Penuaan Sel Otak Akibat Sinaran Pengionan Dan Potensi Mekanisme Molekul Pendasar Bahagian 2

2. Penuaan Akibat Sinaran Pelbagai Jenis Sel Otak

Pemahaman tentang bagaimana IR mempengaruhi penuaan otak bermula dengan penjelasan tentang pengaruhnya pada jenis sel CNS individu. Sel CNS secara meluas dikelaskan kepada dua kategori, sel glial-termasuk mikroglia, astrocytes, dan oligodendrocytes-dan neuron [45].

Sistem saraf pusat adalah bahagian penting dalam tubuh manusia dan memainkan peranan penting dalam pemikiran dan tindakan kita. Pada masa yang sama, sistem saraf pusat juga berkait rapat dengan ingatan kita.

Sistem saraf pusat termasuk otak dan saraf tunjang dan merupakan "pusat arahan" tubuh manusia. Aktiviti pemikiran kita, persepsi, pergerakan, dan lain-lain semuanya berasal dari sistem saraf pusat. Pada masa yang sama, sistem saraf pusat bertanggungjawab untuk menghantar maklumat ke organ lain dan mengekalkan operasi yang diselaraskan seluruh badan. Oleh itu, fungsi normal sistem saraf pusat adalah sangat penting.

Sistem saraf pusat memainkan peranan yang sangat penting apabila kita mengingati sesuatu. Otak kita membentuk rangkaian saraf yang kompleks melalui satu siri sambungan neuron yang boleh menghantar dan menyimpan maklumat di antara mereka. Pada masa yang sama, keupayaan ingatan juga berkaitan dengan kesihatan sistem saraf kita.

Penyelidikan menunjukkan bahawa terdapat hubungan yang kuat antara kesihatan sistem saraf pusat dan ingatan. Kemerosotan dan kerosakan neuron boleh menjejaskan keupayaan kita untuk berfikir dan mengingat. Apabila sistem saraf kita rosak, ia boleh menyebabkan masalah seperti kehilangan ingatan dan gangguan kognitif. Oleh itu, sangat penting untuk mengekalkan kesihatan sistem saraf pusat, yang boleh dilindungi dengan bersenam, mengekalkan gaya hidup yang baik, dan rawatan penyakit saraf yang tepat pada masanya.

Pada masa yang sama, saintis juga mendapati dalam penyelidikan bahawa keupayaan ingatan kita boleh dipertingkatkan melalui latihan dan senaman tertentu. Latihan ini menggalakkan sambungan dan pemindahan maklumat antara neuron, dengan itu meningkatkan daya ingatan kita. Latihan dan senaman yang berterusan boleh membantu kita mencapai keputusan yang lebih baik dalam mempelajari pengetahuan baharu dan menghafal maklumat yang kompleks.

Pendek kata, sistem saraf pusat adalah bahagian penting dalam diri kita dan berkait rapat dengan pemikiran dan tindakan kita. Pada masa yang sama, mengekalkan sistem saraf pusat yang sihat boleh membantu kita meningkatkan ingatan dan meningkatkan kebolehan kognitif kita. Kita harus mengambil langkah aktif untuk melindungi dan memperbaiki fungsi sistem saraf pusat, dengan itu meningkatkan kebolehan pembelajaran dan ingatan kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan pemikiran, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak

Sel-sel endothelial saluran darah serebrum juga berkait rapat dengan otak; mereka membawa kepada pembentukan penghalang darah-otak (BBB) ​​dan penting untuk mengekalkan integriti CNS [46].

IR telah terbukti menyebabkan penuaan dalam semua jenis sel ini, terutamanya mikroglia, astrosit, sel endothelial vaskular serebrum, dan neuron (Jadual 2). Kesan kumulatif penuaan dalam sel-sel ini boleh menyebabkan penuaan otak, gangguan neurologi dan neuropsikologi yang berkaitan, dan jangka hayat yang dipendekkan [40].

2.1. Mikroglia

Microglia adalah fagosit yang berasal dari kantung kuning telur yang terletak di CNS [51]. Sel-sel ini terlibat dalam tindak balas imun dan pengekalan homeostasis otak. Microglia juga bertindak balas terhadap perubahan dalam persekitaran tisu dengan mengawal selia reseptor permukaan sel yang berbeza dan menghasilkan banyak faktor yang dirembeskan [52]. Oleh itu, kelas sel glial ini telah terjejas oleh lebihan penyakit saraf.

Di bawah keadaan fisiologi biasa, terdapat keseimbangan antara mediator pro dan anti-radang di dalam otak [53]. Walau bagaimanapun, peralihan ke arah keadaan pro-radang diperhatikan semasa penuaan otak. Menariknya, peralihan ini juga diperhatikan selepas pendedahan radiasi [54].

Oleh itu, keradangan saraf akibat sinaran boleh menjadi penyumbang berpotensi kepada perkembangan penuaan otak dan kemerosotan kognitif [55]. Walaupun pengaktifan mikroglial diperlukan untuk perlindungan terhadap bahan asing, melebihi ambang tertentu, pengaktifan sedemikian boleh merosakkan. Mikroglia yang diaktifkan mempamerkan fenotip neurotoksik dan boleh menyebabkan kerosakan neuron dan kematian.

Fenotip ini telah terlibat dalam pelbagai penyakit neurodegeneratif, kecederaan otak akibat radiasi, dan penuaan otak [47,56]. Beberapa ciri fenotip neurotoksik ini menyerupai ciri-ciri penuaan. Dalam mikroglia daripada tikus tua, sitokin pro-radang seperti IL-6, IL-1, dan tumor necrosis factor- (TNF- ) dikawal selia [57 ], dan telomer kelihatan dipendekkan [58].

Faktor-faktor ini juga dikawal selia dalam model murine penuaan dipercepatkan [59]. Selain itu, mikroglia yang diaktifkan secara tidak normal oleh sinaran secara berterusan menghasilkan sitokin neurotoksik, termasuk IL-1 , TNF dan IL-6 [60].

Selain itu, sel-sel ini menunjukkan tahap spesies reaktifoksigen (ROS) yang tinggi, mendorong tekanan oksidatif dan kerosakan DNA yang berbangkit [61]. Tambahan pula, in vitro, mikroglia yang diaktifkan secara kronik mempamerkan pelbagai ciri penuaan, yang membawa kepada aktiviti SA- -Gal, metachromatic. pembentukan fokus, dan penahanan pertumbuhan [62].Penuaan kronik dianggap sebagai daya penggerak untuk disfungsi tisu berkaitan usia.

Kajian menunjukkan bahawa SA- -Gal dan p16INK4a, penanda utama penuaan, adalah inmikroglia terkawal yang dirawat dengan penyinaran. Selain itu, penanda ini terus dinyatakan walaupun satu bulan selepas penyinaran. Sel senescent sering merembeskan sejumlah besar sitokin dan metalloproteinase matriks (MMPs) dan menunjukkan kerosakan oksidatif dan genotoksik yang berterusan, akhirnya membawa kepada kerosakan tisu dan penuaan [63].

IR membawa kepada kerosakan DNA progresif; lebih-lebih lagi, induksi akibat tekanan oksidatif boleh mencetuskan penuaan sel normal [64]. Kajian telah menunjukkan bahawa IR boleh menyebabkan penuaan dalam mikroglia [65], dicirikan oleh keradangan, DDR, dan perubahan metabolik [66]. Mikroglia yang disinari terlibat dalam patologi kerosakan otak yang disebabkan oleh radiasi [56] dan penyakit berkaitan penuaan [48].

2.2. Astrosit

Astrocytes, salah satu sel otak yang paling biasa, sebelum ini dianggap sebagai sel tidak berfungsi yang menyediakan pembungkusan untuk rangkaian otak. Namun begitu, penyelidikan terkini telah menunjukkan peranan fungsian mereka dalam beberapa proses.

Kajian terdahulu telah melaporkan bahawa mikroglia dan astrosit berinteraksi antara satu sama lain, dan astrosit diketahui mengambil bahagian dalam aktiviti imun [67]. Astrocytes menyediakan keseimbangan osmotik dan oleh itu menyumbang kepada penyelenggaraan homeostasis CNS [68].

Mereka juga menyediakan toneuron sokongan metabolik [69] dan membantu dalam penubuhan dan penyelenggaraan BBB [70]. Astrocytesmenggalakkan komunikasi neuron dan terlibat dalam pemulihan neurotransmitter. 

Mereka juga membantu melindungi otak daripada trauma, jangkitan, dan degenerasi neuro, dengan itu mengekalkan kesihatan dan fungsinya [71]. Dengan usia, bilangan astrosit yang menyatakan p16INK4a dan MMP3 (protease yang dikaitkan rapat dengan fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan) meningkat [72]. Primaryastrocytes yang diasingkan daripada tisu otak manusia memperoleh ciri-ciri yang berkaitan dengan penuaan selepas beberapa bahagian [48].

Secara kebetulan, pendedahan kepada IR juga didapati mendorong fenotip rembesan berkaitan penuaan (SASP) dan penuaan dalam humanastrocytes yang disinari, mungkin disebabkan oleh pengumpulan kerosakan DNA yang berlebihan [73]. Dalam model tetikus kecederaan otak akibat sinaran, perubahan dalam ekspresi TNF- dan IL-1 mRNA dan laluan isyarat yang berkaitan telah diperhatikan dalam hippocampus.

Ia juga telah diperhatikan bahawa pembebasan sitokin pro-radang dan perencatan hippocampalneurogenesis mungkin berkaitan dengan pengaktifan mikroglia dan mungkin memainkan peranan kritikal dalam kecederaan otak yang disebabkan oleh radiasi [74]. Selain itu, astrosit yang disinari menunjukkan peningkatan dalam ekspresi penanda berkaitan penuaan p16INK4a dan p21, saiz sel, dan bilangan sel multinukleus [75].

Sebaliknya, mereka menunjukkan penurunan dalam bilangan sel dan ekspresi protein berasid fibrillary glial (GFAP), yang juga diperhatikan semasa penuaan [76]. Secara keseluruhannya, penemuan ini menunjukkan bahawa astrosit yang disinari bukan sahaja menggalakkan keradangan saraf tetapi juga menyumbang kepada pecutan yang disebabkan oleh radiasi dalam penuaan otak.

2.3. Sel Endothelial Otak

Penuaan akibat sinaran juga diperhatikan dalam sel endothelial mikrovaskular otak [49]. Protein permukaan sel pada sel endothelial otak berkomunikasi dengan kedua-dua darah dan otak.

Oleh itu, sel-sel ini terlibat dalam penghantaran isyarat dan transduksi merentas BBB. Pendedahan kepada IR boleh menyebabkan degenerasi pramatang sel endothelial dan penipisan saluran darah serebrum, mengakibatkan kehilangan sementara pembelajaran kontekstual, gangguan memori kerja, gangguan pembelajaran spatial secara beransur-ansur, dan peningkatan risiko demensia [77].

Kedua-dua kultur sel dan kajian haiwan hidup telah menunjukkan bahawa sinaran menggalakkan fenotip seperti progeria yang disebabkan oleh tekanan dalam sel endothelial [78-80]. Kajian sel endothelial mikrovaskular otak daripada tikus yang terdedah kepada -penyinaran telah menunjukkan bahawa sel endothelial serebralvaskular lebih radiosensitif daripada mikroglia dan neuron. -penyinaran juga telah diperhatikan untuk memusnahkan pembentukan klon dan kebolehan proliferatif sel endothelial vaskular serebrum, yang penting untuk angiogenesis intrakranial.

Kerosakan mikrovaskular serebral yang disebabkan oleh -penyinaran juga didapati menggalakkan penuaan dipercepatkan tisu sihat dan mengakibatkan penurunan kognitif yang progresif dalam<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Pada masa yang sama, IR juga boleh mendorong ekspresi p16INK4a, pemacu utama penangkapan kitaran sel semasa penuaan sel endothelial vaskular serebrum, yang membawa kepada penangkapan kitaran sel kekal [83,84]. Sinaran sedemikian juga meningkatkan perkadaran SA- -sel endothelial vaskular serebrum Gal-positif [3].

Serupa dengan astrosit, sel endothelial vaskular serebrum juga mengekspresikan SASP yang disebabkan oleh IR, termasuk peningkatan dalam pengeluaran molekul pro-radang, sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, dan MMP [85]. Oleh itu, SASP yang disebabkan oleh sinaran boleh menggalakkan keradangan saraf dan menyebabkan kerosakan neuron dengan mengubah persekitaran mikro sel endothelial [86].

Baru-baru ini, Remes et al. meneliti epidemiologi penyakit serebrovaskular dalam jangka panjang mangsa tumor otak kanak-kanak yang terselamat 20 tahun selepas tamat radioterapi.

Mereka mendapati bahawa kejadian infarksi iskemia, mikrohemorrhage, dan infarksi lakunar dalam populasi ini adalah serupa atau lebih tinggi daripada yang diperhatikan dalam populasi umum yang berumur lebih dari 70 tahun [87]. Data klinikal sedemikian menyokong hipotesis bahawa sinaran mencetuskan penuaan dipercepatkan sistem serebrovaskular.

2.4. Neuron

Neuron adalah unit struktur dan fungsian yang paling asas bagi sistem saraf. Mereka berinteraksi dengan sel berfungsi lain dalam otak dan mempengaruhi satu sama lain. Penuaan mikroglial mempunyai kesan mendalam terhadap aktiviti neuron dan kognisi semasa penuaan semula jadi [88].

Dalam kajian mengenai kesan umur terhadap tindak balas kepada sinaran, didapati bahawa walaupun bilangan neuron yang tidak matang dalam tikus tua tidak berkurangan secara berterusan selepas penyinaran seluruh otak, tindak balas keradangan adalah lebih besar daripada tikus muda.

Oleh itu, tindak balas ini mungkin mempunyai sumbangan yang lebih besar kepada perkembangan gangguan kognitif yang disebabkan oleh sinaran pada orang dewasa yang lebih tua [50]. Tambahan pula, neuron adalah salah satu sel yang paling beroksigen dan mengalami kerosakan genomik oksidatif selepas pendedahan jangka panjang kepada ROS endogen, a by- hasil respirasi selular [88]. Sel-sel ini sangat terdedah kepada kerosakan DNA yang disebabkan oleh bahan genotoksik seperti tekanan oksidatif dan IR.

Apabila kerosakan DNA berlaku, mekanisme pembaikan DNA yang berkuasa diaktifkan untuk mengehadkan pengumpulan kerosakan oksidatif [89]. Walau bagaimanapun, pengumpulan DNA yang tidak diperbaiki boleh menyebabkan penuaan dan beberapa penyakit neurodegeneratif [90]. Penyinaran kadar dos rendah kronik boleh mendorong otak dan mengurangkan ketumpatan neuron [34].

Dalam kajian tikus, penyinaran kadar dos tinggi ditunjukkan untuk mengurangkan aktiviti superoksida dismutase dan meningkatkan jumlah radikal bebas, yang mungkin berkaitan dengan penuaan [91].

Pada tikus, beberapa jam selepas penyinaran seluruh badan (100 mGy), perubahan tahap ekspresi dalam molekul dan rangkaian yang terlibat dalam fungsi kognitif, penuaan lanjut, penyakit Alzheimer, dan penyakit neuropsikiatri diperhatikan [35,36].

Tang et al. mengkaji ekspresi H2AX dalam otak tikus yang terdedah kepada radiasi pada hari selepas bersalin yang berbeza. Mereka mencadangkan bahawa kerosakan DNA akibat sinaran berterusan pada 120 hari dan 15 bulan selepas penyinaran dalam kehidupan awal tikus mungkin dikaitkan dengan penuaan otak dan jangka hayat yang dipendekkan [92].

Tekanan oksidatif yang disebabkan oleh sinaran dan keradangan menghalang neurogenesis dalam zon subgranular dan mendorong penuaan pemasangan sel granul, yang membawa kepada kerosakan kognitif [93-95].

3. Kesan Penuaan Otak Akibat Sinaran

Dengan peningkatan dalam jangka hayat berikutan penambahbaikan dalam campur tangan perubatan, menjadi penting untuk memahami kelebihan perlindungan sinaran dalam kalangan individu yang lebih tua. Peningkatan keradangan, kehilangan keseimbangan redoks, pemakaian telomer yang berterusan, penurunan kecekapan DDR, disfungsi mitokondria, dan autophagy adalah semua perubahan yang berlaku semasa penuaan dan boleh memberi kesan negatif kepada integriti genom (Rajah 1).

Selanjutnya, memandangkan sinaran boleh memburukkan lagi perubahan ini, adalah penting untuk memahami mekanisme yang terlibat dalam kesan pendedahan sinaran dan penuaan otak. ROS yang disebabkan sinaran secara langsung boleh menyebabkan kerosakan rantai pernafasan mitokondria dan penguraian molekul air yang mendorong disfungsi rantai pernafasan dan mengurangkan kapasiti antioksidan.

NADPHoxidase ialah keluarga enzim kompleks berbilang subunit yang mengaktifkan penukaran oksigen kepada anion superoksida (O2−) dengan NADPH sebagai sumber elektron dan wujud dalam sel vaskularendothelial. Selain itu, cyclooxygenases-2 (COX-2) dan 5-lipoxygenase (5-LPO)memangkinkan pengeluaran prostaglandin H2 (PGH2) dan pembentukan ROS semasa metabolisme asid arakidonik.

Sel yang terdedah kepada IR boleh dimusnahkan secara langsung oleh elektron sekunder dan/atau secara tidak langsung oleh ROS, menghasilkan DSB [18] diikuti oleh DDR [19,20,96–100]. Permulaan tindak balas ini biasanya tidak melebihi beberapa minit selepas kerosakan DNA.

DNA yang rosak direkrut oleh rangkaian tindak balas kompleks yang bergantung kepada sel yang rosak. Tindak balas yang dihasilkan oleh sel bergantung kepada jenis kerosakan DNA dan faktor persekitaran.

Sebagai contoh, tindak balas melalui pengaktifan sementara pusat pemeriksaan kitaran sel dan pembaikan DNA, iaitu kemandirian sel. [101]. DSB biasanya dibaiki oleh simpang terminal tidak homolog yang terdedah kepada ralat, yang diselaraskan oleh kinase protein yang bergantung kepada DNA. Penggabungan semula homolog dikendalikan hanya semasa fasa S atau G2 kitaran sel [101].

DSB yang tidak dibaiki dan/atau tidak dibaiki dengan betul boleh menyebabkan ketidakstabilan genomik dan kematian sel atau penuaan sel (keadaan penangkapan kitaran sel yang tidak dapat dipulihkan) [19,102]. Pendedahan sinaran secara langsung mengubah DNA mitokondria, terutamanya mutasi penghapusan biasa. IR juga secara tidak langsung mengubah disfungsi mitokondria dengan menghasilkan ROS, mengakibatkan gangguan rantai pengangkutan elektron, dan meningkatkan pengeluaran enzim antioksidan melalui faktor nuklear E2-faktor berkaitan 2 (Nrf2) [103].

Sel memasuki penuaan dengan telomer yang dipendekkan, dan telomer pendek meningkatkan sensitiviti sel kepada sinaran, dengan sel manusia yang sensitif kepada sinaran mempunyai telomer yang lebih pendek daripada sel normal [104]. Individu yang mempunyai telomer pendek mempunyai kekerapan kerosakan radiasi yang lebih tinggi daripada individu yang mempunyai telomer panjang [105]. Mekanisme penyelenggaraan telomere secara langsung atau tidak langsung berkaitan dengan kerosakan DNA [106]. Telomereshortening adalah tanda penting penuaan.

Di bawah keadaan biasa, faktor nuklear κB (NF-κB) mengaitkan dengan inhibitoryprotein (IKB) untuk membentuk kompleks protein dan kekal mengantuk. Walau bagaimanapun, apabila sel terdedah kepada IR, aktiviti NADPH oksidase dan tindak balas tegasan oksidatif lain meningkat, pemindahan elektron mitokondria terjejas dan berlaku dengan cepat.

ROS adalah lebih dijana dalam tindak balas tegasan oksidatif, dan IL-1 dan TNF dihasilkan oleh sel-sel radang untuk menghubungkan masing-masing kepada reseptor IL-1 dan reseptor TNF, yang seterusnya mengaktifkan isyarat NF-κB hiliran dan membawa kepada transkripsi gen yang berkaitan dengan keradangan.

NFκB yang diaktifkan mendorong ekspresi COX-2 dan 5-LPO, yang membawa kepada pengeluaran ROS, yang membentuk gelung maklum balas apositif untuk meningkatkan keradangan dan tekanan oksidatif. ROS intraselular secara langsung merangsang NF-κB yang mungkin mengawal selia ekspresi sitokin termasukIL-1 dan TNF. Sitokin ini meningkatkan keradangan dengan menarik sel darah putih dan mengaktifkan NF-κB.

For more information:1950477648nn@gamil.com