Wawasan Terhadap SARS-CoV-2 Varian Omicron Kemungkinan Melarikan Diri Kekebalan Dan Varian Peluang Terapeutik Potensi Bebas Bahagian 2

4. Mekanisme tindak balas imun yang ditimbulkan oleh vaksin COVID-19.

Beberapa vaksin telah dibangunkan dan ditadbir untuk tujuan profilaksis dan terapeutik terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Empat vaksin telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) AS untuk kegunaan kecemasan termasuk BNT162b2 yang dikeluarkan oleh Pfizer-BioNTech, mRNA1273 oleh Moderna, dan Ad26.COV2.S oleh Johnson & Johnson (J & J), dan ChAdOx1 oleh AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Vaksin lain juga sedang digunakan dan banyak lagi masih dalam pembangunan. Kebanyakan vaksin didapati dapat meningkatkan imuniti dan, yang lebih penting, mengurangkan{16}} jangkitan COVID, kemasukan ke hospital dan kematian dalam ujian klinikal [70,71,72, 73].

Vaksin ini menggunakan mRNA S-protein sebagai templat untuk virus SARS-CoV-2. Pfizer dan Moderna kedua-duanya menggunakan nanopartikel lipid (LNPs) [77,78], dan J & J dan AstraZeneca menggunakan adenovirus [75,79,80] sebagai kenderaan penghantaran yang kuat dan serba boleh. MRNA ekstraselular mudah dicerna oleh RNase dalam tisu, itulah sebabnya vaksin RNA telanjang tidak berjaya [81]. Adenovirus mempunyai DNA untai dua yang ditranskripsikan ke dalam mRNA dan akhirnya diterjemahkan ke dalam protein. Bahan aktif semua vaksin ialah mRNA. Vaksin J & J dan AstraZeneca bermula selangkah lebih awal daripada Pfizer dan Moderna. Matlamat akhir adalah sama, bagaimanapun, untuk membuat S-protein. Oleh kerana mekanisme khusus tindak balas imun yang disebabkan oleh vaksin terhadap COVID{12}} pada masa ini tidak difahami sepenuhnya, saya telah menerangkan mekanisme umum imuniti yang disebabkan oleh vaksin terhadap jangkitan virus, yang mungkin juga digunakan untuk jangkitan SARS-CoV-2 . Gambarajah skematik yang memberikan gambaran keseluruhan tindak balas imun vaksin dibentangkan dalam Rajah 1.

Hubungan antara mRNA dan imuniti melibatkan peranan mRNA dalam sistem imun. Semasa tindak balas imun, sel imun menghasilkan pelbagai molekul dan protein isyarat, termasuk pelbagai jenis mRNA. mRNA memainkan peranan pengawalseliaan yang penting dalam tindak balas imun, ia boleh mengawal ekspresi gen sel, dengan itu menjejaskan kemajuan dan hasil tindak balas imun.

Secara khusus, mRNA boleh terlibat dalam mengawal tindak balas imun dalam beberapa cara, seperti:

1. pengekodan mRNA molekul isyarat: Sel imun boleh mensintesis pelbagai molekul isyarat melalui mRNA, seperti sitokin dan kemokin, yang boleh menjejaskan aktiviti sel imun yang lain, dengan itu menggalakkan atau menghalang tindak balas imun.

2. Peraturan transkrip: mRNA juga boleh menjejaskan tahap ekspresi gen selular melalui peraturan transkrip, dengan itu menjejaskan tindak balas imun. Sebagai contoh, mRNA tertentu mengawal tindak balas antiviral sel imun.

3. Peraturan terjemahan: Proses transkripsi dan terjemahan mRNA juga boleh dikawal oleh sel imun. Sebagai contoh, dalam sel imun, mRNA tertentu boleh diterjemahkan secara selektif ke dalam protein, dengan itu mengawal perkembangan tindak balas imun.

Secara ringkasnya, mRNA memainkan peranan pengawalseliaan yang penting dalam sistem imun, dan ia boleh menjejaskan kemajuan dan hasil tindak balas imun, sekali gus menjejaskan keupayaan tubuh untuk menentang patogen. Oleh itu, mengkaji mekanisme pengawalseliaan mRNA dan fungsinya dalam imuniti akan membantu memahami prinsip kerja sistem imun dan memberikan idea baharu untuk rawatan dan pencegahan penyakit. Dari sudut ini, kita mesti memberi perhatian untuk meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan pengoksidaan. Tekanan, meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Vaksin COVID-19 diberikan secara intramuskular ke dalam otot deltoid untuk kesan buruk yang minimum dan kebanyakan tindak balas imunogenik [82,83,84]. Otot deltoid mengandungi banyak sel, seperti sel otot, fibroblas, sel imun, (kebanyakannya sel dendritik, DC dan makrofaj), dan sel pembunuh semulajadi (NK) (Rajah 1A). Dalam vaksin J&J dan AstraZeneca, adenovirus mengikat pada permukaan sel perumah dan, seterusnya, dihayati menjadi endosom yang membelah cangkang virus dan melepaskan DNA. DNA ini memasuki nukleus dan ditranskripsikan ke dalam mRNA.

mRNA ini kemudian meninggalkan nukleus ke sitoplasma. Seperti vaksin berasaskan adenovirus, mRNA yang dibalut LNP mengikat pada permukaan sel dan dihayati, seterusnya memecahkan cangkerang LNP, dan melepaskan mRNA ke dalam sitoplasma (Rajah 1B). MRNA bebas dalam sitoplasma mengikat ribosom, mesin kecil yang mengambil bahan genetik dan mensintesis protein yang dikodkan dalam bahan genetik. Sel mamalia boleh mengandungi kira-kira 10 juta ribosom dan menghabiskan sehingga 60 peratus tenaganya untuk membuat satu protein, dan 80 jenis protein yang berbeza disintesis [85]. Dalam kes vaksin COVID-19, ia akan menghasilkan protein-S. Selepas mensintesis protein S, sel tidak membiarkannya keluar, seperti sel yang merembeskan hormon. Di dalam sel, S-protein disalurkan ke mesin selular kecil lain yang dipanggil proteasome, yang memecahkannya menjadi kepingan yang lebih kecil. Cebisan kecil protein S dimuatkan pada protein khas yang dipanggil kompleks histokompatibiliti utama. Terdapat dua jenis MHC, seperti MHC I dan MHC II.

Walaupun MHC I dinyatakan oleh semua sel, ekspresi MHC II dihadkan terutamanya kepada DC dan makrofaj [86,87,88]. Sel-sel ini mengambil antigen asing dan membentangkannya pada permukaannya dan kemudian berinteraksi dengan sel imun yang lain, dirujuk sebagai sel pembentang antigen (APC) 'profesional'. Cebisan kecil protein S diangkut ke retikulum endoplasma (ER) melalui saluran yang dipanggil pemprosesan antigen berkaitan transporter (TAP) di mana ia dimuatkan ke MHC I yang baru lahir. Protein S yang dimuatkan MHC I pergi ke membran sel dan dibentangkan pada permukaan sel dengan cara terkawal (Rajah 1B). Sebaik sahaja ia dibentangkan pada permukaan sel, sel T sitotoksik (CD8 plus) mengecam dan mengikat MHC I- kompleks. Apabila mengikat kompleks MHC I melalui reseptor sel T (TCR) dan protein CD8, sel T menjadi diaktifkan (Rajah 1C). Dengan kehadiran IL2, sel CD8 plus merembeskan perforin dan granzim, menyebabkan apoptosis dan kerosakan sel otot. Apabila sel rosak, S-protein dan beberapa mRNA dibebaskan daripada sel. S-protein dan mRNA segera difagosit oleh APC, khususnya, makrofaj dan DC. Selepas fagositosis, makrofaj membentuk vesikel di sekeliling protein S yang dipanggil fagosom. Fagosom dikaitkan dengan lisosom yang dipenuhi dengan peluntur asid yang memecahkan S-protein. Sekali lagi dipecahkan, S-protein dimuatkan dalam ER yang membentuk MHC II. Kompleks protein MHC II-S keluar dari ER dan masuk ke dalam fagolisosom di mana protein S dipecahkan kepada kepingan kecil. Kompleks protein MHC II dan S bergerak ke permukaan sel dan dipaparkan dalam cara terkawal (Rajah 1D). Kini kompleks dalam sel imun (makrofaj) bersambung dengan sel T naif atau sel T helper (CD4 plus) untuk mendorong pengaktifan. Sel T naif yang diaktifkan bertukar menjadi sama ada sel T helper 1 (Th1) atau sel Th2 (Rajah 1E).

Walau bagaimanapun, pembuat keputusan laluan Th1 dan Th2 masih tidak diketahui. Terdapat beberapa hipotesis wujud untuk membuat postulat laluan. Hipotesis PAMP dan lingkungan sitokin termasuk jenis reseptor yang mengikat patogen/antigen untuk menentukan jenis tindak balas imun yang akan berlaku. Memandangkan pengaktifan sel imun semula jadi, terutamanya makrofaj, dan DC, berlaku melalui corak molekul berkaitan patogen (PAMP). PAMP diiktiraf secara langsung oleh reseptor pengecaman corak hos (PRR) dan reseptor seperti tol (TLR). Jika TLR mengikat patogen, makrofaj/DC akan cuba mencetuskan laluan Th1. Sebaliknya, jika PRR terlibat dalam mengikat patogen, laluan Th2 mungkin dicetuskan [89,90]. Tambahan pula, pembuatan keputusan juga dipengaruhi oleh faktor tisu. Sudah tentu, apabila patogen hadir, tisu akan mula rosak dan keradangan tempatan akan bermula, dan sitokin tempatan, kemokin dikeluarkan oleh proses keradangan, seperti tetapi tidak terhad kepada IL, TNF, dan protein kejutan haba. Sel T naif tidak tahu sama ada laluan Th1 atau Th2.

Apabila makrofaj disambungkan dengan sel T naif, terdapat kostimulasi bergantung pada jenis reseptor sel T (TCR dan PRR) atau sitokin dan kemokin yang tersedia. Sel penghubung, makrofaj, atau DC ini akan menentukan sitokin mana yang kemudiannya akan mempengaruhi laluan [90]. Contohnya, jika IL12 dilepaskan ke persekitaran pada masa itu, sel T naif akan masuk ke laluan Th1 dan jika IL4 dilepaskan, sel T naif akan masuk ke laluan Th2. Terdapat satu lagi teori yang dipanggil hipotesis ambang. Ini penting kerana laluan dipilih oleh dos vaksin atau beban patogen yang terdapat dalam interaksi makrofaj ini dengan sel T naif. Ia juga menentukan mengapa tindak balas imun seseorang adalah humoral berbanding imuniti pengantara sel [90,91]. Hipotesis ini mengatakan, jika antigen kurang jumlah, maka biasanya tidak ada tindak balas. Jika jumlah antigen atau beban patogen adalah pertengahan, maka laluan Th2 diambil iaitu laluan imuniti humoral. Jika beban patogen/antigen terlalu tinggi, maka laluan Th1 dipilih iaitu laluan imuniti pengantaraan sel. Ia boleh bergantung pada dos vaksin/patogen untuk menentukan jenis tindak balas imun yang akan menjadi aktif.

Dengan kehadiran IL 4 dan IL 5, sel Th2 mengaktifkan sel B untuk menukar sel plasma yang menghasilkan dan merembeskan antibodi khusus antigen. Antibodi bergerak ke mana-mana melalui darah dan meneutralkan patogen tertentu dan dengan itu memberikan tindak balas imun humoral. Dan dengan kehadiran IL2 dan IL21, sel Th1 mengaktifkan sel T sitotoksik untuk merembeskan perforin dan granzim yang secara langsung membunuh sel yang dijangkiti, dan dengan itu memberikan tindak balas imun pengantara sel (Rajah 1E). Kedua-dua laluan itu juga menghasilkan sel tahan lama khusus yang dipanggil sel memori B dan T untuk perlindungan masa hadapan.

Tindak balas imun humoral yang berkurangan terhadap varian Omicron telah dilaporkan dalam kajian menggunakan spesimen plasma daripada individu yang mempunyai dua dos vaksin COVID-19 mRNA [92] dan pesakit dengan jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya [93] . Ini tidak bermakna ia juga menindas imuniti pengantaraan sel T. Vaksin ini telah dilaporkan menimbulkan tindak balas imun pengantara sel T yang teguh yang menyumbang kepada perlindungan ketara terhadap kemasukan ke hospital atau kematian [60,94,95,96] dan berkemungkinan, ia memainkan peranan penting dalam kawalan SARS-CoV{{ 13}} jangkitan, termasuk omicron, tetapi kepentingannya telah dipandang remeh sehingga kini. Begitu juga, imuniti semula jadi mempunyai spektrum aktiviti yang pesat dan luas yang juga memainkan peranan penting dari segi mencegah morbiditi, kemasukan ke hospital, dan juga kematian pesakit. Vaksin boleh dilihat pada banyak titik akhir, mereka boleh mencegah jangkitan, penghantaran, kemasukan ke hospital, dan kematian ke tahap tertentu, sudah tentu, dan tidak ada yang 100 peratus .

5. Bolehkah Omicron melepaskan imuniti yang dihasilkan oleh vaksin atau jangkitan sebelumnya?

Dengan kemunculan varian baharu SARS-CoV-2 akibat mutasi, antibodi yang dijana oleh vaksin sedia ada mungkin kehilangan keupayaan untuk meneutralkan varian yang berbeza (148,149). Persoalan utama sekarang ialah, sejauh manakah mutasi dalam varian omicron mengelak imuniti terhadap vaksin dan/atau jangkitan sebelumnya? Bukti sebelumnya untuk pelarian imun, urutan genetik SARSCoV-2 berbeza pada kira-kira 50 peratus dan 79 peratus daripada sepupunya, coronavirus Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV) dan SARSCoV, masing-masing [97]. Perubahan 50 bps dalam Omicron bermakna 0.167 peratus daripada jujukan genetik adalah berbeza daripada moyang mereka, peratusan perubahan terlalu kecil untuk mengelakkan imuniti. Bukti yang berbeza ialah virus campak dan polio mempunyai kadar mutasi yang tinggi, menunjukkan bahawa 95 peratus orang masih mempunyai antibodi yang meneutralkan virus ini dengan baik dengan vaksinasi [98,99]. Vaksin campak telah wujud selama 70 tahun, dan vaksin virus polio selama sedekad.

Seperti yang dinyatakan di atas, S-protein, pengantara kemasukan sel perumah dan sasaran utama peneutralan antibodi, telah digunakan sebagai imunogen tunggal untuk menghasilkan vaksin [15,16,22] dan Omicron's S-protein mengandungi 32 mutasi berbanding kepada jenis liar, separuh daripadanya adalah dalam RBD (Rajah 2B dan Jadual 1). Memandangkan kebanyakan mutasi mempunyai sedikit atau tiada kesan ke atas tingkah laku virus. Walau bagaimanapun, bergantung pada lokasi mutasi dalam genom virus, ia boleh menjejaskan tingkah laku virus, seperti infektiviti dan virulensi. Keseluruhan jujukan protein SARS-CoV{11}} S jenis liar mengandungi 1273 asid amino, 1271 dalam Delta dan 1270 dalam Omicron dan dikodkan oleh 3831 bps [100,101]. Sebahagian daripada protein S yang terdedah kepada antibodi yang mengikat antibodi dipanggil epitope. 1270 asid amino membuat protein yang mempunyai struktur tiga dimensi (3D), S-protein dalam Omicron, dan mempunyai pelbagai epitop padanya (Rajah 2).

Daripada struktur 3D protein S ini, kita boleh bayangkan bahawa tidak setiap epitope protein ini akan tersedia untuk pengikatan antibodi. Adalah munasabah untuk mengandaikan bahawa sesetengah epitop akan berlipat dan bergerak ke dalam supaya lebih sedikit nombor akan terdedah di luar untuk pengikatan antibodi. Secara amnya, kira-kira enam hingga sembilan asid amino digabungkan untuk membentuk epitope yang boleh dikenali dan diikat oleh antibodi. Memandangkan protein S Omicron mempunyai 1270 asid amino jika kita membahagikannya dengan 6 yang akan menjadikan 211 epitop secara linear. Adalah diketahui bahawa epitop, terutamanya pada sel B dan sel T, adalah linear dan konformasi, tetapi perkadaran tepatnya belum diketahui [102]. Apabila virus atau vaksin memasuki badan kita, sistem imun menghasilkan pelbagai jenis antibodi yang mengikat pelbagai epitop. Antibodi boleh dikelaskan kepada kelas 1, kelas 2 dan kelas 3, menyasarkan tapak protein S yang sedikit berbeza dan kemudian meneutralkan SARS-CoV-2.

Contohnya, mutasi yang dipanggil E484K mengubah bentuk tapak yang dikenal pasti oleh antibodi kelas 2, menjadikannya kurang berkuasa. Omicron mempunyai mutasi E484A di tapak ini dan perubahan serupa di tapak untuk dua kelas antibodi yang lain (Jadual 1). Tiga puluh dua (32) bps daripada Omicron S-protein telah berubah, tidak setiap perubahan bp tunggal akan gagal setiap antibodi yang berkaitan. Sesetengah perubahan adalah senyap, walaupun elektrokimia, elektromagnet, fenotip atau perubahan bentuk, tiada apa yang berlaku dan kekal sama. Maksudnya ialah kita mempunyai perubahan 32 bps antara 200/300 epitop, perubahan 32 bps ini boleh menghasilkan kira-kira 5-8 epitop. Sebahagian daripada mereka akan bertindih. Tetapi dalam imej 3D yang besar, banyak epitope akan ditemui. Tambahan pula, jika seseorang mempunyai jangkitan sebelumnya, mereka bukan sahaja mempunyai epitop untuk protein S, tetapi mereka juga akan mempunyai antibodi terhadap protein permukaan lain, termasuk membran (M), sampul (E), protein nukleokapsid (N), dan walaupun protein tidak berfungsi. Terdapat lebih banyak epitop yang tersedia untuk antibodi mereka cuba untuk diikat. Oleh itu, jika virus mempunyai beberapa mutasi yang tidak dapat melarikan diri dari imuniti, ia akan melarikan diri sebahagian kecil daripada sistem imun.

Jadual 3 menunjukkan bahawa keberkesanan/keberkesanan vaksin adalah lebih rendah untuk varian Omicron berbanding Delta pada selang masa sepanjang masa selepas kursus utama dan vaksin booster. Khususnya, 14–28 hari selepas dos penggalak, keberkesanan vaksin mRNA terhadap Omicron menurun daripada 93 peratus kepada 74 peratus , tetapi vaksin masih boleh mengurangkan risiko kemasukan ke hospital dan kematian akibat COVID yang berkaitan dengan Omicron-19 [103, 104,105 ]. Dalam kajian baru-baru ini, Nielsen et al. [106] mengumpulkan data daripada sumber seluruh negara Denmark dan menentukan keberkesanan vaksin (VE) siri vaksinasi-19 COVID utama terhadap jangkitan semula-2 SARS-CoV, kemasukan-19 COVID{16}} dan kematian. Kajian ini menunjukkan bahawa vaksin masih berkesan terhadap jangkitan semula SARS-CoV-2 semasa tempoh dengan varian SARS-CoV-2 Alpha, Delta dan Omicron, antara 71 peratus , 94 peratus dan 60 peratus –62 peratus , masing-masing, dan bertahan sehingga 9 bulan. Keputusan ini konsisten dengan kajian Qatar yang menunjukkan 55.1 peratus VE terhadap jangkitan semula dengan Omicron selepas dua dos vaksin mRNA COVID{30}} dan 77.3 peratus selepas tiga dos [107,108].

Tambahan pula, beberapa kajian melihat imuniti humoral terhadap Omicron menunjukkan bahawa peningkatan tahap antibodi peneutralan disebabkan oleh dos penggalak atau gabungan jangkitan semula jadi supaya peneutralan antibodi terhadap Omicron dalam kumpulan ini adalah lebih kurang sama dengan peneutralan yang dilihat terhadap varian Delta dalam mereka yang diberi vaksin booster [53,109,110,111,112,113]. Selain itu, baru-baru ini, BNT162b2 dan mRNA-1273 telah ditunjukkan untuk meneutralkan Omicron dan varian sebelumnya dengan antibodi peneutral luas reaktif silang yang meningkat dengan ketara 9-12 hari selepas dos kedua [114]. Tahap antibodi peneutral yang sederhana boleh melindungi individu daripada penyakit serius, oleh itu penyelidik sentiasa cuba mengekstrapolasi tahap antibodi untuk menentukan keberkesanan vaksin. Walau bagaimanapun, tahap antibodi agak berubah-ubah dalam kalangan pesakit COVID{14}} yang dimasukkan ke hospital [115]. Kami tahu bahawa sebahagian besar pesakit boleh berjaya melawan jangkitan COVID{16}}, walaupun dengan tahap antibodi yang sangat rendah, dan sudah tentu, titik ini menunjukkan aspek lain sistem imun, terutamanya imuniti pengantaraan sel T. BioNTech dan Pfizer mendakwa bahawa dua dos vaksin masih harus melindungi daripada penyakit yang teruk kerana sebahagian besar struktur permukaan Omicron S-protein yang disasarkan oleh sel T, yang biasanya muncul selepas vaksinasi, tidak terjejas oleh mutasi dalam Omicron [116]. ].

Kajian berasaskan bioinformatik baru-baru ini yang melihat epitop sel T Omicron menunjukkan bahawa kebanyakan epitop sel T-protein Omicron yang diramalkan tidak bermutasi dalam varian ini, menunjukkan bahawa imuniti sel T Omicron yang sedia ada daripada vaksinasi atau jangkitan semula jadi tidak terjejas [117] . Selain itu, beberapa kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa imuniti sel T masih memberikan perlindungan terhadap varian Omicron yang ditimbulkan oleh vaksinasi atau jangkitan semula jadi [114,117,118,119,120]. Meta-analisis data terbaru daripada 14,826,0342 peserta dalam 13 kajian mendapati vaksin COVID{13}} berkesan mengurangkan jangkitan daripada varian Omicron [121]. Paling menarik, mereka yang tidak divaksinasi mempunyai peluang lima lapan kali ganda lebih tinggi untuk dimasukkan ke hospital dan lima kali lebih berkemungkinan untuk dijangkiti semula dengan Omicron berbanding mereka yang divaksin terutamanya [95,122], perlu diperhatikan bahawa pra- keimunan sedia ada, termasuk keimunan humoral, pengantaraan sel dan semula jadi, yang disebabkan oleh vaksin atau jangkitan terdahulu, masih kuat mempertahankan diri terhadap COVID berkaitan Omicron-19. Sudah tentu, kita tidak boleh mengatakan ini 100 peratus, tetapi ia kelihatan sangat melindungi.

6. Varian terapi bebas

Walaupun vaksin mempunyai peranan yang besar dalam mencegah penularan COVID-19 dan mengurangkan kemasukan ke hospital serta kematian, pesakit yang mengalami gangguan imun dan komorbiditi asas tidak boleh dilindungi dengan vaksin sahaja. Selain itu, vaksin mempunyai beberapa tahap aktiviti bergantung kepada varian, menunjukkan cabaran baharu dalam mencegah dan mengawal Omicron dan/atau COVID berkaitan varian baharu yang muncul-19 [123]. Oleh itu, bersama-sama dengan vaksin, adalah penting untuk mengenal pasti terapeutik berpotensi yang menyasarkan patofisiologi yang bertindak secara bebas daripada genetik SARS-CoV-2 dan variannya. Dalam berikut, saya telah menyenaraikan beberapa ubat yang mempunyai aktiviti antivirus, antioksidan dan anti-sitokin yang kuat.

6.1. Remdesivir

Remdesivir ialah ubat antivirus spektrum luas yang bertindak terhadap pelbagai virus RNA, seperti Coronaviridae, Paramyxoviridae, dan Filoviridae [124,125,126,127,128]. Ia pada asalnya dibangunkan untuk memerangi jangkitan Ebola dan virus berkaitan [124]. Remdesivir ialah pro-ubat analog adenosin, yang ditukarkan kepada metabolit aktif, GS-44152, nucleoside triphosphate (NTP), oleh hos [129]. NTP bersaing dengan adenosin trifosfat (ATP) untuk dimasukkan ke dalam helai RNA yang baru lahir [130] (Rajah 3). Sebagai analog nukleosida, penghantaran semula menutup replikasi virus dengan bertindak sebagai 'blok binaan palsu' yang tidak berfungsi dan dengan itu menamatkan replikasi/transkripsi (Rajah 3). Dalam kajian in vitro, Wang et al. [131] mendedahkan bahawa penghantaran semula sangat berkesan terhadap jangkitan SARS-CoV{15}} dalam sel epitelium pernafasan manusia. Berdasarkan data sedia ada daripada kajian in vitro [131], pelbagai tapak beberapa ujian klinikal rawak (RCT) remdesivir dalam kalangan pesakit COVID{18}} dewasa yang dimasukkan ke hospital telah selesai [132,133]. RCT ialah piawaian emas untuk penilaian potensi keberkesanan terapeutik. RCT remdesivir menunjukkan bahawa kedua-dua 10-kursus sehari dan 5-kursus sehari memendekkan masa pemulihan pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 [133].

Satu lagi dua buta, RCT bagi kursus 3-hari remdesivir mempunyai profil keselamatan yang boleh diterima dan mengakibatkan risiko kemasukan ke hospital atau kematian sebanyak 87 peratus lebih rendah daripada plasebo dalam masa 7 hari selepas gejala muncul [134]. Berdasarkan data daripada RCT, Remdesivir (VeklurR) telah diluluskan oleh FDA AS buat pertama kali sebagai ubat antivirus pertama untuk rawatan pesakit simptom COVID-19 ringan hingga sederhana dan merupakan populasi berisiko tinggi untuk perkembangan kepada COVID yang teruk-19, termasuk kemasukan ke hospital atau kematian yang berumur 12 tahun ke atas [135]. Tetapi ubat itu perlu diberi ubat secara intravena, yang mengehadkan penggunaannya secara drastik, terutamanya di kawasan di mana klinik infusi mungkin tidak tersedia. Lebih-lebih lagi, percubaan solidariti yang dijalankan oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) tidak menemui faedah sedemikian [136]. Ini menekankan keperluan untuk mencari ubat antivirus baru.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir ialah ubat antivirus yang baru-baru ini telah dibuktikan dalam ujian klinikal terkawal plasebo rawak untuk rawatan pesakit-19 COVID [137]). Molnupiravir ialah analog nukleosida yang meningkatkan kekerapan mutasi RNA virus oleh RNA-polimerase (RdRp) yang bergantung kepada RNA dan ia menghalang pelbagai replikasi virus termasuk SARS-CoV-2 dalam model haiwan dan manusia [138,139,140, ​​141,142,143]. Apabila Molnupiravir memasuki sel, ia ditukar kepada bentuk aktifnya, -dN4 -deoxycytidine triphosphate (M). M boleh digunakan oleh RdRp virus SARS-CoV{17}}, sebagai substrat bukannya cytidine triphosphate atau uridine triphosphate. RdRp ialah enzim yang sangat penting untuk replikasi virus SARS-CoV{19}}. RNA yang mengandungi M boleh digunakan sebagai templat kemudian membawa kepada produk RNA bermutasi, yang tidak menyokong replikasi virus baharu yang utuh (Rajah 3) [140], seperti yang diramalkan oleh model 'malapetaka ralat' [138, 144,145] . Memandangkan mekanisme tindakan Molnupiravir adalah bebas daripada mutasi dalam protein spike, ia dijangka berkesan terhadap Omicron.

Sesungguhnya, Molnupiravir mempunyai keberkesanan yang sama terhadap kajian in vitro Alfa, Beta, Gamma, Delta dan Omicron bagi sel-sel GFP{{{0}}}GFP walaupun belum ada kajian klinikal untuk menunjukkan keberkesanan Molnupiravir pada orang yang dijangkiti. dengan Omicron [146]. RCT dua buta telah dijalankan pada orang dewasa yang tidak dirawat di hospital dengan 800 mg ubat covid-19 oral setiap hari untuk kursus 5-hari sebelum gelombang Omicron (Mei 2021 hingga November 2021). Dalam analisis 1433 peserta, peratusan peserta yang dimasukkan ke hospital atau meninggal dunia melalui hari ke-29 adalah jauh lebih rendah: 6.8 peratus (48 daripada 709) dalam kumpulan intervensi berbanding dengan 9.7 peratus (68 daripada 699) dalam kumpulan plasebo (RR, − 3.1 peratus ; 95 peratus CI, − 5.9 hingga − 0.1) [137] (Jadual 4). Dalam kajian lain, Molnupiravir didapati mengurangkan risiko kemasukan ke hospital atau kematian sebanyak 50 peratus pada pesakit dewasa yang tidak dirawat di hospital [147]. Berdasarkan data, Molnupiravir telah dibenarkan oleh FDA untuk kegunaan kecemasan bagi rawatan COVID ringan hingga sederhana-19 pada orang dewasa dengan keputusan positif ujian langsung SARS-CoV-2 yang berisiko tinggi untuk perkembangan kepada COVID yang teruk-19 termasuk kemasukan ke hospital dan kematian.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ ialah produk gabungan yang mengandungi nirmatrelvir [PF-07321332] dan ritonavir. Nirmatrelvir ialah perencat protease utama SARS-CoV-2 (Mpro, 3CLpro atau nsp5 protease inhibitor), enzim utama yang diperlukan oleh virus untuk membiak dalam tubuh manusia [148]. Perencatan SARS-CoV-2 Mpro menyebabkan virus tidak mampu memproses prekursor poliprotein, sekali gus menghalang replikasi virus (Rajah 3). Secara ringkas apabila virus melekat pada sel melalui reseptor ACE2, ia melepaskan RNA virusnya ke dalam sitoplasma sel. Ribosom dalam RNA menghasilkan rantai poliprotein. Rantai protein yang panjang dibelah oleh enzim yang dipanggil protease menjadi protein virus yang lebih kecil. Protein virus membentuk kompleks yang kemudiannya membawa kepada replikasi RNA, akhirnya, pemasangan dan pembebasan virus baru berlaku untuk menyelesaikan proses tersebut. Oleh kerana nirmatrelvir yang terkandung dalam Paxlovid™ menyekat protease utama, 3CL, dan menghalang pecahan poliprotein kepada segmen yang lebih kecil.

Ini akhirnya menghalang replikasi RNA dan menghentikan pengeluaran virus selanjutnya. Ritonavir ialah perencat CYP3A yang disertakan untuk meningkatkan kepekatan plasma nirmatrelvir. Dos ritonavir yang lebih tinggi digunakan sebagai perencat protease HIV [149]. Kajian in vitro baru-baru ini menunjukkan bahawa mutan Mpro bagi varian SARS-CoV-2 kekal terdedah kepada nirmatrelvir. Mereka mengenal pasti varian Mpro yang paling lazim termasuk G15S, T21I, L89F, K90R, P132H dan L205V dalam pelbagai keturunan SARS-CoV-2 termasuk Beta, Lambda dan Omicron, dan ujian biokimia menunjukkan bahawa nirmatrelvir mempunyai potensi yang menjanjikan terhadap semua varian, menunjukkan bahawa Paxlovid™ mungkin berkesan terhadap varian Omicron [150]. Dalam percubaan dua buta, terkawal plasebo fasa II/III yang dijalankan oleh Pfizer Inc. Paxlovid™ telah didapati mengurangkan risiko kemasukan ke hospital dan kematian sebanyak 89 peratus apabila diberikan dalam tempoh 3 hari dari permulaan simptom (Jadual 4). Terutamanya, kadar kematian didapati berkurangan dengan kepentingan statistik yang tinggi (p <0.0001) [151,152]. Meta-analisis terbaru 18,568 data pesakit daripada 41 RCT yang membandingkan keberkesanan ubat antivirus pada pesakit COVID-19 mendapati bahawa malnupiravir dan simeprevir-ritonavir (Paxovid™) mengurangkan risiko kemasukan ke hospital dan kematian dengan ketara. Paxlovid™ lebih berkesan daripada malnupiravir dalam mengurangkan risiko kemasukan ke hospital [153]. Penemuan ini menimbulkan harapan baharu bahawa Paxlovid™ ialah terapi yang menjanjikan untuk pesakit-19 COVID. Selain itu, beberapa ujian klinikal Paxlovid™ sedang dijalankan dan akan didedahkan tidak lama lagi [154, 155,156,157].

Berdasarkan potensi keberkesanan sedia ada terhadap COVID-19, FDA telah memberikan kebenaran penggunaan kecemasan kepada ubat antivirus Pfizer, Paxlovid™ pada Disember 2021 untuk rawatan COVID ringan hingga sederhana-19 dalam kalangan pesakit dewasa dan kanak-kanak. (12 tahun ke atas). Ia direka bentuk untuk memberikan awal selepas diagnosis dalam masa 5 hari selepas simptom yang berisiko tinggi untuk berkembang menjadi COVID yang teruk-19, termasuk kemasukan ke hospital atau kematian. Nirmatrelvir telah diperhatikan selamat dan boleh diterima dengan baik tanpa kesan sampingan pada dos oral sehingga 600 mg/kg setiap hari pada monyet dan 1000 mg/kg setiap hari pada tikus selama 14 hari [158]. Paxlovid™ ialah ubat antiviral oral pertama di rumah untuk rawatan COVID-19 dan dianggap sebagai ubat 'game changer' kerana ia tidak memerlukan infusi intravena seperti remdesivir.

6.4. Fluvoxamine

Fluvoxamine ialah ubat yang diluluskan oleh FDA untuk keadaan psikiatri tertentu, seperti gangguan kemurungan utama, gangguan afektif bermusim, gangguan obsesif-kompulsif, dan gangguan tekanan selepas trauma tetapi nampaknya juga memainkan peranan dalam mengurangkan tekanan oksidatif dan keradangan. dan juga ribut sitokin yang melibatkan sekurang-kurangnya sebahagian daripada kemasukan ke hospital yang berkaitan dengan COVID-19. Fungsi utama fluvoxamine dikenali sebagai selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRI) yang berkesan meningkatkan kepekatan serotonin dalam celah sinaptik atau kawasan tersebut, menyebabkan peningkatan rangsangan reseptor serotonin ini dan akhirnya, menyebabkan corak pengujaan pada pos. -reseptor sinaptik dan akhirnya melegakan gangguan di atas [159]. Mekanisme tindakan fluvoxamine dalam COVID-19 masih belum diketahui, tetapi ia mempunyai aktiviti antioksidan dan anti-sitokin yang kuat yang akan bermanfaat untuk meningkatkan hasil COVID-19 (Rajah 4). Bukti terkumpul menunjukkan bahawa virus SARS-CoV{11}} menyebabkan tekanan oksidatif dalam sel.

Selain itu, pesakit COVID-19 yang mengalami obesiti, diabetes, penyakit jantung, penuaan dan keadaan imunosupresif menunjukkan tahap spesies oksigen reaktif (ROS) dan tekanan oksidatif yang tinggi [160]. Enzim pengambilan semula inositol satu alpha (IRE1), protein membran mitokondria dapat merasakan peningkatan tahap ROS dalam sel, dan melalui beberapa proses yang kompleks, pada asasnya, IRE1 mengaktifkan faktor nuklear kappa beta (NF-κB) yang masuk ke dalam nukleus. dan menyebabkan transkripsi DNA untuk membuat faktor keradangan termasuk sitokin, seperti dalam ribut sitokin [161,162]. Tekanan oksidatif ditambah dengan ribut sitokin ialah ciri COVID yang teruk yang diketahui-19 [160]. Selain sebagai SSRI, fluvoxamine merangsang reseptor sigma 1 (SIR), membran mitokondria yang sebenarnya digabungkan dengan IRE1 dan pada asasnya menyejukkannya dan menghalangnya daripada melakukan banyak aktivitinya seperti merangsang NF-κB yang menyebabkan pengurangan sitokin. ribut [161,163]. Mekanisme cadangan lain yang mungkin menyumbang kepada pencegahan COVID{14}} termasuk pengurangan pengagregatan platelet, perencatan pembebasan histamin daripada sel mast dan gangguan terhadap pemerdagangan virus endolisosomal [164,165].

Untuk mempunyai fungsi yang begitu menjanjikan, saintis mereka bentuk RCT untuk melihat sama ada fluvoxamine akan meningkatkan hasil dalam COVID{{{{20}}}}} dan hasilnya diterbitkan pada November 2020 [166]. Dalam RCT (n=152) ini, fluvoxamine didapati menghalang kemerosotan klinikal pada pesakit luar dewasa yang dijangkiti SARS-CoV-2. Selepas itu, keputusan yang serupa ditemui dalam kajian kohort pemerhatian prospektif dan bukan rawak dan meta-analisis fluvoxamine dalam pesakit luar (n=113) ​​yang dijangkiti SARS-CoV-2 [167,168]. Memandangkan saiz sampel adalah kecil, kajian ini sangat menggalakkan lagi RCT dua buta menggunakan saiz sampel yang besar. Selepas itu, saiz sampel yang besar (n=1480) RCT dua buta mendapati bahawa rawatan fluvoxamine pada dos 100 mg selama 10 hari mengurangkan kemasukan ke hospital atau kematian dengan ketara sebanyak 29 peratus (95 peratus CI 0.54–0.93) dalam keadaan tinggi. berisiko pesakit luar berbanding kumpulan plasebo (Jadual 4) [169]. Mereka juga membandingkan tiga sebatian, fluvoxamine, metformin, dan ivermectin. Metformin dan ivermectin tidak menunjukkan kesan yang baik. Fluvoxamine mungkin merupakan calon ubat yang paling menarik untuk peringkat awal COVID-19. Ia mempunyai profil keselamatan, ketersediaan yang meluas, dan sangat murah diberikan secara lisan dan juga boleh digunakan untuk kanak-kanak dan remaja [170]. Meta-analisis terbaru 4842 peserta dalam lapan kajian yang menggabungkan Fluvoxamine dengan Paxlovid™ atau Malnupiravir menunjukkan bahawa ubat-ubatan baru ini berkesan dengan ketara dalam mengurangkan kadar kematian dan kemasukan ke hospital dalam pesakit COVID-19 yang berkaitan dengan Omicron [171].

6.5. Tempol

Baru-baru ini, Institut Kesihatan Kebangsaan (NIH) telah menyerlahkan Tempol sebagai calon terapeutik yang berpotensi untuk rawatan-19 COVID. Tindak balas imun hiper-radang yang dikaitkan dengan ribut sitokin bersama-sama tekanan oksidatif menyumbang kepada patogenesis-19 COVID yang dicirikan oleh disfungsi sel endothelial dan enodtheliitis yang mengakibatkan trombosis yang boleh merosakkan paru-paru dan organ penting lain yang membawa kepada jantung serangan dan strok otak dan akhirnya boleh menyebabkan kematian [160]. Tempol didakwa memiliki aktiviti "Tiga dalam satu", seperti anti-radang, antivirus dan antioksidan, dengan aktiviti sedemikian menimbulkan harapan baharu bahawa Tempol akan menjadi terapi yang menjanjikan untuk pesakit COVID-19. Berdasarkan aktiviti, Adamis Pharmaceuticals telah menyerahkan permohonan untuk mendapatkan penetapan pantas daripada FDA untuk Tempol sebagai ubat yang berpotensi untuk pengurusan COVID{7}} di rumah.

Tempol ialah nitroksida berbasikal redoks yang menggalakkan metabolisme ROS dan meningkatkan bioavailabiliti nitrik oksida (NO) [172,173]. Walau bagaimanapun, penurunan bioavailabiliti NO membawa kepada disfungsi sel endothelial [174], yang menyumbang kepada pembebasan faktor pembekuan yang membawa kepada trombosis [160,175]. Tempol mempunyai aktiviti mimetik superoksida dismutase (SOD) yang memangkinkan pemisahan superoksida (O2 − ) kepada O2 dan H2O2. Kajian praklinikal Tempol telah menunjukkan penurunan penyakit akibat iskemia/reperfusi oleh aktiviti penghapusan radikal bebasnya [176,177,178]. Selain itu, Tempol telah didapati mengurangkan tekanan oksidatif dengan mengaktifkan laluan faktor 2 (Nrf2) faktor nuklear erythroid 2-berkaitan. Tempol telah ditunjukkan untuk mengurangkan sitokin pro-radang, malah ribut sitokin melalui penyahaktifan laluan NF-κB [179]. Kajian praklinikal Tempol telah menunjukkan penurunan sitokin radang daripada pelbagai jenis sel [172,179].

Baru-baru ini, kesan anti-sitokin Tempol telah disiasat ke atas pesakit-19 COVID. Pengarang mendapati penurunan ketara dalam berbilang sel T dan sitokin terbitan APC daripada sel COVID-19 secara in vitro [180]. Selain itu, Tempol didapati dapat mengurangkan jangkitan COVID-19 dengan menghalang RdRp dan menyekat replikasi virus-2 SARS-CoV secara in vitro [181]. Laporan sebelumnya menunjukkan bahawa Tempol bertindak balas secara langsung dengan gugusan besi-sulfur (Fe-S) dan ia dapat mengoksidakan dan membuka gugusan Fe-S [182]. Kelompok Fe–S yang terdapat dalam subunit pemangkin RdRp adalah penting untuk replikasi dan penyebaran SARS-CoV{12}}. Dalam laporan baru-baru ini, Maio et al. menunjukkan bahawa Tempol dan remdesivir secara sinergistik menghalang aktiviti RdRp dan menyekat replikasi SARS-CoV{14}} [181].

Secara keseluruhan, walaupun kebanyakan kajian adalah praklinikal menggunakan model haiwan dan kultur sel, dipercayai Tempol boleh menyekat pengeluaran sitokin dan melindungi organ dengan menenangkan keradangan, mengurangkan tekanan oksidatif, dan penggumpalan platelet [172,179, 180,181,183]. Beberapa RCT diperlukan segera untuk menjelaskan peranan Tempol dalam mengurangkan jangkitan SARS-CoV-2. Fasa 2/3, adaptif, RCT telah dimulakan untuk mengkaji kesan Tempol dalam mencegah kemasukan-19 COVID dalam pesakit dengan jangkitan SARS-CoV-2 (Jadual 4) [184]. Walaupun keputusan kajian ini akan dapat diakses tidak lama lagi dan akan memberikan maklumat berharga tentang sejauh mana Tempol memberi manfaat kepada pesakit COVID{14}}, aktiviti antivirus, anti-sitokin dan antioksidan yang kuat mungkin merupakan strategi yang berpotensi bermanfaat pada peringkat awal dan teruk. Jangkitan SARS-CoV{17}}.

6.6. Vitamin D

Vitamin D adalah larut lemak yang disintesis secara endogen dalam badan kita melalui pendedahan cahaya matahari dan juga boleh diperolehi melalui suplemen. Adalah diketahui bahawa tahap serum 30 ng/mL vitamin D adalah penting untuk meningkatkan imuniti [185], manakala di bawah 20 ng/mL dianggap kekurangan vitamin D, dan tahap antara 21 dan 29 ng/mL dianggap tidak mencukupi [186] . Secara keseluruhannya, penghasilan penyakit dalam individu, termasuk COVID-19, bergantung sebahagian besarnya pada imuniti perumah, seperti imuniti semula jadi dan adaptif, jadi meningkatkan imuniti ialah strategi yang sangat penting untuk melawan penyakit. Vitamin D meningkatkan sistem imun semula jadi yang mengurangkan beban virus dan mengurangkan aktiviti berlebihan sistem imun penyesuaian dan ribut sitokin, dengan itu mengurangkan kematian-19 COVID [187]. Terdapat banyak bukti bahawa vitamin D ialah agen terapeutik yang kuat terhadap jangkitan SARS-CoV-2 (Jadual 4) [187,188,189,190]. Tambahan pula, gabungan suplemen vitamin D dan L-cysteine, COVID-19, adalah lebih berkesan dalam mengurangkan risiko tekanan oksidatif dan ribut sitokin semasa jangkitan [191]. Kekurangan magnesium juga telah dikaitkan dengan tindak balas imun yang berkurangan dan akibatnya meningkatkan keradangan [192], dan suplemen dengan vitamin D telah ditunjukkan untuk meningkatkan imuniti [193]. Selain itu, vitamin D dalam kombinasi dengan suplemen NAC mempunyai potensi besar dalam mengurangkan tekanan oksidatif serta meningkatkan imuniti terhadap jangkitan SARS-CoV-2 [191].

6.7. Vitamin C

Vitamin C ialah vitamin penting larut air, kekurangannya membawa kepada tekanan oksidatif dan keradangan, dan mengurangkan imuniti. Telah dilaporkan bahawa paras plasma normal ialah 50 μmol/L [194], dengan hipovitaminosis di bawah ~ 23 μmol/L dan kekurangan di bawah 11 μmol/L [195]. Oleh itu, pesakit dengan kekurangan vitamin C mungkin, secara amnya, berisiko lebih tinggi untuk COVID-19 dan dengan itu mendapat manfaat daripada pengambilan vitamin C. Kajian pemerhatian terhadap 21 pesakit COVID-19 sakit kritikal yang dimasukkan ke ICU mendapati bahawa 11 pesakit yang masih hidup mempunyai paras plasma 29 μmol/L vitamin C manakala yang tidak terselamat mempunyai 15 μmol/L [196]. Percubaan klinikal terbaru vitamin C menunjukkan potensi manfaat untuk pesakit kritikal dengan COVID-19 dengan meningkatkan pengoksigenan [197]. Vitamin C telah didapati meningkatkan pengeluaran IFN yang meningkatkan tindak balas antivirus [198,199]. Tambahan pula, vitamin C telah ditunjukkan untuk mengurangkan keradangan, malah ribut sitokin, dengan menyahaktifkan laluan NF-κB [200]. Ia juga boleh mengurangkan pembentukan perangkap ekstraselular neutrofil (NET) yang dikaitkan dengan kerosakan vaskular dan pembekuan darah [201]. Selain itu, ia mengurangkan tekanan oksidatif yang mengakibatkan integriti endothelial dan penyembuhan luka bertambah baik, yang mungkin merupakan strategi yang berpotensi bermanfaat untuk jangkitan SARS-CoV-2 awal dan teruk [202,203,204].

7. Kesimpulan

Bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa tahap peneutralan antibodi terhadap jangkitan Omicron menurun berbanding strain leluhur SARS-CoV-2 mereka yang menerima vaksin utama atau mereka yang sebelum ini dijangkiti SARS-CoV-2. Walau bagaimanapun, paras antibodi yang meneutralkan kekal lebih besar daripada 55 peratus selepas vaksinasi primer dan bertambah baik dengan dos penggalak kepada melebihi 74 peratus. Berbeza dengan penemuan tindak balas imun humoral, beberapa set data imuniti selular menyimpulkan bahawa 70-80 peratus tindak balas CD4 plus dan CD8 plus dikekalkan untuk jangkitan Omicron, mereka yang sebelum ini telah dijangkiti, dan/atau telah divaksinasi sebelum ini. Imuniti sel T yang terpelihara dengan baik terhadap Omicron boleh membantu dalam melindungi daripada penyakit yang teruk, dan mungkin mengurangkan risiko kemasukan ke hospital dan juga kematian. Dalam erti kata sebenar, disebabkan kemunculan pelbagai varian SARS-CoV-2, vaksin sahaja tidak dapat memberikan perlindungan 100 peratus terhadap wabak itu. Sebagai tambahan kepada pergantungan varian, individu yang mengalami gangguan imun telah mengurangkan keberkesanan vaksin dengan ketara, walaupun selepas dos penggalak. Intervensi terapeutik yang menyasarkan tekanan oksidatif, ribut sitokin dan replikasi virus dijangka berkesan dalam pengurusan pesakit COVID{14}} yang teruk atau kritikal.

Pemerhatian, praklinikal dan RCT terkini mencadangkan bahawa Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine dan Tempol telah mengekalkan aktiviti antioksidan, anti-sitokin dan antivirus terhadap jangkitan COVID-19 yang berkaitan dengan Omicron. Yang penting, langkah berjaga-jaga kesihatan awam sedia ada seperti memakai topeng, mengelakkan ruang tertutup, mengekalkan jarak fizikal dan kebersihan tangan yang berkesan terhadap varian sebelumnya harus berkesan terhadap varian Omicron. Di samping itu, kami mengesyorkan tidur sekurang-kurangnya 8 jam setiap malam, mengelakkan tekanan dan keletihan, senaman fizikal yang mencukupi, pendedahan cahaya matahari yang mencukupi, serta mengambil mikronutrien, termasuk vitamin (vitamin D dan vitamin C) dan mineral (magnesium, zink, selenium) yang meningkatkan imuniti keseluruhan dan akan bermanfaat dalam mencegah jangkitan Omicron. Secara kolektif, cerapan semasa menunjukkan jurang penyelidikan yang berpotensi dan akan membantu dalam pembangunan vaksin COVID-19 generasi baharu dan ubat antivirus untuk memerangi Omicron, subgarisannya atau varian baharu SARS-CoV yang akan datang-2 .

Penyata sumbangan pengarang

MS Alam ialah pengarang tunggal artikel tersebut.

Penyata pembiayaan

Penyelidikan ini tidak menerima sebarang geran khusus daripada agensi pembiayaan dalam sektor awam, komersial atau bukan untuk keuntungan.

Pernyataan ketersediaan data

Data disertakan dalam artikel/supp. bahan/rujukan dalam artikel.

Penyata Pengisytiharan Kepentingan

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Kemunculan penyakit novel coronavirus (COVID-19) di Bangladesh: status semasa, cabaran dan pengurusan masa depan, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: bolehkah krisis ini menjadi transformatif untuk kesihatan global? Global Publ. Kesihatan 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] papan pemuka WHO coronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022. (Diakses pada 14 Mac 2022). Diakses.

[4] Data OWi, vaksinasi Coronavirus (COVID-19), 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Diakses pada 1 Januari 2023). Diakses.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Pengembangan Rapid Epidemic SARS-CoV{ {2}} Varian Omicron di Afrika Selatan, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, varian SARS-CoV-2 dan menamatkan pandemik-19 COVID, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Analisis jujukan varian Omicron-2 SARS-CoV yang muncul di Afrika Selatan, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Ciri Virologi SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Sel, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: apakah yang kita ketahui tentang subgarisan omicron? BMJ (2022) 376.

[10] E. Kemas kini, SARS-CoV-2 Sub-keturunan Omicron BA. 4 dan BA. 5, 2022 [(diakses pada 1 Jun.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Penilaian fungsional kemasukan sel dan penggunaan reseptor untuk SARS-CoV-2 dan betacoronavirus B keturunan lain, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Mekanisme kemasukan sel SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Mekanisme gabungan membran Coronavirus menawarkan sasaran yang berpotensi untuk pembangunan antivirus, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Kemasukan sel Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan disekat oleh perencat protease yang terbukti secara klinikal, Sel 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD menunjukkan pertalian pengikatan yang lebih lemah daripada varian Delta yang dominan pada ACE2 manusia, Transduk Isyarat. Disasarkan Di sana. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Dua kes import pertama SARS-CoV-2 omicron varian—perbandaran Tianjin, China, 13 Disember 2021, Mingguan CDC China 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, pendekatan mNGS berasaskan RNA mengenal pasti novel coronavirus manusia daripada dua kes pneumonia individu pada wabak Wuhan 2019, Emerg. Mikrob. Jangkitan. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Mutasi Delta Spike P681R Meningkatkan SARS-CoV{{3 }} Kecergasan berbanding Varian Alpha, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glycoprotein receptor binding domain mempamerkan keupayaan super-binder dengan ACE2 tetapi bukan antibodi monoklonal pemulihan, Comput. biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Kemunculan SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529 ) varian, ciri yang menonjol, kebimbangan kesihatan global yang tinggi dan strategi untuk mengatasinya di tengah-tengah wabak COVID-19 yang berterusan, Alam Sekitar. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron melarikan diri daripada majoriti SARS sedia ada -CoV-2 antibodi peneutral, Alam 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike Mediated Immune Melarikan diri, Infektiviti dan Penggabungan Sel-Sel, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Kehilangan boleh ubah potensi antibodi terhadap SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, ATAU Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Antibodi meneutralkan secara meluas mengatasi SARS-CoV{{ 2}} Anjakan antigenik Omicron, Alam 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, Pasukan COMMIT-KZN, Omicron secara meluas tetapi tidak sepenuhnya melarikan diri dari peneutralan Pfizer BNT162b2, Nature 602 (7898) (7898) 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Pengelakan antibodi yang ketara ditunjukkan oleh varian Omicron SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022 ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Penggunaan TMPRSS2 yang diubah oleh SARSCoV{{2} } Omicron memberi kesan kebolehjangkitan dan kefusogenan, Alam 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike, sel Molekul, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Varian Omicron: pengelakan antibodi dan cryo- Struktur EM protein spike-ACE2 kompleks, Sains 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Asas struktur SARS-CoV-2 Omicron pengelakan imun dan penglibatan reseptor, Sains 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com