Molekul Radang Berkaitan Dengan Penuaan Kulit Berantaraan Sinaran Ultraviolet Bahagian 1

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Kulit adalah organ terbesar dan paling kompleks dalam tubuh manusia yang terdiri daripada pelbagai lapisan dengan pelbagai jenis sel. Pelbagai jenis tekanan alam sekitar, contohnya, sinaran ultraungu (UVR), suhu, pencemar udara, merokok, dan diet, mempercepatkan penuaan kulit dengan merangsang molekul keradangan. Penuaan kulit yang disebabkan oleh UJVR dicirikan oleh kehilangan keanjalan, garis halus, kedutan, pengurangan komponen epidermis dan dermis, peningkatan kebolehtelapan epidermis, penyembuhan luka yang lambat, dan kira-kira 90 peratus penuaan kulit. Faktor luaran ini boleh menyebabkan penuaan melalui keradangan yang dimediasi oleh spesies oksigen reaktif (ROS), serta kulit yang berumur adalah sumber molekul keradangan peredaran darah yang mempercepatkan penuaan kulit dan menyebabkan penyakit berkaitan penuaan. Artikel ulasan ini memfokuskan pada laluan keradangan yang dikaitkan dengan penuaan kulit yang dimediasi UVR.

Kata kunci:keradangan; sinaran ultraungu (UVR); penuaan kulit

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

1. Pengenalan

Kulit manusia adalah organ terbesar dalam badan dan melindungi organ dalaman kita daripada dunia luar dan dengan itu terdedah kepada pelbagai jenis rangsangan alam sekitar yang berbahaya. Penuaan kulit adalah salah satu tanda penuaan manusia yang paling ketara bergantung kepada fenomena kronologi (penuaan intrinsik) dan faktor luaran (penuaan ekstrinsik atau photoaging). Penuaan intrinsik adalah proses fisiologi normal yang dicirikan oleh penurunan percambahan sel dalam lapisan basal dan pengumpulan sel senescent dalam epidermis dan dermis yang mengakibatkan kekeringan kulit, penipisan, kedutan halus, gatal-gatal [], dan mudah terdedah kepada pelbagai gangguan kulit, seperti jangkitan, gangguan autoimun, dan keganasan [2]. Faktor luaran, termasuk bahan pencemar, merokok, diet, suhu, dan terutamanya sinaran ultraungu dan inframerah mempunyai pengaruh yang lebih besar terhadap keterukan keradangan dan fenotip penuaan seperti kedutan, pigmentasi tidak teratur, kekeringan kulit, dan penurunan ketebalan dermis dan epidermis [3]. Sinaran ultraungu (UVR) dipancarkan secara semula jadi daripada matahari dan sumber tiruan dan boleh menyebabkan kerosakan teruk pada kulit, dirujuk sebagai selaran matahari. Sumber tiruan utama UVR ialah lampu wap merkuri, lampu sejuk air, dan lampu sejuk udara yang digunakan terutamanya untuk tujuan diagnosis dan rawatan.gondok gurunPendedahan kronik kepada UVR dengan dos yang lebih sedikit menyebabkan kulit berjemur dan mempercepatkan penuaan kulit, dipanggil photoaging. UVR daripada cahaya matahari boleh dikelaskan kepada tiga jenis mengikut panjang gelombangnya: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) dan UVC (100-280 nm)[4]. Antaranya, hampir semua UVC dan beberapa UVB diserap oleh lapisan ozon dan tidak memberi kesan kepada kulit kita [5,6]. Selebihnya UVB boleh menembusi epidermis kulit dan menyebabkan eritema (selaran matahari), manakala UVA boleh menyerang dermis dan kira-kira 98 peratus bertanggungjawab untuk penuaan kulit yang besar [7] (Rajah 1).

UVB yang diserap oleh sel epidermis menyebabkan kerosakan DNA, meningkatkan tekanan oksidatif, dan spesies oksigen reaktif (ROS), dan membawa kepada penuaan pramatang [8,9]. UVA, sebaliknya, mempunyai panjang gelombang yang lebih tinggi yang boleh menyebabkan kerosakan DNA tidak langsung bersama-sama dengan degradasi serat kolagen dan elastin melalui laluan tekanan oksidatif[4]. Secara keseluruhannya, pendedahan kronik kepada UVR mengakibatkan peningkatan dalam nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)oxidase dan menjana ROS, yang meningkatkan keradangan, sitokin, kemokin, dan penuaan kulit [10]. Keradangan kronik dan berterusan yang disebabkan oleh UVR boleh melemahkan mekanisme pertahanan kulit dan merendahkan gentian kolagen dan elastin, dan akhirnya membawa kepada penuaan pramatang. Tujuan ulasan ini adalah untuk membincangkan molekul keradangan yang dikaitkan dengan penuaan kulit yang dimediasi UVR.kaedah pengekstrakan flavonoid pdfDalam ulasan ini, tumpuan utama kami adalah untuk menghuraikan kesan UVR pada keratinosit epidermis dan fibroblas kulit dalam proses penuaan kulit.

2. Tindak Balas Radang yang Disebabkan oleh UVR

Adalah difahami dengan baik bahawa tindak balas akut kulit kepada UVR adalah keradangan, seperti eritema dan edema, dan kerosakan DNA dan mitokondria yang disebabkan oleh ROS [11]. Spesies ROS utama yang terlibat dalam proses ini ialah anion radikal superoksida (O,-), radikal hidroksil(OH), hidrogen peroksida (H, O,), dan spesies oksigen singlet(O,)[12]. Telah dilaporkan bahawa pendedahan UVB(290-320 nm) menyebabkan peningkatan ketara dalam pengeluaran ROS dalam sel keratinosit epidermis manusia (HaCaT) bersama-sama dengan penurunan daya maju sel [13]. ROS ialah hasil sampingan metabolisme oksigen biasa dan terlibat dalam banyak fungsi fisiologi, seperti isyarat sel, membolehkan mekanisme pertahanan terhadap patogen, dan percambahan sel. Walau bagaimanapun, pendedahan UVR pada kulit boleh menghasilkan peningkatan jumlah ROS, yang menyebabkan ketidakseimbangan antara pengeluaran ROS dan mekanisme pertahanan antioksidan, mengakibatkan tekanan oksidatif [10,14]. Dalam kitaran ganas, tekanan oksidatif ini boleh meningkatkan pengeluaran ROS dan boleh memulakan kedua-dua keradangan dan pengaktifan sitokin pro-radang, seperti interleukin-2(IL-2), interleukin-6(IL{ {12}}), dan faktor nekrosis tumor (TNF- ), melibatkan berbilang laluan termasuk penambah rantai cahaya kappa faktor nuklear B(NF-kB teraktif), faktor boleh aruh hipoksia 1-alfa(HIF{{17} }a), faktor nuklear erythroid 2-faktor berkaitan 2 (Nrf-2), dan protein pengaktif 1(AP-1)[15,16]. Keradangan yang berkaitan dengan UVR juga dikaitkan dengan kekurangan klotho. Klotho adalah protein transmembran yang juga dikenali sebagai hormon anti-penuaan yang melindungi daripada tekanan yang berbeza [17]. Beberapa kajian telah mengesahkan bahawa fungsi klotho dimediasi oleh laluan NF-kB. Penyinaran UV menyebabkan penurunan dalam klotho mRNA dan ekspresi protein bersama-sama dengan peningkatan ekspresi sitokin pro-radang, seperti interleukin-1 (IL-1 ), interleukin-6(IL-6 ), dan TNF- dalam sel HaCaT. Selain itu, overexpression klotho dalam keratinosit manusia mengurangkan kerosakan dan keradangan sel akibat UV dengan menghalang translokasi nuklear NF-kB dan ia juga mengurangkan keradangan akibat H2O2-dengan menghalang ekspresi Reseptor 4 seperti Toll [18,19]. Sirtuins, deacetylase histon yang bergantung kepada nicotinamide adenine dinucleotide(NAD(tambah)), juga mendapat perhatian kerana keupayaannya untuk meningkatkan jangka hayat kerana ia boleh melambatkan penuaan selular dan menggalakkan pembaikan kerosakan DNA. Telah ditunjukkan bahawa SIRT1, ahli keluarga Sirtuins, memaparkan kesan anti-radang dengan menghalang isyarat NF-kB. UVR juga boleh menyebabkan keradangan kronik dengan merendahkan ekspresi SIRT1 dalam keratinosit manusia [20,21] (Rajah 2).

2.1.Tindak Balas Keradangan Utama dalam Epidermis apabila Pendedahan UV

Lapisan kulit paling luar ialah epidermis, dan ia sentiasa memperbaharui dan membezakan. Ia juga berfungsi sebagai penghalang terhadap dunia luar dan paling terjejas secara langsung oleh persekitaran sekeliling, terutamanya UVR. Epidermis terutamanya terdiri daripada empat jenis sel: kebanyakannya keratinosit (~90 peratus ), melanosit, Sel Langerhans dan Sel Merkel[22]. Keratinosit membentuk penghalang air melalui stratum korneum (SC), yang dihasilkan dalam lapisan basal epidermis, dan persimpangan ketat membentuk penghalang dalam stratum granulosum [23]. Hampir semua UVB diserap oleh SC, lapisan paling luar epidermis. Beberapa kertas kerja telah menyiasat kesan UVR dalam epidermis [24-26]. Kerosakan SC utama yang disebabkan oleh pendedahan UV termasuk tekstur kasar dan dehidrasi, pengurangan nyahkuamasi dan fungsi penghalang, dan kesan buruk pada perpaduan sel [27]. Epidermis yang disinari UV kronik dicirikan oleh penipisan epidermis, kedutan halus, kekeringan, dan fungsi penghalang epidermis yang terganggu [26,28].flavonoidKajian in vitro menunjukkan peningkatan dalam ketebalan epidermis apabila penyinaran UV dalam sampel manusia, manakala, dalam kajian klinikal, penurunan beransur-ansur dalam ketebalan epidermis di kawasan yang terdedah kepada cahaya matahari yang minimum telah dilaporkan [29-32]. Percanggahan ini bergantung kepada kronik pendedahan UV. Rangsangan akut dengan UV meningkatkan percambahan keratinosit melalui mengaktifkan reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), manakala pendedahan kronik kepada cahaya matahari mempercepatkan proses penuaan, yang menjadikan epidermis lebih nipis dengan meratakan rabung rete (Rajah 3). Sebaliknya, kawasan orang tua yang tidak terdedah kepada matahari menunjukkan ketebalan yang setanding dengan orang muda [33].

Telah ditunjukkan bahawa pendedahan UVB mengganggu fungsi penghalang epidermis pada tikus Balb/c yang tidak berbulu jantan dalam cara yang bergantung kepada dos [34,35], dan gangguan penghalang kulit boleh membawa kepada tindak balas keradangan akut atau pemburukan penyakit kulit radang kronik, seperti sebagai dermatitis atopik [36]. Kehilangan air transepidermal(TEWL) biasanya dikenali sebagai parameter untuk mengukur gangguan penghalang kulit dan banyak laporan telah mengesahkan bahawa dos UV yang berbeza boleh menyebabkan peningkatan TEWL dalam sampel murine dan manusia [37-40]. Dalam epidermis, terdapat beberapa laluan isyarat keradangan yang disambungkan kepada reseptor permukaan yang berbeza, seperti EGFR [41, transforming growth factor receptors(TGFR)[42,A43], tol-like receptors(TLRs)[44], IL{{ 10}} dan reseptor TNF (TNFR)[45-47]. Sumber dominan sitokin dalam epidermis ialah keratinosit, dan sitokin utama yang dirembeskan daripada keratinosit semasa penyinaran UVR ialah Interleukin (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 , IL-33), faktor perangsang koloni(GM-CSF, M-CSF, G-CSF), dan faktor pertumbuhan mengubah (TGF- ), faktor pertumbuhan mengubah (TGF- ), TNF-c, tinggi- kotak kumpulan mobiliti1 (HMGB1), dan faktor pertumbuhan terhasil platelet(PDGF)[48-50]. UVR boleh mengaktifkan isyarat secara langsung oleh pengeluaran ROS atau secara tidak langsung oleh DNA atau kerosakan mitokondria dan kemudian mencetuskan keradangan. Kajian terdahulu mengenai keradangan pengantara UVR diringkaskan dalam Jadual 1.

Isyarat EGFR memainkan peranan penting dalam percambahan keratinosit, pembezaan, lekatan sel, penghijrahan, dan kemandirian. Walau bagaimanapun, peranan EGFR terhadap tindak balas keradangan pada UVR adalah sangat kompleks. Satu laporan menunjukkan bahawa tikus dan keratinosit yang disinari UV yang dirawat dengan perencat EGFR menunjukkan tindak balas keradangan yang ditindas, seperti penurunan penyusupan sel imun dan penurunan tahap sitokin keradangan (TNF-, IL-8, IL-1a, Cyclooxygenases(COX2))[77]. Keputusan juga menunjukkan bahawa EGFR sebahagiannya bertanggungjawab untuk tindak balas keradangan yang diaktifkan oleh protein kinase (MAPK) yang diaktifkan mitogen p38 [77]. Telah diketahui umum bahawa isyarat p38 MAPK terlibat dalam pengeluaran sitokin pro-radang yang pelbagai, yang membawa kepada pelbagai patogenesis kulit, termasuk fotopenuaan. Ekspresi COX{14}} akibat UV kebanyakannya bergantung pada laluan isyarat p38 MAPK[78] dan mengawal rembesan prostaglandin 2(PGE2), yang merupakan sitokin pro-radang utama yang bertanggungjawab untuk penyusupan sel imun, bengkak dan edema [79 ].kegunaan hesperidinWalau bagaimanapun, beberapa laporan baru-baru ini telah menunjukkan bahawa rawatan perencat EGFR yang berpanjangan boleh membawa kepada fenotip penuaan kulit pramatang oleh tekanan oksidatif yang disebabkan oleh ROS atau penuaan selular yang disebabkan oleh penangkapan kitaran sel [80]. Oleh itu, peranan EGFR pada penuaan kulit yang dimediasi UVR adalah sangat kompleks dan masih belum dapat dijelaskan. NF-kB adalah salah satu mediator utama proses keradangan selular dan telah terbukti bahawa penyinaran UV boleh meningkatkan aktiviti transkrip NF-kB, mengakibatkan isyarat keradangan kronik [81]. Keratinosit manusia yang disinari dengan UV menunjukkan peningkatan ekspresi sitokin radang IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF- melalui laluan NF-kB [82,83]. TLR dinyatakan dalam keratinosit epidermis dan sel Langerhans dan penting dalam pengenalpastian patogen dan tindak balas imun. Ia telah ditunjukkan TLR mempunyai fungsi penting dalam keradangan pengantara UV melalui laluan isyarat hilirannya yang melibatkan NF-kB. Khususnya, keratinosit yang rosak UV merembeskan RNA bukan pengekodan yang boleh mengaktifkan TLR3 dan mendorong tindak balas keradangan, seperti TNF- dan I-6 [84]. Epidermis kulit mempunyai ekspresi utama TNFR, dan TNF- boleh mengaktifkan pelbagai laluan keradangan melalui NF-kB dan MAPK. Telah dilaporkan bahawa penyinaran UV dengan ketara meningkatkan kedua-dua TNF- terlarut dan penuh dalam keratinosit epidermis [85]. Walaupun epidermis sentiasa diperbaharui dan apoptosis sel merupakan faktor penting untuk homeostasis epidermis, adalah penting juga untuk ambil perhatian bahawa apoptosis terjejas, pramatang atau berlebihan boleh membawa kepada disregulasi homeostasis epidermis dan menggalakkan fenotip penuaan, seperti sel selaran matahari.cistanche empayar yang hilangTelah terbukti bahawa TNF- boleh menyebabkan apoptosis keratinosit oleh laluan reseptor TNFR-1 atau p55 yang disebabkan oleh UV [86,87]. Ekspresi TGF- secara perbandingan lebih rendah dalam epidermis manusia, yang kebanyakannya dinyatakan dalam lapisan basal epidermis dan bertanggungjawab untuk homeostasis epitelium, penyembuhan luka, dan tindak balas anti-radang [88]. Penyinaran UV kronik boleh mengurangkan sintesis TGF- 2 dengan mengurangkan ekspresi mRNA reseptor TGF-jenis II (T RII) [89,90].

Cistanche boleh anti-penuaan

2.2.Tindak Balas Keradangan Utama dalam Dermis apabila Pendedahan UV

Dermis terutamanya terdiri daripada kolagen, gentian elastik, saraf, saluran darah, folikel rambut, dan kelenjar, di mana komponen utama dermis adalah kolagen [91]. Jenis sel utama dalam dermis ialah fibroblas, sel otot licin vaskular, makrofaj, adiposit, sel mast, sel Schwann, dan sel stem folikel [91,92]. Fibroblas menyediakan dermis dengan matriks ekstraselular (ECM) yang kaya kolagen dan penyusupan sel imun dikekalkan oleh saluran darah dan saluran limfa [93,94]. Dermis fotoaged kebanyakannya dicirikan oleh dermis nipis, kandungan kolagen yang berkurangan, gentian kolagen yang tidak teratur dan berpecah-belah, degradasi gentian elastik, dan kerosakan tisu penghubung dermis yang teruk, yang mengakibatkan tanda-tanda penuaan kulit yang paling ketara, seperti pembentukan kedutan, kulit atropik yang rapuh. , kelewatan penyembuhan luka, dan kendur [95]. Terdapat banyak kajian in-vivo dan in-vitro yang telah meneroka kesan UVR pada dermis (Jadual 1).

Fibril kolagen dan gentian elastin yang rosak adalah komponen paling ketara bagi dermis umur pengantara UVR, terutamanya disebabkan oleh sintesis metalloproteinase (MMP) yang merendahkan matriks melalui isyarat kinase MAP[14]. MMP adalah keluarga endopeptidases di mana-mana dan mengambil bahagian dalam proses keradangan dengan mengawal aktiviti kemokin [96,97]. Telah dilaporkan bahawa MMP bertanggungjawab untuk degradasi kolagen, terutamanya melalui kolagenase-1 (MMP-1), stromelysin-1(MMP-3), dan gelatinase B (MMP{ {9}}), yang secara langsung dan sepenuhnya merendahkan kolagen [98]. Satu laporan menunjukkan peningkatan ekspresi MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 dan MMP -27 dalam lengan bawah manusia berfoto berkorelasi dengan ekspresi prokolagen jenis I yang berkurangan [99]. Kolagen jenis I ialah protein yang paling banyak dalam ECM, dan fibril kolagen disintesis oleh prokolagen (molekul prekursor kolagen) melalui satu siri tindak balas [100]. Laporan lain menunjukkan bahawa ekspresi MMP-1 telah meningkat dalam kulit yang disinari UV manusia bersama-sama dengan degradasi kolagen [101]. UVR juga boleh memulakan degradasi kolagen dengan mengurangkan sintesis prokolagen, dan telah dilaporkan bahawa UVR boleh mengurangkan sintesis prokolagen dengan merendahkan laluan isyarat TGF- /Smad[102]. TGF- memulakan isyarat melalui pengikatan dengan reseptor permukaan sel (reseptor TGF-jenis I dan jenis II), kemudian transkripsi gen yang berkaitan dengan TGF- -dengan memfosforilasi kompleks Smad2/Smad3. Telah dilaporkan bahawa TGF- boleh mengaktifkan aktiviti promoter gen kolagen Jenis I (COL1A2) melalui laluan isyarat Smad [103]. Satu laporan menunjukkan bahawa penyinaran UV menghalang translokasi nuklear Smad2/Smad3, mengakibatkan penurunan transkripsi reseptor TGF-jenis II dan sintesis protein dan ekspresi jenis prokolagen I dalam tikus tanpa rambut dan dalam fibroblas kulit manusia [76,102,104] (Rajah 4).

Pelbagai tekanan termasuk sinaran UV boleh mengaktifkan tindak balas kerosakan DNA yang boleh memulakan penangkapan kitaran sel melalui laluan p53/p21 yang melibatkan lata P38/MAPK dan laluan NF-kB [105]. Telah ditunjukkan bahawa kulit manusia yang terdedah kepada UV mempunyai pengumpulan sel senescent yang sangat tinggi [106]. Pengumpulan fibroblas tua boleh mempercepatkan penuaan kulit dengan merembeskan faktor fenotip rembesan berkaitan penuaan (SASP), termasuk IL-1a, IL-1 , IL-6, IL-8, dan MMPs. Faktor SASP yang dirembeskan daripada fibroblas senescent bertanggungjawab untuk keradangan kronik serta kemerosotan ECM, mengakibatkan photoaging[107]. Rajah 5 menerangkan laluan isyarat utama yang terlibat dalam penuaan foto pengantara UV.

3. Kesimpulan

Kajian ini meringkaskan persatuan antara molekul keradangan dan penuaan kulit yang dimediasi oleh UVR. Penuaan semulajadi boleh dipercepatkan oleh faktor luaran, terutamanya UVR, yang menyebabkan kerosakan langsung kepada DNA atau secara tidak langsung dengan menghasilkan radikal. Dalam kulit, keratinosit epidermis ialah sumber utama penghasilan sitokin dan fibroblas dermal ialah sumber utama MMP, dan telah ditunjukkan bahawa kerosakan DNA membawa kepada pembebasan molekul inflamasi daripada keratinosit epidermis (IL-1, IL{ {1}}, IL-6, IL-8, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TGF- , TGF- , TNF- dan PDGF) dan daripada fibroblas kulit (MMP{ {10}}, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 dan MMP-27) [48 ]. Keradangan kronik boleh memburukkan lagi penuaan dan mengakibatkan rembesan faktor SASP dalam fibroblas dermal dan melanosit [108,109]. Rembesan faktor SASP kronik bertanggungjawab untuk banyak patologi berkaitan usia, contohnya, aterosklerosis, diabetes jenis 2, obesiti, penyakit kardiovaskular, sarcopenia, penyakit neurodegeneratif dan penyakit Alzheimer [110-113]. Memandangkan telah ditetapkan bahawa tindak balas keradangan selepas pendedahan UV boleh mempercepatkan proses penuaan serta patofisiologi yang berkaitan dengan usia, pendekatan baharu yang menyasarkan molekul keradangan ini perlu dibangunkan.

Artikel ini dipetik daripada Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3974. https://doi.org/10.3390/ijms22083974 https://www.mdpi.com/journal/ijms