhatikan selepas suntikan IS bersiri, tetapi tidak dalam tikus AhR−/− [81]. Diambil bersama, keputusan ini menunjukkan bahawa laluan isyarat AhR diaktifkan dalam kedua-dua tikus dan pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik.
Satu lagi kajian menunjukkan bahawa bahan larut uremik indolik mengawal ekspresi faktor tisu oleh laluan bergantung AhR pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik(peringkat 3-5D) berbanding dengan kawalan sihat, menimbulkan kesan 'seperti dioksin'. Faktor tisu yang tinggi dikaitkan secara positif dengan kepekatan IS serum dan IAA pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik(peringkat 3-5D) [74]. Dalam rawatan HUVEC, IS dan IAA seterusnya mengimbangi ekspresi lapan gen AhR: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, mengubah faktor pertumbuhan -3, prostaglandin G/H synthase dan cyclooxygenase, polimerase (ADP-ribose) yang boleh diinduksi CDD, reseptor kemokin (motif C-C) 7 dan AhRR, penindas AhR [74]. Penglibatan pengaktifan AhR dalam pengeluaran faktor tisu telah dijelaskan oleh perencatan siRNA dan dengan geldanamycin perencat AhR [74]. Penemuan ini telah diperkuatkan dalam sel mononuklear darah periferal. Ekspresi dan aktiviti faktor tisu juga ditambah oleh TCDD. Di samping itu, tahap IS berkorelasi dengan ketara dengan kedua-dua AhR dan aktiviti faktor tisu pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) [82]. IS mengaktifkan laluan AhR dalam sel otot licin vaskular aorta manusia primer, dan AhR berinteraksi secara langsung dengan dan menstabilkan faktor tisu. Antagonis Te AhR menghalang faktor tisu, meningkatkan faktor tisu ubiquitination dan degradasi, dan menghalang trombosis dan kecederaan endovaskular [82]. Selain itu, monosit bertindak balas kepada IS melalui isyarat AhR dan seterusnya mengimbangi ekspresi faktor nekrosis tumor-alfa dalam pesakit ESRD [83]. Diambil bersama, penemuan ini menunjukkan bahawa pengaktifan AhR adalah mekanisme utama yang dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular yang merosakkan dalampenyakit buah pinggang yang kronik.
Walau bagaimanapun, kalah mati AhR membawa kepada fenotip buah pinggang dan hepatik yang diubah dalam kedua-dua tikus dan tikus [84]. Tikus kalah mati AhR menunjukkan perubahan dalam fungsi hepatik dan duktus venosus paten hati. Tikus AhR-knockout mempamerkan perubahan dalam saluran kencing, termasuk pelebaran buah pinggang dua hala (hidronefrosis), perubahan degeneratif tiub sekunder dan uroepithelial, dan pelebaran ureter dua hala (hydroureter) [84]. Kajian lain menunjukkan bahawa hidrokarbon aromatik boleh mengimbangi fungsi sel buah pinggang dengan campur tangan dengan fungsi mitokondria dan homeostasis glutation dan terlibat dalam kedua-dua populasi mesenchymal dan epitelium dalam nefrotoksisiti kepada kelas bahan kimia yang heterogen ini [85]. Di samping itu, rangsangan AhR boleh mewakili kesan renoprotektif baru yang mungkin melibatkan mobilisasi dan pengambilan Treg dan sel stem kepada buah pinggang yang cedera [86].
Tahap IS serum adalah antara 7 dan 343 μM (nilai min: 120-140 μM) dalam pesakit hemodialisis kronik [87]. IS beredar dalam bentuk terikat albumin dan bebas. Dalam pesakit hemodialisis, kira-kira 90 peratus IS terikat kepada protein serum, menunjukkan bahawa tahap IS serum bebas ialah 12 μM, tahap berkesan yang membawa sebahagian besarnya kepada induksi aktiviti AhR dalam sel berbudaya [88]. Tahap Te IS adalah tertinggi di buah pinggang dan lebih rendah di paru-paru, hati, dan jantung pada tikus yang nefrektomi [89]. Tikus dengan kegagalan buah pinggang kronik menunjukkan tahap IS enam kali ganda lebih tinggi dalam tisu buah pinggang dan 71 μM IS dalam homogenat buah pinggang. Jika penemuan ini mencerminkan tahap IS tisu buah pinggang pada pesakit dengan ESRD, dijangkakan AhR boleh diaktifkan sepenuhnya dan pengaktifan AhR akan meningkatkan lagi ekspresi gen sasaran AhR, seperti CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 dan COX{{ 17}}. Kajian lain menunjukkan bahawa ekspresi protein CYP1A2 dalam buah pinggang dan hati sangat dikawal pada tikus dengan kegagalan buah pinggang kronik [90]. Di samping itu, TCDD boleh mengantara hidronefrosis pada tikus [91]. Ketoksikan TCDD semata-mata disebabkan oleh AhR dan dengan itu boleh memberikan petunjuk untuk kesan perencatan aktiviti AhR yang tinggi yang dimediasi oleh tahap IS yang tinggi.
IS percuma, bukan IS terikat albumin, boleh mengaktifkan AhR. Satu kajian menyiasat kesan IS terikat albumin dan bebas pada pengaktifan AhR menggunakan tahap IS yang diperhatikan dalam pelbagai peringkat pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. Ujian wartawan yang didorong oleh AhR menunjukkan bahawa kedua-dua IS membentuk transkripsi AhR yang bergantung kepada dos dalam sel otot licin vaskular [82]. Tahap IS yang setara dengan yang terdapat pada peringkat awal pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik juga meningkatkan transkripsi AhR, yang dihalang bergantung kepada dos oleh antagonis AhR CB7993113. Begitu juga, IS mengawal selia ekspresi gen sasaran AhR endogen CYP1A1, CYP1A2, dan AhRR, yang kesemuanya telah dimansuhkan oleh antagonis AhR [82]. Walau bagaimanapun, beberapa kajian telah mengkaji kesan IS pada aktiviti AhR dalam sel tubular proksimal buah pinggang. Diambil bersama, keputusan ini menunjukkan bahawa aktiviti AhR terkawal dalam buah pinggang mungkin dikaitkan dengan tahap IS yang tinggi dalam penyakit buah pinggang.
Laluan AhR diaktifkan dalam nefropati diabetik Nefropati diabetik telah menjadi masalah kesihatan global yang besar. Telah dilaporkan bahawa aktiviti transaktivasi serum AhR lebih tinggi pada pesakit diabetes jenis 2 dengan nefropati diabetik dengan mikroalbuminuria, mikroalbuminuria, dan ESRD berbanding subjek dengan normoalbuminuria [92]. Ligan AhR serum dikaitkan dengan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR), tahap kreatinin serum, tekanan darah sistolik, hemoglobin terglikasi dan tempoh diabetes. Aktiviti transaktivasi AhR yang tinggi adalah faktor risiko bebas dalam nefropati diabetik [92]. Kajian ke atas tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin menunjukkan bahawa kekurangan AhR mengurangkan induksi COX-2/prostaglandin E2, aktiviti NADPH oksidase, tekanan oksidatif, peroksidasi lipid, dan N-Ɛ- carboxymethyl lysine [93]. N-Ɛ-carboxymethyl lysine dengan ketara meningkatkan aktiviti pengikatan DNA AhR/COX{11}}, timbal balik protein-DNA, pengawalan gen dan pengumpulan ECM dalam sel tubular proksimal renal dan sel mesangial, yang mungkin diterbalikkan oleh pemindahan siRNA-AhR [93]. Di samping itu, disfungsi buah pinggang manusia yang berlaku akibat nefropati diabetik telah ditunjukkan untuk membawa kepada tahap IS serum yang tinggi [59].
AhR dikaitkan dengan RAS
Sistem renin-angiotensin (RAS) memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa AhR dikaitkan dengan RAS. Sebagai contoh, IS mengurangkan ekspresi reseptor Mas dalam aorta tikus normotensif dan hipertensi [94]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa IS mengecilkan ekspresi reseptor Mas melalui AhR/NF-κB dan percambahan sel pengantara dan ekspresi faktor tisu dalam sel otot licin aorta manusia. Ang-(1-7) menindas ekspresi faktor tisu pengantara IS dan percambahan sel dengan menghalang ERK1/2 dan NF-κB terfosforilasi [94]. Di samping itu, ekspresi reseptor Mas dikurangkan dalam buah pinggang tikus dengan penyakit buah pinggang kronik [95]. IS mendorong penurunan regulasi ekspresi reseptor Mas melalui laluan isyarat OAT3 / AhR / STAT3 dalam sel tubular proksimal [95]. Penurunan regulasi reseptor Mas yang dimediasi IS terlibat dalam pengawalseliaan mengubah faktor pertumbuhan-beta 1 dalam sel tubular proksimal. Kajian lain menunjukkan bahawa IS mendorong ekspresi aorta reseptor prorenin dan renin/prorenin melalui pengangkut anion organik 3-pengambilan teraruh, pengeluaran spesies oksigen reaktif dan pengaktifan AhR dan NF-κB p65 dalam sel otot licin vaskular [96]. Pengaktifan reseptor prorenin yang disebabkan oleh IS menggalakkan ekspresi faktor tisu dan percambahan sel dalam sel otot licin vaskular [96].
Laluan AhR diaktifkan dalam kanser yang berkaitan dengan sistem kencing
Laluan AhR terlibat dalam karsinogenesis [97]. Telah ditunjukkan bahawa AhR terutamanya dinyatakan dalam nukleus karsinoma sel renal sel jelas lanjutan (RCC) dan limfosit penyusupan tumor, dan ekspresinya berkorelasi dengan peringkat tumor patologi dan gred histologi [98]. Metalloproteinases matriks (MMP) tergolong dalam keluarga endopeptidase yang bergantung kepada zink dan dianggap sebagai sasaran terapeutik untuk penyakit buah pinggang [99]. Pengaktifan AhR mengimbangi ekspresi mRNA bagi gen sasarannya CYP1A1 dan CYP1B1 dan menggalakkan pencerobohan dengan mengawal selia ekspresi mRNA MMP-1, MMP-2 dan MMP-9 serta menurunkan kawal selia ekspresi mRNA E -cadherin dalam talian sel RCC manusia, termasuk 786-O dan ACHN [98]. Tambahan pula, siRNA untuk AhR menurunkan kawal selia CYP dan menghalang pencerobohan sel kanser disertai dengan penurunan kawal selia MMP dalam sel 786-O [98]. Penemuan ini menunjukkan bahawa AhR mengawal pencerobohan sel RCC yang terlibat dalam imuniti tumor. Kumpulan kajian yang sama menunjukkan bahawa ekspresi AhR nuklear juga secara signifikan berkaitan dengan peringkat T patologi, gred histologi, pencerobohan, dan penglibatan nodus limfa pada pesakit dengan karsinoma urothelial saluran kencing atas [100]. Ekspresi AhR dianggap sebagai peramal bebas kelangsungan hidup khusus penyakit. Sel T24 UC yang diinduksi oleh TCDD menunjukkan ekspresi mRNA terkawal AhR, CYP1A1 dan CYP1B1 disertai dengan ekspresi mRNA terkawal MMP-1 dan MMP-9 dan pencerobohan sel T24 yang dipertingkatkan [100]. Tambahan pula, sel T24 yang ditransfeksi dengan siRNA untuk AhR menunjukkan ekspresi mRNA terkawal bawah AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 dan MMP-9 dan menunjukkan penurunan keupayaan pencerobohan [100]. Secara keseluruhan, penemuan ini menunjukkan bahawa AhR memainkan peranan penting dalam invasif sel-sel kanser dan boleh berfungsi sebagai biomarker prognostik dan sasaran terapeutik yang berpotensi untuk pesakit dengan kanser yang berkaitan dengan sistem kencing.
Produk semulajadi seperti agonis AhR atau antagonis dalam penyakit buah pinggang dan karsinoma sel renal
Polipeptida pengangkut anion organik dan pengangkut anion organik memainkan peranan penting dalam penyingkiran toksin uremik buah pinggang. Ahli keluarga pengangkut anion organik pembawa terlarut 4C1 (SLCO4C1) ialah satu-satunya polipeptida pengangkut anion organik yang dinyatakan pada sisi basolateral sel tubular proksimal buah pinggang manusia, dan ia memodulasi perkumuhan toksin uremik. Ekspresi berlebihan SLCO4C1 manusia dalam buah pinggang tikus menggalakkan perkumuhan toksin uremik buah pinggang dan merendahkan kardiomegali, hipertensi, dan keradangan buah pinggang dalam kegagalan buah pinggang [101]. Statin mendorong ekspresi SLCO4C1 melalui AhR dengan mengikat XRE di rantau promoternya [101]. Pentadbiran statin menggalakkan penyingkiran toksin uremik dan mengurangkan kerosakan organ dalam model kegagalan buah pinggang tikus. MicroRNA memainkan peranan penting dalam mekanisme pertahanan selular. Telah dilaporkan bahawa miR-125b diaktifkan secara transkripsi oleh Nrf2 dan boleh menjadi perencat penindas AhR dalam tikus yang disebabkan oleh cisplatin, yang menyumbang kepada melindungi buah pinggang daripada kecederaan buah pinggang akut [102].
Produk semula jadi di klinik telah dianggap sebagai terapi alternatif untuk pencegahan dan rawatan pelbagai penyakit di seluruh dunia [103-107]. Produk semula jadi juga terus menyediakan sumber protein dan unik calon utama bioaktif baharu untuk penemuan dadah [108-115]. Banyak kajian telah menunjukkan pelbagai sebatian terbitan produk semula jadi yang boleh secara langsung mengaktifkan atau menghalang AhR [116-119]. Seawal tahun 1970-an, beberapa kajian melaporkan bahawa ligan AhR daripada ekstrak sayur-sayuran atau bahan-bahan terbitan sayuran menjadi pengantara aktiviti CYP1A1 [120, 121]. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3, ahli keluarga cruciferous, seperti brokoli, pucuk brussels, kubis putih dan kembang kol, mempunyai sumber yang kaya dengan konjugat glucobrassicin atau glucosinolate yang menghasilkan indole-3-carbinol (I3C) dan indole{{ 16}}acetonitrile (I3AC) dengan menggunakan belahan enzimatik semasa pengunyahan [122, 123]. I3C dan I3AC boleh mengikat dan mengaktifkan AhR. Indolo[3,2,-b]carbazole (ICZ) dan 3,3′-diindolyl methane (DIM) ialah dua produk pemeluwapan berasid utama I3C. ICZ mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk ligan AhR berbanding dengan produk semula jadi yang lain [124]. 3,3'-Diindolylmethane ialah agonis AhR yang mantap [124]. Konjugasi Glucosinolate boleh mengaktifkan AhR pada tikus dan manusia [121, 125]. Selepas penggunaan, glukosinolat menjalani hidrolisis, memindahkan I3C, ICZ, DIM dan ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol-3-}yl] indol-3-ylmethane (LTr1) , yang berfungsi sebagai agonis AhR [121]. Sebatian ini terlibat dalam ekspresi AhR usus yang diperlukan untuk penyelenggaraan sel limfoid semula jadi dan limfosit intraepithelial. Penemuan ini menunjukkan hubungan penting antara faktor pemakanan, AhR, dan imuniti usus. Selepas itu, kajian menunjukkan bahawa beberapa sebatian daripada produk semula jadi, seperti I3C, curcumin, quercetin, resveratrol, 7,8-dihydrorutacarpine, dibenzoyl metana dan karotenoid (canthaxanthin, astaxanthin, dan -apo-8′-carotenal), boleh mengikat secara kompetitif kepada AhR dan/atau mengantara ekspresi gen bergantung AhR [116, 117, 123, 126].
Polifenol adalah sebatian yang meluas di seluruh kerajaan tumbuhan [127]. Ia dicirikan dengan menggunakan struktur kimia cincin fenol klasik. Mengikut jumlah cincin fenol dalam sebatian dan pendekatan yang digunakan, polifenol dibahagikan kepada 5 kategori: flavonoid, asid fenolik, stilbenes, lignan, dan tanin [128]. Flavonoid dan asid fenolik adalah polifenol yang paling banyak dalam diet harian dan boleh dibahagikan lagi kepada beberapa kategori berdasarkan tahap pengoksidaan oksigen heterocycle, termasuk flavonol, flavonol, flavanon, flavon, isoflavon, proanthocyanidins, dan anthocyanin [128]. Flavonoid daripada produk semula jadi merupakan kategori terbesar ligan AhR [117, 129, 130]. Flavonoid, seperti kaempferol, (–)-epigallocatechin gallate, luteolin, myricetin, epigallocatechin, morin, galangin, eriodictyol, tangeritin, apigenin, dan naringenin, kebanyakannya adalah antagonis AhR, tetapi sebahagian daripadanya, termasuk chrysin, baicalein, diosmin, quercetin , icariin, tangeritin, dan tamarixetin, adalah agonis AhR [116, 117, 126]. Selain berinteraksi dengan AhR, banyak flavonoid juga merupakan substrat untuk CYP1A1. Flavonoid ini diedarkan secara meluas dalam tumbuhan ubatan, buah-buahan, sayur-sayuran, dan teh, dan kepekatan flavonoid dalam darah manusia berada dalam julat mikromolar yang rendah, tahap yang mencukupi untuk menghalang/mengaktifkan AhR [116]. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa ekstrak banyak produk semula jadi mempamerkan aktiviti agonis dan/atau antagonis AhR. Oleh itu, produk semula jadi biasanya termasuk ligan AhR atau produk semula jadi yang boleh diubah menjadi ligan AhR, dan oleh itu, flavonoid ialah kelas ligan AhR semulajadi terbesar yang tersedia untuk manusia dan haiwan. Bukti pemasangan telah menunjukkan bahawa polifenol, terutamanya flavonoid, sebagai modulator AhR, digunakan secara meluas untuk pengawalan sistem imun usus dan rawatan tumor [116-118, 131, 132], tetapi hanya beberapa kajian telah melaporkan bahawa produk semulajadi mengawal AhR. dalam kerosakan buah pinggang.
Asid Aristolochic, seperti asid aristolochic I (AAI) dan asid aristolochic II, dengan struktur asid karboksilik nitrophenolthrene, adalah komponen aktif utama spesies Aristolochia [133]. Asid Aristolochic diketahui mempunyai sifat anti-radang sehingga punca pertama nefropati ditemui di Belgium, yang kini dianggap sebagai nefropati asid aristolochic (AAN) [134].
Pendedahan AA baru-baru ini terlibat dalam nefropati endemik Balkan dan dikaitkan dengan kanser urothelial [135, 136]. Mekanisme ini mendedahkan bahawa nefrotoksisiti pengantara AAI dikaitkan dengan kekurangan NADPH-cytochrome P450 reduktase khusus hati, dan induksi CYP1A dengan ketara merendahkan ketoksikan buah pinggang yang disebabkan oleh AAI [134]. Baicalin dengan ketara mengurangkan ketoksikan buah pinggang pengantara AAI melalui induksi CYP1A1 dan CYP1A2 yang bergantung kepada AhR dalam hati [137]. Tanshinone I menggalakkan metabolisme AAI dan menghalang kecederaan buah pinggang pengantara AAI dengan induksi CYP1A1 dan CYP1A2 hepatik dalam vivo [138].
Cistancheadalah salah satu daripada sembilan ubat abadi untuk penyakit buah pinggang kronik
Ia telah direkodkan sebagai bahan perubatan berkhasiat bermutu tinggi sejak zaman purba. Dan ia telah digunakan sebagai ramuan perubatan dalam sejarah manusia selama lebih daripada 2,000 tahun. boleh menggalakkan percambahan sel buah pinggang dan mengurangkan apoptosis sel buah pinggang.Cistanchemempunyai kesan mencergaskan buah pinggang, merawat jangkitan buah pinggang, merawat nefritis, dan kegagalan buah pinggang. Berdasarkan keberkesanannya, ia telah digunakan secara meluas dalam industri perubatan, penjagaan kesihatan, dan kosmetik.
Mengakhiri ucapan
Pada mulanya, AhR ditemui sebagai molekul isyarat penderiaan kimia yang mengantara tindak balas toksik daripada bahan pencemar alam sekitar. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, peningkatan kajian tentang ligan AhR telah membuktikan pengembangan yang tiada tandingan daripada tindak balas toksik eksogen kepada banyak bidang berkaitan biologi dan perubatan, seperti kanser, peraturan imuniti, penyakit kardiovaskular dan penyakit buah pinggang, isyarat AhR mempamerkan pelbagai fungsi biologi. yang telah mengembangkan fungsi transkrip klasiknya ke dalam peraturan laluan isyarat sitosolik dan mempunyai ligan endogen baru yang boleh mengikat dan mengaktifkan ekspresi gen yang bergantung kepada AhR. Walaupun ligan AhR yang dilaporkan baru-baru ini telah berkembang dengan pesat, banyak kajian berkaitan AhR masih sangat mencabar dan usaha yang hebat harus dilakukan pada masa hadapan.
Pertama, pengenalpastian struktur ligan AhR boleh memberikan gambaran tentang ligan eksogen dan endogen baru AhR, Walaupun pendekatan pembahagian sampel biologi tidak dapat mengenal pasti banyak ligan endogen pada masa lalu, perkembangan terkini pendekatan metabolomik yang tinggi, pantas dan sensitif menyediakan jalan untuk pengenalpastian, pengasingan dan ciri ligan AhR baharu daripada jumlah surih matriks kompleks dan sampel biologi. Metabolomik dan lipidomik telah berjaya digunakan untuk menemui dan mengenal pasti pelbagai ligan AhR endogen baru, terutamanya metabolit yang mengandungi hidrokarbon aromatik (toksin uremik), dalam kedua-dua model haiwan dan pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik [50,139-143]. Secara keseluruhannya, pencirian spektrum ligan AhR endogen akan menyediakan mekanisme molekul dan biokimia baru yang mana ligan boleh mendorong pengaktifan AhR.
Kedua, produk semulajadi telah digunakan secara meluas untuk pencegahan dan campur tangan pelbagai penyakit di seluruh dunia. Penyiasat mendedahkan trend yang menarik dalam pembangunan dadah bermula pada abad ke-2: kembali ke alam semula jadi sebagai sumber agen berpotensi baru [144,145]. Produk semula jadi mempunyai pelbagai bioaktiviti dan merupakan sumber berterusan petunjuk ubat baru yang menyumbang kepada kira-kira 46 peratus ubat yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat dari 1981 hingga 2014 [146-149]. Kajian yang dinyatakan di atas telah menunjukkan bahawa flavonoid adalah antagonis atau agonis AhR. Flavonoid diedarkan secara meluas dalam produk semula jadi seperti tumbuhan ubatan, buah-buahan, sayur-sayuran, dan teh. Sehingga kini, lebih daripada 15,000 flavonoid telah dikenal pasti daripada produk semula jadi[150]. Disebabkan kepentingannya dalam pengawalseliaan aktiviti AhR, usaha yang hebat harus dilakukan untuk menyiasat lebih lanjut peraturan flavonoid pada aktiviti AhR. Pemahaman yang lebih baik tentang struktur kimia mereka dan aktiviti biologi AhR akan menjadi penting untuk mendedahkan potensi mereka selanjutnya sebagai ubat terapeutik dan mekanisme molekulnya.
Ketiga, toksin uremik daripada metabolisme tryptophan dan dioksin daripada bahan pencemar alam sekitar mengaktifkan laluan isyarat AhR. Toksin ini mendorong pengaktifan leukosit dan disfungsi endothelial, menyebabkan trombosis dan keradangan serta tekanan oksidatif vaskular yang dipertingkatkan. Toksin uremik daripada metabolisme tryptophan yang mengaktifkan AhR menerangkan bagaimana toksin ini menyumbang kepada CVD dalam pesakit penyakit buah pinggang Kronik. Mekanisme ketoksikan toksin uremik ini mungkin menyediakan pendekatan terapeutik berpotensi baharu yang menyasarkan pengaktifan AhR. Walaupun beberapa eksperimen telah meneroka hubungan antara aktiviti AhR dan pelbagai penyakit buah pinggang dengan menganalisis gen sasaran AhR dalam kedua-dua model haiwan dan pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik, AhR dalam penyakit buah pinggang masih di peringkat awal berbanding dengan kanser dan penyakit imun. Sebilangan besar metabolit, terutamanya toksin uremik, telah dikenal pasti oleh metabolomik pemprosesan tinggi, walaupun bilangannya tidak mencukupi. Kajian lanjut perlu dilakukan terhadap kesan metabolit novel pada aktiviti AhR. Di samping itu, laluan AhR boleh berinteraksi dengan Wnt/ -catenin, mengubah faktor pertumbuhan- / protein morfogenetik tulang dan laluan isyarat Notch serta laluan reseptor tyrosine kinase, termasuk reseptor faktor pertumbuhan endothelial vaskular, reseptor faktor pertumbuhan keratinosit dan pertumbuhan epidermis. reseptor faktor, dalam beberapa penyakit manusia [118]. Banyak kajian telah mendokumentasikan dengan baik bahawa faktor pertumbuhan mengubah- / protein morfogenetik tulang, Wnt/ -catenin, isyarat Notch, dan laluan reseptor tyrosine kinase terlibat dalam penyakit buah pinggang kronik[151,152]. Beberapa kajian telah menunjukkan sama ada AhR boleh berinteraksi dengan laluan isyarat ini dalam penyakit buah pinggang.
Akhirnya, tanpa mengira aplikasi translasi dan klinikal AhR yang menjanjikan, kebanyakan pengetahuan yang ada pada masa ini tentang fungsi fisiopatologinya telah ditunjukkan dengan menggunakan model haiwan, yang telah membawa kepada batasan tertentu untuk pemindahan langsung pencapaian kepada pesakit. Usaha yang hebat pasti akan menumpukan pada pengesahan data daripada eksperimen haiwan kepada aplikasi klinikal pada masa hadapan, dan biologi sistem, termasuk genomik, transkriptomi, proteomik, metabolomik dan lipidomik, kemungkinan besar akan memainkan peranan penting dalam kajian tentang AhR. Ini adalah bidang yang menarik untuk kajian masa depan. Besar kemungkinan kajian akan datang akan menyediakan pendekatan diagnostik dan prognostik baharu untuk penyakit manusia yang kompleks dan mungkin mewujudkan strategi terapeutik baharu yang menyasarkan pengaktifan AhR.
cistanchebolehmerawat penyakit buah pinggang meningkatkan fungsi buah pinggang
Pembiayaan
Kajian ini disokong oleh NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).
Ketersediaan data dan bahan
Tidak berkaitan
Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian
Tidak berkaitan
Persetujuan untuk penerbitan
Tidak berkaitan
Kepentingan yang bersaing
Penulis berdebat bahawa mereka mempunyai kepentingan yang bersaing
Rujukan
1. Denison MS, Nagy SR. Pengaktifanreseptor aril hidrokarbonoleh bahan kimia eksogen dan endogen yang pelbagai struktur. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.
2. Roger HM, Licht TR. Katabolit triptofan mikrob dalam kesihatan dan penyakit. Nat Commun. 2018;9:3294.
3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mekanisme yang terlibat dalam kematian hepatosit WIF-B9 steatotik yang terdedah bersama benzo[a] pirena dan etanol: peranan penting yang mungkin untuk metabolisme xenobiotik dan nitrik oksida. Percuma Radic Biol Med. 2018;129:323–37.
4. Denison MS, Vella LM. Reseptor Ah hepatik untuk 2,3,7,8-tetrarch-rodibenzo-p-dioxin: perbezaan spesies dalam pemisahan subunit. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.
5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Penghapusan mitokondria yang tidak berfungsi melalui mitophagy menyekat apoptosis yang disebabkan oleh benzo[a]pyrene. Percuma Radic Biol Med. 2017;112:452–63.
6. Forman HJ, Finch CE. Kajian kritikal terhadap ujian untuk komponen berbahaya pencemaran udara. Percuma Radic Biol Med. 2018;117:202–17.
7. Hankinson O. Thereseptor aril hidrokarbonkompleks. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.
8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Faktor transkripsi EPAS1 menghubungkan kekurangan DOCK8 kepada keradangan kulit atopik melalui IL -31 aruhan. Nat Commun. 2017;8:13946.
9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Patologi berkaitan obesiti dan sel Th17. Sel Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.
10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH mengekalkan sel NKp46( tambah ) ILC3 dengan mempromosikan ekspresi AHR. Nat Commun. 2017;8:15685.
11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Kesan perlindungan kopi terhadap tekanan oksidatif yang disebabkan oleh benzo[alpha]pyrene karsinogen tembakau. Percuma Radic Biol Med. 2017;108:66–76.
12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Analisis sel tunggal kynurenine dan pengangkutan asid amino Sistem L dalam sel T. Nat Commun. 2018;9:1981.
13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. Perencatan RORgammat secara selektif menyasarkan IL-17 yang menghasilkan iNKT dan sel gamma-delta-T yang diperkaya dalam pesakit spondyloarthritis. Nat Commun. 2019;10:9.
14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Peningkatan integriti penghalang usus oleh metabolit mikrob melalui laluan Nrf2. Nat Commun. 2019;10:89.
15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Pengaktifan Nrf2 melemahkan pengosongan gastrik yang tertunda dalam tikus betina diabetes yang disebabkan oleh obesiti (T2DM). Percuma Radic Biol Med. 2019;135:132–43.
16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Thereseptor aril hidrokarbonmengantara ekspresi PD-L1 yang disebabkan oleh tembakau dan dikaitkan dengan tindak balas terhadap imunoterapi. Nat Commun. 2019;10:1125.
17. Jaeger C, Tischkau SA. Peranan daripadareseptor aril hidrokarbondalam gangguan jam sirkadian dan disfungsi metabolik. Wawasan Kesihatan Persekitaran. 2016;10:133–41.
18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Pencemar organik yang berterusan mengubah suai homeostasis metabolik hos mikrobiota usus dalam tikus melaluipengaktifan reseptor hidrokarbon aril. Perspektif Kesihatan Persekitaran. 2015;123:679–88.
19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interaksi antara polimorfisme dalamreseptor aril hidrokarbonlaluan isyarat dan pendedahan kepada bahan pencemar organoklorin yang berterusan menjejaskan kualiti air mani manusia. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.
20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR dan SHP mengawal tahap fosfatidilkolin dan S-adenosyl-metionin dalam kitaran satu karbon. Nat Commun. 2018;9:540.
21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Pengaktifan laluan transduksi isyarat reseptor Ah oleh bilirubin dan biliverdin. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.
22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Selektif ligan dan peraturan gen oleh manusiareseptor aril hidrokarbondalam tikus transgenik. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.
23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomik': memahami tindak balas metabolik sistem hidup kepada rangsangan patofisiologi melalui analisis statistik multivariate data spektroskopi NMR biologi. Xenobiotika. 1999;29:1181–9.
24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Anggaran kepentingan untuk anotasi metabolomik skala besar dengan padanan spektrum. Nat Commun. 2017;8:1494.
25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Aplikasi metabonomik berasaskan UPLC untuk menemui biomarker penyakit dalam kimia klinikal. Clin Biochem. 2014;47:16–26.
26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: wawasan baru tentang mekanisme biokimia metabolisme lipid dan penyakit yang berkaitan dengan disregulasi. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.
27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Aplikasi Lipidomics untuk penemuan biomarker penyakit dalam model mamalia. Biomark Med. 2015;9:153–68.
28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Aplikasi metabolik dalam penilaian ketoksikan dan pengenalpastian biomarker toksikologi produk semula jadi. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.
29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serum dan asid amino plasma sebagai penanda pradiabetes, rintangan insulin dan kejadian diabetes. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.
30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomik dalam dislipidemia. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.
31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Aplikasi lipidomik untuk menemui biomarker penyakit dalam kimia klinikal. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.
32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Kromatografi cecair berprestasi ultra-spektrometri jisim ialah teknologi yang sensitif dan berkuasa dalam aplikasi lipidomik. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.
33. Zhao YY, Lin RC. Aplikasi UPLC-MSE dalam penemuan biomarker penyakit: penemuan dalam proteomik kepada metabolomik. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.
34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Penemuan molekul efektor selektif sel manusia menggunakan metabolomik aktiviti berganda sel tunggal. Nat Commun. 2018;9:39.
.
35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Memprogram semula metabolom menyelamatkan degenerasi retina. Sel Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.
36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Reka bentuk eksperimen dan piawaian pelaporan untuk kajian metabolomik garisan sel mamalia. Sel Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.
37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Cap jari metabolomik darah adalah berbeza dalam penyakit koronari dan steno yang sihat atau penyakit jantung iskemik mikrovaskular. J Transl Med. 2017;15:112.
38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Kesan Agosta 4,6,8(14),22-rupa bumi-3-satu (satu) pada tikus kegagalan buah pinggang kronik akibat adenine: kajian metabonomik serum berdasarkan kromatografi cecair berprestasi ultra/tinggi- spektrometri jisim kepekaan ditambah dengan algoritma MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.
39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Kajian metabonomik urin terhadap lapisan permukaan Poria cocos sebagai rawatan berkesan untuk kecederaan buah pinggang kronik pada tikus. J Ethnopharmacol. 2013;148:403–10.
40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Pemprofilan metabolik buah pinggang kecederaan buah pinggang awal dan kesan renoprotektif epidermis Poria cocos menggunakan UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Dubur. 2013;81–82:202–9.
41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Pengenalpastian metabolit serum yang dikaitkan dengan perkembangan penyakit buah pinggang kronik dan kesan anti-fibrotik 5-methoxytryptophan. Nat Commun. 2019;10:1476.
42. Zhao YY. Metabolomik dalam penyakit buah pinggang kronik. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.
43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Gabungan fenotip klinikal dan analisis lipidomik mendedahkan kesan penyakit buah pinggang kronik pada metabolisme lipid. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.
44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Hubungan antara fenotip dan metabolisme asid lemak dalam penyakit buah pinggang kronik lanjutan. Pemindahan Dail Nephrol. 2017;32:1154–66.
45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Cerapan Metabolomik ke dalam isyarat redoks diaktifkan dan disfungsi metabolisme lipid dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik. Biol Redoks. 2016;10:168–78.
46. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Penyingkiran produk pengekalan uremik melalui hemodialisis digabungkan dengan kehilangan metabolit penting secara sembarangan. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.
47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implikasi metabolit mikrobiota usus dalam penyakit kardiovaskular dan metabolik. Sel Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.
48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Ekspresi gen dan protein dan metabolomik mempamerkan isyarat redoks yang diaktifkan dan laluan Wnt/ -catenin dikaitkan dengan disfungsi metabolit pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. Biol Redoks. 2017;12:505–21.
49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Laluan NF-κB/Nrf2 dan Wnt/ -catenin yang diaktifkan dikaitkan dengan metabolisme lipid dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik dengan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.
50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Kajian metabonomik serum kegagalan buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine pada tikus oleh kromatografi cecair berprestasi ultra ditambah dengan spektrometri jisim masa penerbangan empat kali ganda. Penanda bio. 2012;17:48–55.
51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Kajian tentang toksin uremik: klasifikasi, kepekatan, dan kebolehubahan antara individu. Buah Pinggang Int. 2003;63:1934–43.
52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Kepekatan normal dan patologi toksin uremik. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.
53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Tryptophan metabolit kynurenine dan serotonin mengawal pengaktifan fibroblast dan fibrosis. Sel Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.
54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Laluan kynurenine yang tidak normal bagi katabolisme tryptophan dalam penyakit kardiovaskular. Sel Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.
55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) dan laluan kynurenine: ciri dan peranan yang berpotensi dalam kesihatan dan penyakit. Asid amino. 2013;45:1319–29.
56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Sekatan litar metabolik IDO kynurenine-AhR memansuhkan dorman imunologi yang disebabkan oleh IFN- - sel-sel pemopulasi tumor. Nat Commun. 2017;8:15207.
57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Perubahan mikrobiota usus dalam dekad kehidupan manusia yang melampau: tumpuan pada centenarians. Sel Mol Life Sci. 2018;75:129–48.
58. Li G, Young KD. Pengeluaran indol oleh tryptophanase TnaA dalam Escherichia coli ditentukan oleh jumlah triptofan eksogen. Mikrobiologi. 2013;159:402–10.
59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Toksin uremik 3-indoksil sulfat ialah agonis endogen yang kuat untuk manusiareseptor aril hidrokarbon. Biokimia. 2010;49:393–400.
60. Addi T, Dou L, Burley S. Toksin uremik yang berasal dari Tryptophan dan trombosis dalam penyakit buah pinggang kronik. Toksin. 2018;10:412.
61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Metabolit tryptophan yang berasal dari mikrobiom dan merekareseptor aril hidrokarbon-aktiviti agonis dan antagonis yang bergantung. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.
62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Penyesuaian manusiareseptor aril hidrokarbonuntuk merasakan indol yang berasal dari mikrobiota. Sci Rep. 2015;5:12689.
63. Weems JM, Yost GS. 3-Methylindole metabolits mendorong enzim CYP1A1 dan CYP2F1 paru-paru oleh mekanisme AhR dan bukan AhR, masing-masing. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.
64. Rooks MG, Garrett WS. Mikrobiota usus, metabolit, dan imuniti perumah. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.
65. Li DY, Tang WHW. Peranan penyumbang mikrobiota usus dan metabolitnya terhadap komplikasi kardiovaskular dalam penyakit buah pinggang kronik. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.
66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Penyakit buah pinggang kronik mengubah fora mikrob usus. Buah Pinggang Int. 2013;83:308–15.
67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom-metabolom mendedahkan sumbangan paksi usus-ginjal pada penyakit buah pinggang. J Transl Med. 2019;17:5.
68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Microbiome-metabolomics mendedahkan mikrobiota usus yang dikaitkan dengan metabolit konjugasi glisin dan metabolisme poliamina dalam penyakit buah pinggang kronik. Sel Mol Life Sci. 2019.
69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Halangan ureter unilateral menyebabkan dysbiosis mikrob usus dan gangguan metabolom yang menyumbang kepada fibrosis tubulointerstitial. Exp Mol Med. 2019;51:38.
70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB melemahkan apoptosis yang disebabkan oleh ekstrak asap rokok berkaitan dengan peraturan transkripreseptor aril hidrokarbon. Percuma Radic Biol Med. 2017;108:19–31.
71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. Pengesanan pigmen bakteria AhR mengawal pertahanan antibakteria. alam semula jadi. 2014;512:387–92.
72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Reseptor hidrokarbon Arylpengaktifan dalam penyakit buah pinggang kronik: peranan toksin uremik. Nefron. 2017;137:1–7.
73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Thereseptor aril hidrokarbon-mengaktifkan kesan toksin uremik daripada metabolisme tryptophan: konsep baru untuk memahami komplikasi kardiovaskular penyakit buah pinggang kronik. Toksin. 2014;6:934–49.
74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Larutan uremik indolik meningkatkan pengeluaran faktor tisu dalam sel endothelial olehreseptor aril hidrokarbonlaluan. Buah Pinggang Int. 2013;84:733–44.
75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosen‑berg AZ, Kopp JB. Kecederaan podocyte yang disebabkan oleh indoxyl sulfate, toksin uremik, dan ligan reseptor aril-hidrokarbon. PLoS SATU. 2014;9:e108448.
76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Toksin uremik indoksil sulfat mengganggu metabolisme besi dengan mengawal hepcidin dalam penyakit buah pinggang kronik. Pemindahan Dail Nephrol. 2018;33:586–97.
77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Pengaktifan reseptor hidrokarbon aril mengantara ekspresi protein chemoattractant monosit indoksil sulfat{2}} dalam sel endothelial vena umbilik manusia. Circ J. 2013;77:224–30.
78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal‑ lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Kesan kardiovaskular asid asetik indol uremik indol-3. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.
79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Peningkatan aktiviti indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) dan tahap serum tryptophan yang meningkat katabolit pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik: kemungkinan hubungan antara keradangan kronik dan gejala uraemik. Pemindahan Dail Nephrol. 2009;24:1901–8.
80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Tahap kynurenine periferal yang tinggi mengurangkan kekuatan tulang pada tikus dengan penyakit buah pinggang kronik. Fisiol Depan. 2017;8:836.
81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. Reseptor hidrokarbon Aryl diaktifkan pada pesakit dan tikus dengan penyakit buah pinggang kronik. Buah Pinggang Int. 2018;93:986–99.
82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑ sel M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Reseptor aril hidrokarbon ialah pengawal selia kritikal kestabilan faktor tisu dan sasaran antitrombotik dalam uremia. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.
83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Disfungsi imun pengantara Indoxyl sulfate (IS) menimbulkan kerosakan endothelial pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD). Sci Rep. 2017;7:3057.
84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Kalah mati reseptor hidrokarbon aril menghasilkan fenotip hepatik dan buah pinggang yang berbeza dalam tikus dan tikus. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.
85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes III RC, Ramos KS. Profil tindak balas sitotoksik sel epitelium dan mesenkim buah pinggang yang dikultur kepada hidrokarbon aromatik terpilih. Toksik In Vitro. 1998;12:219–32.
86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agonis reseptor hidrokarbon Aryl, leflunomide, melindungi buah pinggang reperfus iskemia: peranan Tregs dan sel stem. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.
87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Pengumpulan indoksil sulfat dalam OAT1/3-sel tiub positif dalam buah pinggang pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.
88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Pengumpulan indoksil sulfat, perencat pengikat dadah, dalam serum uremik seperti yang ditunjukkan oleh kromatografi cecair fasa terbalik permukaan dalaman. Clin Chem. 1988;34:2264–7.
89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmakokinetik dan pengedaran tisu uraemik indoksil sulfat dalam tikus. Pelupusan Ubat Biopharm. 2003;24:345–55.
90. Sindhu RK, Vaziri ND. Peningkatan regulasi sitokrom P450 1A2 dalam kegagalan buah pinggang kronik: adakah triptofan teroksida memainkan peranan? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.
91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Tindak balas yang berbeza terhadap dioksin dalam reseptor hidrokarbon aril (AHR)- tetikus manusia. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.
92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. Aktiviti transaktivasi reseptor aril hidrokarbon serum meningkat pada pesakit diabetes jenis 2 dengan nefropati diabetik. J Diabetes Menyiasat. 2013;4:483–91.
93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Kekurangan reseptor hidrokarbon Aryl melemahkan pengaktifan sel mesangial berkaitan tekanan oksidatif dan penyusupan makrofaj dan pengumpulan matriks ekstraselular dalam nefropati diabetik. Isyarat Redoks Antioksida. 2016;24:217–31.
94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfate merendahkan reseptor Mas melalui reseptor aril hidrokarbon/Nuklear Faktor-κB dan mendorong percambahan sel dan faktor tisu ekspresi dalam sel otot licin vaskular. Nefron. 2016;133:205–12.
95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfate mengecilkan ekspresi reseptor Mas melalui laluan OAT3/ AhR/Stat3 dalam sel tubular proksimal. PLoS SATU. 2014;9:e91517.
96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Pengaktifan indoxyl sulfate-induced reseptor renin (pro) menggalakkan percambahan sel dan ekspresi faktor tisu dalam licin vaskular sel otot. PLoS SATU. 2014;9:e109268.
97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. Pengaktifan berterusan faktor transkripsi reseptor hidrokarbon aril menggalakkan penentangan terhadap perencatan BRAF dalam melanoma. Nat Commun. 2018;9:4775.
98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Pengaktifan reseptor hidrokarbon aril menggalakkan pencerobohan karsinoma sel renal sel jernih dan dikaitkan dengan prognosis dan rokok yang lemah asap. Kanser Int J. 2015;137:299–310.
99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Perencat matriks metalloproteinase-13 asid berkala ZI memperbaiki fibrosis buah pinggang dengan mengurangkan peralihan epitelium-mesenchymal. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.
100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Pengaktifan laluan reseptor hidrokarbon aril meningkatkan pencerobohan sel kanser dengan mengawal selia ekspresi MMP dan dikaitkan dengan lemah prognosis dalam kanser urothelial saluran kencing atas. Karsinogenesis. 2010;31:287–95.
101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Peraturan transkrip anion organik yang mengangkut polipeptida SLCO4C1 sebagai modaliti terapeutik baharu untuk mencegah penyakit buah pinggang kronik. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.
102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b meningkat secara transkripsi oleh Nrf2 menghalang penindas AhR, yang melindungi buah pinggang daripada kecederaan yang disebabkan oleh cisplatin. Kematian Sel Dis. 2013;4:e899.
103. Zhao YY. Kegunaan tradisional, fitokimia, farmakologi, farmakokinetik dan kawalan kualiti Kentang goreng Polyporus umbellatus (Pers.): ulasan. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.
104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Penggunaan tradisional, fitokimia, farmakologi, toksikologi, dan kawalan kualiti Alisma Orientale (Sam.) Julep: ulasan. J Ethnopharmacol. 2014;158:373–87.
105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Kegunaan tradisional, penapaian, fotokimia, dan farmakologi Phellinus linteus ulasan. Fitoterapia. 2016;113:6–26.
106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Asid portico A meningkatkan perencatan melatonin peralihan penyakit buah pinggang AKI-ke-Kronik dengan mengawal selia paksi Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Percuma Radic Biol Med. 2019;134:484–97.
107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Inhibitor baru komponen sistem renin-angiotensin selular, asid poricoic, sasaran Smad3 fosforilasi dan laluan Wnt/ -catenin terhadap fibrosis buah pinggang. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.
108. Gong X, Sucher NJ. Terapi strok dalam perubatan tradisional Cina (TCM): prospek untuk penemuan dan pembangunan ubat. Trends Pharma‑ col Sci. 1999;20:191–6.
109. Hao H, Zheng X, Wang G. Pandangan tentang penemuan ubat daripada ubat semulajadi menggunakan farmakokinetik terbalik. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.
110. Jiang WY. Kebijaksanaan terapeutik dalam perubatan tradisional Cina: perspektif dari sains moden. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.
111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Alat farmakologi untuk pembangunan perubatan tradisional Cina. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.
112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Produk semula jadi terhadap sistem renin-angiotensin untuk terapi antifibrotik. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.
113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Perencat molekul kecil peralihan epitelium-mesenchymal untuk rawatan kanser dan fibrosis. Med Res Rev. 2019.
114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Molekul kecil daripada produk semulajadi menyasarkan laluan Wnt/ -catenin sebagai strategi terapeutik. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.
115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Isyarat redoks dalam penuaan buah pinggang dan peluang untuk campur tangan terapeutik melalui produk semula jadi. Percuma Radic Biol Med. 2019;141:141–9.
116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mekanisme dan prospek terapeutik polifenol sebagai modulator reseptor hidrokarbon aril. Fungsi Makanan. 2017;8:1414–37.
117. Shinde R, McGaha TL. Reseptor aril hidrokarbon: menghubungkan imuniti kepada persekitaran mikro. Trend Immunol. 2018;39:1005–20.
118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Reseptor aril hidrokarbon dalam persimpangan rangkaian isyarat dengan nilai terapeutik. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.
119. Kalthof S, Strassburg CP. Sumbangan UDP-glucuronic‑ sialyltransferases manusia kepada kesan antioksidan propolis, articok, dan silymarin. Phytomedicine. 2019;56:35–9.
120. Wattenberg LW, Loub WD. Perencatan neoplasia yang disebabkan oleh hidrokarbon aromatik polisiklik oleh indol yang berlaku secara semula jadi. Kanser Re. 1978;38:1410–3.
121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonis reseptor responsif hidrokarbon aromatik yang dijana daripada indole- 3-karbinol in vitro dan in vivo: perbandingan dengan 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543–7.
122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Reseptor hidrokarbon Aryl, dan imuniti usus. Immunol mukosa. 2018;11:1024–38.
123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dua sasaran yang mungkin untuk kesan anti-kanser derivatif indole daripada sayur-sayuran silang: laluan isyarat PI3K/Akt/mTOR dan reseptor hidrokarbon aril. Biol Kanser Semin. 2017;46:132–7.
124. Esser C, Rannug A. Reseptor hidrokarbon aril dalam fisiologi organ penghalang, imunologi, dan toksikologi. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.
125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosintesis glukosinolat– penemuan gen dan seterusnya. Trends Plant Sci. 2010;15:283–90.
126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetin, resveratrol, dan curcumin ialah pengaktif tidak langsung reseptor aril hidrokarbon (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.
127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Analisis sistematik kandungan 502 polifenol dalam 452 makanan dan minuman: aplikasi pangkalan data penjelajah fenol. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.
128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Pengubahsuaian flavonoid diet ke arah peningkatan bio-aktiviti: kemas kini tentang hubungan struktur-aktiviti. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.
129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Modulasi bergantung kepada struktur aktiviti pengantara reseptor aril hidrokarbon oleh flavonoid. Sains Toksik. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Flavonoid semulajadi pemakanan merawat kanser dengan menyasarkan reseptor aril hidrokarbon. Crit Rev Toxicol. 2019.
131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Flavonoid diet dalam terapi dan pencegahan kanser: substrat dan perencat enzim cytochrome P450 CYP1. Pharma‑ col Ther. 2010;126:9–20.
132. Chen AY, Chen YC. Kajian semula flavonoid pemakanan, kaempferol pada kesihatan manusia dan kemopencegahan kanser. Kimia Makanan. 2013;138:2099–107.
133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Analisis Metabolomik mendedahkan hubungan antara keabnormalan lipid dan tekanan oksidatif, keradangan, fibrosis, dan disfungsi Nrf2 dalam nefropati yang disebabkan oleh asid aristolochic. Sci Rep. 2015;5:12936.
134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Nefropati asid Aristolochic: masalah di seluruh dunia. Buah Pinggang Int. 2008;74:158–69.
135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Analog asid aristolochic cincin secara semula jadi dan ketoksikannya. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.
136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiologi nefropati endemik Balkan: kemas kini mengenai mekanisme pendedahan asid aristolochic. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.
137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin melindungi tikus daripada kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh asid aristolochic I melalui induksi CYP1A melalui reseptor hidrokarbon aromatik. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.
138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I melindungi tikus daripada kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh asid aristolochic I melalui induksi CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.
139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomik dalam nefrotoksisiti. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.
140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: wawasan baru tentang penyakit buah pinggang. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.
141. Hocher B, Adamski J. Metabolomik untuk kegunaan klinikal dan penyelidikan dalam penyakit buah pinggang kronik. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.
142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Kajian metabonomik kencing mengenai perubahan biokimia dalam model eksperimen kegagalan buah pinggang kronik oleh adenine berdasarkan UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.
143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Tanda tangan metabolik penyakit buah pinggang kronik pelbagai etiologi pada tikus dan manusia. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.
144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produk semulajadi sebagai sumber terapi antifibrotik. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.
145. Moloney MG. Produk semulajadi sebagai sumber untuk antibiotik baru. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.
146. Newman DJ, Cragg GM. Produk semulajadi sebagai sumber ubat baru dari 1981 hingga 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.
147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Mengira produk semula jadi untuk reka bentuk ubat. Nat Chem. 2016;8:531–41.
148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Kemunculan semula produk semula jadi untuk penemuan ubat dalam era genomik. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.
149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Produk semula jadi dan ubat-ubatan yang berasal dari produk semula jadi dalam ujian klinikal. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.
150. Xiao J. Aglikon flavonoid pemakanan dan glikosidanya: yang manakah menunjukkan kepentingan biologi yang lebih baik? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.
151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Laluan isyarat perkembangan dalam fibrosis buah pinggang: peranan Notch, Wnt, dan Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.
152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Peranan utama disregulasi TGF- / Smad dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik dan sasaran berpotensi rawatannya. Biomed Pharmacother.
2018;101:670–81.