Inflammasom dalam Perkembangan Kanser Dan Kekebalan Anti-Tumor

Inflammasom adalah pengawal selia kritikal imuniti semula jadi, keradangan, dan kematian sel dan telah muncul sebagai pengawal selia penting perkembangan dan kawalan kanser. Inflammasom dipasang oleh reseptor pengecaman corak (PRR) berikutan pengesanan corak molekul berkaitan mikrob atau bahaya (MAMP/DAMP) dan menimbulkan keradangan melalui oligomerisasi dan pengaktifan caspases keradangan. Protease sisteinil-aspartat ini membelah sitokin proinflamasi IL-1 dan IL-18 kepada bentuk matang aktif secara biologinya. Peranan inflammasom dan sitokin pro-radang yang berkaitan sangat berbeza-beza bergantung pada jenis kanser. Di sini kita membincangkan kajian baru-baru ini yang menonjolkan peranan berbeza dari laluan inflammasom dalam membendung berbanding mempromosikan tumorigenesis. Di satu pihak, inflammasom mengambil bahagian dalam merangsang imuniti anti-tumor, tetapi mereka juga telah ditunjukkan menyumbang kepada imunosupresi atau secara langsung menggalakkan kelangsungan hidup sel tumor, percambahan, dan metastasis. Pemahaman yang lebih baik tentang fungsi inflammasom dalam kanser yang berbeza adalah penting untuk reka bentuk imunoterapi kanser baru.

Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor

Kata kunci: Inflammasom, caspase, pyroptosis, tumor, imunoterapi, makrofaj, imunosupresi, metastasis

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

PENGENALAN

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >29 imunoterapi pada masa ini diluluskan. Walau bagaimanapun, walaupun kemajuan yang mengagumkan ini, realiti klinikal mendedahkan beberapa cabaran yang tidak dapat dicapai: 1) perkadaran pesakit yang agak rendah menunjukkan tindak balas objektif terhadap terapi ini sebagai rawatan mandiri dan subset pesakit mengalami penyakit hiper-progresif, 2) keberkesanan imunoterapi selalunya. dikaitkan dengan ketoksikan keradangan yang memerlukan pengurusan klinikal atau penggantungan rawatan, 3) subset pesakit yang bertindak balas yang menerima imunoterapi berulang dan mengembangkan penyakit agresif; 4) keberkesanan terapi kanser, termasuk kemoterapi, ICI, terapi sel T angkat dan imunoterapi lain memerlukan isyarat daripada mikrobiota; 5) metabolisme sistemik dan selular memberi kesan kepada kanser dan imuniti anti-tumor; dan 6) tindak balas imun menggalakkan pemilihan klon, transformasi persekitaran mikro tumor (TME) dan penubuhan niche prametastatik. Tindak balas heterogen pesakit mencerminkan jurang dalam pengetahuan, terutamanya dalam pemahaman tentang persekitaran makro dan mikro tumor khusus organ dan interaksi antara sistem, iaitu sistem imun, metabolik dan mikrob dalam kawalan kanser. Sistem imun semula jadi adalah barisan pertahanan pertama kita, kerana ia pantas mengesan isyarat 'bahaya' (Matzinger, 2002) melalui reseptor pengecaman corak (PRR), contohnya Reseptor seperti Tol (TLR) dan reseptor seperti Nod (NLR) termasuk inflammasom. reseptor, dan memberikan kesan adjuvant untuk melibatkan imuniti adaptif sepenuhnya. Mengenai imuniti anti-tumor, ligan PRR dianggap sebagai saluran yang menjanjikan dalam imunoterapi kanser. Sebagai contoh, tiga agonis TLR, iaitu Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monophosphoryl lipid A (MPL), dan imiquimod diluluskan untuk digunakan dalam pesakit kanser, dan ligan PRR tambahan, terutamanya mimetik asid nukleik, sedang dalam percubaan klinikal. Inflammasom adalah pengesan pusat imuniti semula jadi dan telah ditunjukkan memainkan peranan penting, walaupun berbeza, dalam tumorigenesis, imuniti anti-tumor, dan tindak balas terhadap terapi kanser. Dalam ulasan ini, kami membincangkan kerja baru-baru ini mengkaji fungsi inflammasom dalam kanser dan potensi membangunkan imunoterapi berasaskan inflammasom.

RAJAH 1|Pelbagai mekanisme pengaktifan inflammasom. Pengaktifan inflammasom oleh laluan kanonik bergantung pada dua isyarat, yang pertama atau isyarat penyebuan membenarkan transkripsi komponen inflammasom, dan isyarat kedua atau mengaktifkan yang mencetuskan pemasangan kompleks. Reseptor perancah inflammasom tergolong dalam keluarga yang berbeza (NLR, ALR, dan PYRIN), masing-masing mengenali MAMP atau DAMP yang berbeza. Caspase-1 adalah penting dalam memangkinkan fungsi inflammasom, membelah sitokin pro-radang ke dalam bentuk bioaktifnya dan gastrin D (GSDMD) ke dalam domain pembentuk liang N-terminal yang menimbulkan pyroptosis. Laluan bukan kanonik dimediasi dengan pengikatan langsung LPS atau fosfolipid kepada caspase-4/-5 pada manusia atau -11 pada tikus.

GAMBAR GAMBAR RADANG: STRUKTUR DAN PENGAKTIFAN

Istilah inflammasom telah digelar pada tahun 2002 oleh Dr. Jürg Tschopp, yang pertama kali menyifatkan keradangan NLRP1 (Nod-like receptor with a pyrin domain) sebagai kompleks multiprotein intraselular, yang terdiri daripada sensor NLRP1 (Nodlike receptor with a pyrin domain), iaitu penyesuai ASC (protein seperti bintik-bintik berkaitan apoptosis yang mengandungi CARD) dan kedua-dua caspase keradangan-1 dan -5 (Martinon et al., 2002). Sejak itu, lebih daripada dua belas inflammasom berbeza telah dicirikan, iaitu NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8, dan PYRIN. Kebanyakan sensor inflammasome tergolong dalam keluarga Nod-like receptor (NLR), yang terdiri daripada 22 ahli pada manusia dan 34 pada tikus (Ariffin dan Sweet, 2013), semuanya mempunyai domain pengikat dan oligomerisasi nukleotida pusat (NOD) dan C -terminal ulangan kaya leucine (LRR). Ahli keluarga NLR diklasifikasikan lagi kepada empat subfamili mengikut sifat domain N-terminal mereka, domain pengaktifan (NLRA), domain ulangan (BIR) protein apoptosis (IAP) baculovirus (NLRB), pengaktifan dan pengambilan caspase. domain (CARD) domain (NLRC) atau domain pyrin (NLRP). Kecuali NLRA, ahli subfamili NLR yang lain telah dilaporkan untuk memasang inflammasom (Rajah 1). Walaupun ligan mikrob atau perumah yang diduga telah dikenal pasti untuk beberapa inflammasom, ia tetap sukar difahami untuk yang lain. Contoh ligan inflammasom yang diketahui termasuk perumah sitoplasma atau patogen (bakteria atau virus) DNA untai dua yang mengaktifkan Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), DNA virus nuklear yang mencetuskan AIM2-like receptors (ALRs) IFN-inducible factor IFI204 pada tikus dan IFI16 pada manusia (Kerur et al., 2011), dan protein bakteria intrasel, iaitu flagellin dan komponen sistem rembesan jenis III bakteria seperti jarum dan protein rod dalam, yang melibatkan keradangan NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). Sebaliknya, ligan inflammasom NLRP kekal sukar difahami. Sebagai contoh, NLRP1 diaktifkan berikutan "kemerosotan fungsi" yang bergantung kepada proteosom yang membebaskan KAD terminal-Cnya untuk berinteraksi dengan caspase-1 dan membentuk inflammasom. Kemerosotan fungsi sedemikian disebabkan oleh pengesan patogen seperti Bacillus anthracis lethal factor (LF) (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), komponen protease toksin maut, atau Shigella flexneri E3 ubiquitin ligase IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019), dan oleh itu menunjuk kepada NLRP1 sebagai sensor kestabilannya sendiri sebagai tindak balas kepada aktiviti patogen. Penurunan ATP yang disebabkan oleh jangkitan Toxoplasma gondii atau Listeria monocytogenes juga mengaktifkan inflammasom NLRP1 (Liao dan Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Baru-baru ini, Bauernfried et al. menunjukkan satu lagi pengaktif NLRP1 manusia tetapi bukan tetikus, iaitu dsRNA virus, ligan bonafide yang mengikat kepada ulangan kaya leucine (LRR) NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

Tumbuhan cistanche herba Cina-Antitumor

Bagi NLRP1, inflammasom Pyrin merasakan "perubahan" yang disebabkan oleh jangkitan, iaitu ketidakaktifan GTPases kecil keluarga Rho oleh toksin pengubahsuai Rho bakteria (Xu et al., 2014). Akhir sekali, ligan yang bertanggungjawab untuk pengaktifan langsung NLRP3 masih tidak diketahui. NLRP3 diaktifkan oleh pelbagai jenis MAMP dan DAMP, termasuk bahan zarahan, kristal kolesterol, metabolit selular, kerosakan lisosom, mitophagy yang rosak dan gangguan ionik seperti efluks K+ dan kemasukan Ca++. Pengaktifan NLRP3 juga memerlukan beberapa pengubahsuaian pasca translasi, iaitu ubiquitination, fosforilasi, dan sumoylasi, dan pengikatan kinase 7 (NEK7) berkaitan NIMA kepada LRRnya (disemak dalam (Swanson et al., 2019)). Pengaktifan inflammasom NLRP3 bukan kanonik dicetuskan oleh pengikatan langsung lipopolysaccharide sitosolik (LPS) kepada caspase-11 dalam tikus atau caspase-4/-5 pada manusia (Shi et al., 2014 ). Fosfolipid teroksida (oxPAPC) mengikat kepada caspase- 11 dan menimbulkan pengaktifan inflammasom dalam sel dendritik (Zanoni et al., 2016) tetapi bersaing dengan pengikatan LPS dan menghalang pengaktifan inflammasom bukan kanonik dalam makrofaj yang memberikan perlindungan terhadap Gram-nepsisgative (Chu et al., 2018). Terakhir, walaupun kurang dikaji dengan baik, mekanisme pengaktifan inflammasom NLRP lain, iaitu NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (disemak). dalam (Mullins dan Chen, 2021)) dan NLRP12 (disemak dalam (Tuladhar dan Kanneganti, 2020)) sedang muncul. Pemasangan inflammasom membawa kepada pengoligomeran berbilang sensor inflammasom, penyesuai ASC dan proform caspase-1 dan/atau −11/−4/−5 menjadi agregat perinuklear yang dikenali sebagai "tompok" ASC dengan ciri prionoid (Franklin et al., 2014). Pengaktifan caspase menggalakkan pembebasan IL-1 dan IL-18 bioaktif, dan dalam beberapa keadaan, kematian sel radang yang diistilahkan sebagai pyroptosis melalui pembelahan gastrin-D ke dalam domain terminal-N yang menghasilkan liang dalam membran plasma yang membawa kepada lisis osmotik [disemak dalam (Broz et al., 2020)]. Inflammasom terkenal dengan fungsinya dalam pertahanan perumah terhadap patogen. Walau bagaimanapun, pengaktifan inflammasom yang menyimpang juga telah dikaitkan dengan perkembangan kanser. Peranan isyarat inflammasom dalam kanser berbeza-beza mengikut jenis kanser, etiologi kanser, dan sel yang mengaktifkan laluan inflammasom dalam persekitaran mikro tumor. Dalam ulasan ini, kami menyediakan sintesis literatur terkini yang meneroka peranan inflammasom yang berbeza dalam perkembangan kanser atau imuniti anti-tumor. Kami membincangkan bukti yang dijana daripada model tetikus in vivo, sama ada menggunakan perencat farmakologi atau model genetik kehilangan fungsi, serta bukti daripada kohort pesakit dan ujian klinikal.

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

FUNGSI PROTUMORAL LALUAN RADANG

Promosi Kemandirian Sel Kanser, Percambahan dan Pencerobohan Terutamanya Ditengahkan oleh IL-1

Peranan inflammasom dalam promosi kanser sering dimediasi oleh IL-1 , yang dihasilkan oleh pelbagai sel dalam tumor, termasuk makrofaj berkaitan tumor (TAM) dan fibroblas berkaitan kanser (CAF). Sesungguhnya, penghapusan spesifik myeloid- atau CAF gen yang terlibat dalam pengaktifan inflammasom Nlrp3 membawa kepada penurunan pertumbuhan tumor. Sebagai contoh, reseptor sphingolipid sphingosine-1-fosfat (S1P) telah ditunjukkan untuk mengaktifkan inflammasom Nlrp3 dalam TAMs, dan pemadaman khusus myeloid S1pr mengurangkan IL-1 -limfangiogenesis dan metastasis pulmonari dalam polioma tengah T ( PyMT) model tetikus kanser payudara (Weichand et al., 2017). Menggunakan model yang sama, Ershaid et al. menunjukkan bahawa ablasi genetik khusus CAF Nlrp3 atau Il1b melambatkan pertumbuhan tumor dan melemahkan metastasis paru-paru (Ershaid et al., 2019). Secara mekanikal, IL-1 menggalakkan perkembangan tumor dan metastasis dengan memacu persekitaran mikro tumor imunosupresif (TME) dan mendorong ekspresi molekul lekatan pada sel endothelial (Ershaid et al., 2019). Tambahan pula, Nlrp3 inflammasome mediated IL-1 telah ditunjukkan untuk mendorong penghasilan sitokin IL-22 yang menggalakkan kanser oleh sel T CD{21}} memori. Ini ditunjukkan dalam model kanser payudara dan paru-paru di mana peneutralan isyarat IL-1R dengan anakinra membatalkan pengeluaran IL-22 dan mengurangkan pertumbuhan tumor (Voigt et al., 2017). IL-1 yang dihasilkan oleh TAM atau dilepaskan daripada sel kanser juga boleh meningkatkan aktiviti pro-tumorigenik CAF, menyerlahkan peranannya sebagai pengatur utama tumorigenesis (Brunetto et al., 2019). Selain kesannya pada TME, isyarat autokrin IL{28}} ditunjukkan bertindak sebagai pemacu langsung percambahan sel kanser. Ini ditunjukkan menggunakan model tetikus diethylnitrosamine (DEN) karsinoma hepatoselular (HCC), di mana efektor mitophagy FUNDC1 telah dipadamkan secara khusus dalam hepatosit yang membawa kepada pengaktifan menyimpang Nlrp3 inflammasome dan IL-1 -hiperproliferasi hepatosit yang dipacu (Wen Lihui et al., 2019). Ini juga dilaporkan dalam model tetikus AML yang dipacu oleh laluan onkogenik KrasG12D yang mengaktifkan keradangan Nlrp3 melalui pengeluaran ROS yang disebabkan oleh Kras-RAC1-. Penghapusan Nlrp3 mengurangkan myeloproliferative abnormal dan memulihkan hematopoiesis normal (Hamarsheh et al., 2020). Selain mendorong pembiakan dan kemandirian sel kanser, IL-1 juga boleh menyokong penghijrahan dan pencerobohannya. Dalam model kanser kolorektal (CRC), IL yang berasal dari makrofaj-1 telah ditunjukkan untuk menimbulkan pengeluaran amiloid serum A1 (SAA1) oleh sel tumor, yang secara suapan ke hadapan mendorong makrofaj untuk mengawal selia metalloproteinase{{45} } rembesan membenarkan penghijrahan kanser dan penubuhan metastasis (Sudo et al., 2021) (Rajah 2A). Walaupun sebahagian besar bukti menunjukkan IL-1 sebagai pemacu utama kesan menggalakkan tumor yang meradang, kajian terbaru oleh Hofbauer et al., mengkaji pelbagai myeloma dalam model murine, menerangkan peranan Nlrp{{50 }}IL yang bergantung-18 dalam kemusnahan tulang dan percambahan pelbagai myeloma (Hofbauer et al., 2021). Terakhir, fungsi bebas inflammasom dalam promosi tumor telah dilaporkan. Qi et al. menunjukkan bahawa walaupun rangsangan polydA:dT bagi tiga garisan sel NSCLC mengaktifkan inflammasom AIM2, ia tidak memberi kesan kepada pertumbuhan atau kelangsungan hidup mereka. Sebaliknya, AIM2 menggalakkan pertumbuhan tumor NSCLC dalam vivo dengan mengawal dinamik gabungan mitokondria dan pengaktifan ERK (Qi et al., 2020).

RAJAH 2|Fungsi pro-tumoral laluan inflammasom. (A) Inflammasom, terutamanya NLRP3, menggalakkan kemandirian sel tumor, percambahan dan pencerobohan melalui IL-1 . Fungsi bebas inflammasom AIM2 juga telah ditunjukkan, di mana AIM2 mengawal dinamik mitokondria dan mengaktifkan pengaktifan ERK onkogenik melalui spesies oksigen reaktif (ROS). (B) Inflammasom boleh menggalakkan tumorigenesis melalui induksi keadaan keradangan kronik. Dalam usus, kedua-dua IL-18 dan IL-1 menumpu pada pengeluaran IL-22 yang mendorong hiperproliferasi sel epitelium usus. Keadaan keradangan kronik turut digubal oleh pengeluaran IL{10}} yang merekrut granulosit untuk menguatkan tindak balas. Di dalam hati, kecederaan hepatik dikaitkan dengan pengaktifan inflammasom AIM2 dalam kedua-dua sel Kupffer dan dalam makrofaj cecair ascitic. IL-1 dalam kes ini menggalakkan percambahan hiper hepatosit. Pada kulit, mutasi garis kuman dalam NLRP1 mengakibatkan keradangan kronik dan tumorigenesis. (C) Inflammasom secara tidak langsung boleh menyokong perkembangan tumor dengan menekan imuniti anti-tumor. IL-1 ditunjukkan untuk meningkatkan pengambilan sel penindas terbitan myeloid (MDSC) ke tapak tumor dan menggalakkan pembezaan tolerogenik sel T.

Menggalakkan Keradangan Kronik, Pembaikan Tisu dan Fibrosis

Sebagai tindak balas kepada kerosakan tisu, pilih sitokin radang menggalakkan proses pembaikan. Apabila tindak balas ini menyimpang, seperti dalam konteks keradangan kronik, pembaikan tisu yang berlebihan boleh menyebabkan pertumbuhan neoplastik. Ini paling baik digambarkan dalam CRC dan HCC yang berkaitan dengan kolitis. Kami dan yang lain telah menunjukkan lebih awal bahawa pengeluaran IL-18 yang bergantung kepada inflammasom diperlukan untuk pembaikan tisu usus dalam model tetikus kolitis dan isyarat inflammasom yang berlebihan menggalakkan tumorigenesis usus [disemak dalam (Saleh dan Trinchieri, 2011)]. Huber et al. kemudiannya menunjukkan bahawa IL-18 menggalakkan aktiviti biologi IL-22, sitokin reparatif yang penting, dengan menghalang pengeluaran IL-22-protein pengikat (IL-22BP), a bentuk larut reseptor IL-22 dan pengawal selia negatif IL-22 (Rajah 2B). Penghapusan Il22bp yang mengakibatkan peningkatan nisbah IL- 22/IL-22BP mempercepatkan tumorigenesis dalam model tetikus CRC berkaitan kolitis dextran sulfate sodium (DSS)-azoxymethane (AOM) serta dalam Apcmin /+ tikus yang membina adenoma usus (Huber et al., 2012). Selain IL-18, pengeluaran IL-1 yang berlebihan dalam usus mendorong pengeluaran IL-17 oleh CD4+ sel Th17 dan limfosit semula jadi (ILC) 3, yang merekrut granulosit dan mencetuskan usus keradangan (Coccia et al., 2012). Baru-baru ini, Dmitrieva-Posocco O et al. menunjukkan fungsi khusus jenis sel bagi isyarat IL-1 dalam tumorigenesis usus. Manakala pemadaman khusus sel T bagi Il1ra mengurangkan tumorigenesis yang bergantung kepada IL-17A/IL-22-, ablasi Il1ra dalam neutrofil menjejaskan fungsinya dalam kawalan bakteria, yang membawa kepada pencerobohan tumor mikrob, yang menimbulkan keradangan yang lebih teruk dan CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Seperti dalam CRC, keradangan kronik dan sirosis yang disebabkan oleh kecederaan hati terdedah kepada HCC. Inflammasom AIM2 dilaporkan diaktifkan pada pesakit dengan sirosis lanjutan, terutamanya dalam makrofaj asites (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Rajah 2B). Inflammasom ini kemudiannya ditunjukkan untuk memacu HCC dalam model tetikus DEN, di mana tikus Aim2-/- atau Casp1-/- telah mengurangkan kecederaan hati karsinogenik dan pertumbuhan kanser (Martínez-Cardona et al., 2018). Dalam kulit manusia, NLRP1 ialah penderia inflammasom yang utama. Pada tahun 2016, Franklin et al. melaporkan mutasi germline gain-of-function dalam NLRP1 yang membawa kepada penyakit radang kulit keluarga dan karsinoma yang berkaitan. Penulis menunjukkan bahawa pengaktifan inflammasom dalam keratinosit membawa kepada IL autokrin-1 yang mendorong hiperplasia epidermis (Zhong et al., 2016).

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Promosi Imunosupresi

Tumor menggunakan pelbagai cara untuk mengelakkan imuniti anti-tumor. Sebagai contoh, mereka boleh merampas laluan keradangan untuk mewujudkan persekitaran imunosupresif. Laluan inflammasom adalah salah satu laluan sedemikian yang ditunjukkan dalam sesetengah kanser untuk memihak kepada imunosupresi dengan mempromosikan genesis dan pengambilan sel penindas yang berasal dari myeloid (MDSC) atau dengan mendorong pembezaan TAM menjadi fenotip tolerogenik (Rajah 2C). Pada tahun 2010, menggunakan model melanoma B16-F10 yang kurang imunogenik, van Deventer et al. menunjukkan bahawa inflammasom Nlrp3 menindas tindak balas tetikus terhadap vaksin tumor sel dendritik melalui pengambilan MDSC (van Deventer et al., 2010). Dalam model adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC), Daley et al. mengisyaratkan Nlrp3 selanjutnya dalam imunosupresi pengantaraan TAM. Mereka menunjukkan bahawa pemadaman atau perencatan komponen inflammasom Nlrp3 adalah perlindungan terhadap PDAC. IL{11}} mengantarakan fungsi tolerogenik Nlrp3 dengan mengawal selia pengeluaran IL-10 dan pembezaan sel T ke dalam sel Treg, Th2 dan Th17 (Daley et al., 2017). Selain TAM, sel tumor PDAC juga mengaktifkan inflammasom Nlrp3 dan bertindak sebagai sumber utama IL-1 (Das et al., 2020). IL yang berasal dari tumor-1 mungkin juga bertindak melalui gelung keradangan IL-6-STAT3 untuk mengembangkan MDSC dan mendorong imunosupresi (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. telah menunjukkan ini menggunakan model melanoma B16-F10 dan seterusnya menunjukkan bahawa perencatan Nlrp3 dengan dapan sutrile (OLT1177) membatalkan ekspresi gen imunosupresif dalam PMN-MDSC dan meningkatkan imuniti anti-tumor dalam vivo (Tengesdal et al., 2021b). Walaupun NLRP3 nampaknya mempunyai peranan utama dalam melembapkan imuniti anti tumor, seperti yang digambarkan di atas, inflammasom lain juga telah terlibat dalam proses ini. Sebagai contoh, laluan NLRP1-IL- 18 ditunjukkan untuk menggalakkan penjanaan MDSC matang dalam pelbagai myeloma (Nakamura et al., 2018) dan keradangan Nlrc4 dalam mengawal metastasis CRC ke hati dalam penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Tambahan pula, inflammasom AIM2 menimbulkan imunosupresi berikutan fagositosis sel yang bergantung kepada antibodi (ADCP) dan penderiaan DNA sel tumor, dengan mengawal selia ekspresi PD-L1 dan IDO, yang menghalang imuniti anti tumor oleh sel NK dan T (Su et al., 2018). Terutama, sitokin yang bergantung kepada inflammasom seperti IL-1 , boleh dihasilkan dalam TME secara bebas daripada inflammasom. Kajian terbaru menggunakan model tetikus kanser paru-paru sel bukan kecil (NSCLC) dan kanser payudara tiga kali ganda negatif (TNBC) menunjukkan bahawa rembesan IL-1 oleh sel myeloid adalah bebas daripada pengaktifan inflammasom dan pembentukan liang gastrin D. IL-1 menggalakkan imunosupresi dengan merekrut neutrofil ke tempat tumor. Penulis menunjukkan bahawa penyusupan tumor neutrofil telah dimansuhkan dalam tikus Il1b-/-, yang mengakibatkan kehilangan imunosupresi dan pemulihan imuniti anti-tumor semasa rawatan dengan agen antiangiogenik yang menyasarkan VEGF. Walaupun caspase-8 telah diaktifkan dalam sel myeloid yang menyusup tumor, pemadamannya tidak mencukupi untuk menyekat sepenuhnya pelepasan IL-1 bioaktif dan penyusupan neutrofil (Kiss et al., 2021). Ia juga perlu diperhatikan bahawa fungsi bebas sitokin NLRP3 atau AIM2 dalam imunosupresi telah didokumenkan. Petrilli dan rakan sekerja melaporkan peranan imunosupresif bagi laluan Nlrp3- Asc-Caspase-1, yang menumpulkan pengambilan dan pengaktifan tumor sel NK, tetapi itu tidak bergantung kepada IL-1 , IL{{62 }} atau IL-1 isyarat reseptor. Ini ditunjukkan menggunakan implantasi orthotopic garis sel kanser payudara 4T1 dalam tikus BALB / c atau dengan MMTV NeuV664E pada latar belakang BALB / c diseberang ke tikus kekurangan komponen inflammasom C57Bl / 6 (Guey et al., 2020). Selain itu, Theivanthiran et al. telah menunjukkan bahawa imunoterapi anti-PD1 membawa kepada penyelarasan PD-L1 pada permukaan sel tumor, yang menumpu pada pengaktifan NLRP3 dan pelepasan hiliran protein kejutan haba (HSP) 70. Dalam cara autokrin dan parakrin, penderiaan HSP70 oleh TLR4 dan ekspresi dan rembesan Wnt5a seterusnya menggalakkan pengeluaran CXCL5 yang menarik PMN-MDSCs kepada tumor (Theivanthiran et al., 2021).

RAJAH 3|Fungsi anti-tumor pada laluan inflammasom. (A) Inflammasom boleh menyekat percambahan sel tumor dan menggalakkan homeostasis tisu dan pembezaan sel. (B) Pengaktifan inflammasome memihak kepada imuniti anti-tumor dengan meningkatkan aktiviti tumorigenik sel NK dan CD8 T. Ini adalah pengantara terutamanya oleh IL-18. Pencetus inflammasome meningkatkan keberkesanan perencat pusat pemeriksaan imun. (C) Kematian sel pyroptotic di hilir pengaktifan inflammasom mewujudkan persekitaran imunogenik melalui pembebasan beberapa DAMP dan molekul imunostimulasi. Pyroptosis dimulakan oleh pemprosesan gasdermin yang bergantung kepada caspase yang membentuk liang yang membawa kepada lisis osmotik sel. Kemoterapi tertentu mendorong ketoksikan kerana kematian piroptotik sel sihat melalui pembelahan E dalang oleh caspase-3.

FUNGSI ANTI-TUMORAL LALUAN RADANG

Penyelenggaraan Homeostasis Tisu, Penggalakan Pembezaan Sel, dan Perencatan Pembiakan

Keradangan ialah tindak balas biologi pelindung yang disebabkan secara fisiologi untuk melawan jangkitan patogen atau kerosakan tisu. Kajian awal oleh kami dan pihak lain telah menunjukkan bahawa laluan inflammasom mempunyai peranan perlindungan dalam kecederaan yang disebabkan oleh DSS dengan menggalakkan pembaikan tisu usus melalui penjanaan semula IEC pengantara IL-18-(Dupaul-Chicoine et al., 2010). Selaras dengan itu, kehilangan Nlrp3, Asc atau caspase-1 membawa kepada kolitis yang teruk tetapi juga kepada CRC (CAC) yang berkaitan dengan kolitis (Allen et al., 2010). Begitu juga, peranan Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015), dan pyrin (Sharma et al., 2018) inflammasom dalam mengekalkan homeostasis usus dan menentang CAC telah dilaporkan (Rajah 3A). Flavell, Elinav dan rakan sekerja menunjukkan bahawa ini telah dimediasi oleh perubahan dalam ekologi mikrob usus yang disebabkan oleh kekurangan IL{16}}pengeluaran peptida antimikrobial (AMP) yang diarahkan (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015 ). Dysbiosis mikrobiota sedemikian menggalakkan penyusupan neutrofil, keradangan kronik dan hiperproliferasi sel epitelium usus (IEC) yang dipacu IL (Hu et al., 2013). Selain mengawal homeostasis tisu dengan mencetuskan percambahan pampasan, isyarat inflammasom melawan tumorigenesis dengan mengawal selia program pembezaan. Dalam model tetikus MMTV-PyMT, Castaño Z et al. telah menunjukkan peranan antimetastatik IL-1 . Mereka menunjukkan bahawa IL yang berasal dari myeloid-1 mengenakan "blok" pembezaan pada sel pemula metastasis (MIC) dengan mengawal selia pembezaan bergantung1-ZEB yang menentang kapasiti proliferatifnya (Castaño et al., 2018) ( Rajah 3A). Walaupun dalam kebanyakan keadaan, mekanisme inflammasom yang mendasari melibatkan IL-18 atau IL-1 , peranan bebas inflammasom juga telah diterangkan. Sebagai contoh, Aim2 telah ditunjukkan untuk menyekat CAC dan kanser kolon sporadis melalui penindasan isyarat Akt (Wilson et al., 2015) (Rajah 3A). Fungsi bebas inflammasom juga dilaporkan untuk Nlrc4 dalam model tetikus melanoma B{39}}F10 subkutaneus. Ekspresi Nlrc4 dalam TAM menggalakkan tindak balas anti-tumoral pelindung, bertentangan dengan caspase-1 atau Asc, menunjukkan bahawa Nlrc4 bertindak melalui mekanisme alternatif (Janowski et al., 2016).

Promosi Kekebalan Anti-Tumor oleh Sitokin Bergantung Inflammasom

Perkembangan tumor bergantung pada keseimbangan antara kapasiti tumor untuk melarikan diri dari pengawasan imun dan tindak balas imun antitumor. Sitokin yang bergantung kepada inflammasom IL-18 dan IL-1 memainkan peranan penting dalam imuniti anti-tumor. Pada tahun 2009, Ghiringhelli et al. pertama kali melaporkan bahawa pelepasan ATP daripada sel tumor dirasai oleh reseptor P2X7 pada sel dendritik (DC) yang mengaktifkan inflammasom Nlrp3, mencetuskan pembebasan IL-1 . Kekurangan dalam caspase-1 atau IL-1r menjejaskan penyebuan sel T penghasil CD8+ INF (Ghiringhelli et al., 2009) (Rajah 3B). Secara konsisten, penyaman IL-1 membenarkan tindak balas yang lebih baik bagi sel T anti-tumor yang dipindahkan secara diterima pakai. Secara mekanis, IL-1 menggalakkan homing sel T ke tapak tumor dan meningkatkan kemandirian dan pengaktifan sel T (Lee et al., 2019). Bagi IL-1 , IL-18 ialah pendorong penting imuniti anti-tumor. Di satu pihak, ia meningkatkan kematangan sel NK dan aktiviti litik yang dimediasi FasL, seperti yang ditunjukkan dalam model metastasis CRC ke hati (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Rajah 3B). Sebaliknya, IL-18 meningkatkan bilangan limfosit penyusupan tumor (TIL), seperti yang ditunjukkan dalam model subkutaneus melanoma (Zhou et al., 2020). Walau bagaimanapun, IL-18 sebelum ini gagal menunjukkan keberkesanan dalam ujian klinikal kanser. Punca yang berpotensi boleh menjadi ungkapan IL-18BP, pengawal selia negatif yang memadamkan IL yang beredar-18. Sesungguhnya, varian IL-18 yang tahan terhadap IL-18BP telah ditunjukkan untuk menimbulkan peningkatan kekerapan dan fungsi TIL serta mengembangkan CD TCF1+ intra-tumoral seperti batang8+ Sel T dalam tumor tikus (Zhou et al., 2020). Serupa dengan peranannya dalam imuniti anti-tumor semulajadi, inflammasom juga mengantara imuniti anti-tumor sintetik yang didorong oleh perencat pusat pemeriksaan imun tertentu dan perencat molekul kecil ectonucleotidases. Sebagai contoh, perencatan CD39 yang mengakibatkan pengumpulan ATP ekstraselular meningkatkan tindak balas imun anti-PD- 1 anti-tumoral dengan melibatkan laluan P2x7-Nlrp3- IL-18 (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (Rajah 3B). Begitu juga, melancarkan aktiviti Nlrp3 melalui perencatan protein Transmembrane 176B (TMEM176B), saluran kation imunoregulasi, meningkatkan aktiviti antitumor TIL sebagai tindak balas kepada perencat pusat pemeriksaan imun (Segovia et al., 2019). Baru-baru ini, Kuchroo dan rakan sekerja menunjukkan bahawa perencatan pusat pemeriksaan imun TIM- 3 pada DC migrasi, menghasilkan imuniti anti-tumor yang kuat, yang dimediasi oleh pengaktifan inflammasom Nlrp3 yang dipacu ROS (Dixon et al., 2021) (Rajah 3B ).

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

Kematian Sel Imunogenik Sel Tumor oleh Pyroptosis

Pyroptosis ialah kematian sel terkawal litik dan imunogenik yang disebabkan oleh pengaktifan caspase. Mekanisme utama pyroptosis melibatkan pemprosesan GSDMD ke dalam domain pembentuk liang. Keluarga GSDM dipelihara dengan baik dalam vertebrata dan terdiri daripada enam paralog pada manusia, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) dan GSDMF (DFNB59). Tikus tidak mempunyai homolog GSDMB dan mempunyai tiga homolog GSDMDA, empat homolog GSDMC, GSDMD, GSDME dan GSDMF [disemak dalam (Zou et al., 2021)]. Piroptosis sel tumor mengeluarkan spektrum molekul yang membolehkan tindak balas imun anti-tumoral yang cekap dan regresi tumor. Ini ditunjukkan dengan elegan dalam sistem biorthogonal pada tikus, yang mendedahkan bahawa pyroptosis kurang daripada 15% sel tumor adalah mencukupi untuk membersihkan keseluruhan rasuah tumor. Tindak balas anti-tumoral sedemikian diantarkan oleh sistem imun yang kompeten kerana tikus kekurangan imun atau tikus kekurangan sel T tidak dapat mendorong imuniti anti-tumor (Wang et al., 2020). Selain GSDMD, GSDME boleh mencetuskan pyroptosis. Pembelahan oleh caspase{10}} hiliran TNF atau ubat kemoterapi ditunjukkan untuk mencetuskan pirotosis (Wang et al., 2017). Sel tumor, tetapi bukan sel normal, cenderung untuk mengecilkan GSDME, yang sebahagiannya menerangkan ketoksikan luar sasaran beberapa terapi kanser (Rajah 3C). Secara konsisten, tikus Gsdme−/− dilindungi daripada kerosakan tisu yang disebabkan oleh kemoterapi (Wang et al., 2017). Berbeza dengan GSDME, GSDMC dikawal selia dalam sel tumor. Melalui interaksinya dengan Stat3, PD-L1 mengawal transkripsi GSDMC. TNF yang dikeluarkan oleh TAM mengaktifkan caspase-8, yang memproses GSDMC yang membawa kepada pyroptosis (Hou et al., 2020).

PERCUBAAN KLINIKAL MENSASSARKAN LALUAN YANG MERASAKAN

Pelbagai pendekatan boleh digunakan untuk menyasarkan aktiviti inflammasom, termasuk perencatan laluan isyarat hulu, perencatan komponen inflammasom, atau peneutralan sitokin (Jadual Tambahan S1). Pembelahan sitokin yang bergantung kepada inflammasom oleh caspase-1 menjadikannya sasaran terapeutik yang menarik. Thalidomide, yang menyasarkan caspase- 1 ialah ubat anti-radang dan anti-angiogenik yang cekap. Penggunaan terapeutiknya telah diluluskan untuk rawatan penyakit kulit radang dan jenis kanser tertentu. Dalam pelbagai myeloma, ujian Thalidomide dalam kombinasi dengan terapi lain telah mencapai ujian klinikal fasa III atau IV. Perencat caspase-1 lain yang digunakan dalam penyakit radang, seperti Pralnacasan atau VX-765 (Belnacasan) belum lagi digunakan dalam ujian klinikal kanser. Perencatan reseptor Inflammasom tertentu seperti NLRP3 juga merupakan pendekatan yang menarik. Ubat perencatan pelepasan sitokin (CRID)3 juga dikenali sebagai MCC950 dan Dapansutrile (OLT1177) adalah perencat NLRP3 yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada tikus (Hamarsheh dan Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021), dan dijangka beralih ke ujian klinikal. Namun begitu, dalam kajian klinikal, sekatan sitokin ialah pendekatan yang paling berjaya dan IL-1 nampaknya merupakan salah satu sasaran yang paling menjanjikan. Berdasarkan percubaan CANTOS yang menilai kesan canakinumab terhadap mencegah kejadian jantung yang buruk, Novartis mengetuai beberapa ujian klinikal yang menyasarkan IL-1 dalam kanser, termasuk tiga dalam fasa III dalam NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) ialah percubaan klinikal yang menggabungkan canakinumab dengan cisplatin dalam pesakit NSLC selepas reseksi pembedahan untuk mengelakkan kambuh. CANOPY-1 (NCT03631199) menilai canakinumab sebagai rawatan lini pertama untuk NSCLC lanjutan atau metastatik dalam kombinasi dengan pembrolizumab dan kemoterapi doublet berasaskan platinum. Walau bagaimanapun, ia tidak mencapai titik akhir utama kemandirian keseluruhan (OS) dan kemandirian tanpa perkembangan (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) menyiasat gabungan canakinumab dengan Docetaxel dalam terapi baris kedua atau ketiga berbanding Docetaxel sahaja dalam NSCLC. Walau bagaimanapun, ia juga tidak mencapai titik akhir pertamanya. MABp1, antibodi monoklonal Janssen yang menyasarkan IL-1 , telah menunjukkan manfaat klinikal dalam percubaan klinikal fasa III (NCT02138422), meningkatkan kemandirian median pesakit dengan refraktori CRC kepada terapi standard. Percubaan klinikal fasa II dari Mayo Clinic (NCT00635154) menyiasat kesan anakinra pada pesakit dengan pelbagai myeloma peringkat awal. Keputusan menunjukkan bahawa IL-1Ra menyekat penanda perkembangan penyakit. Pendekatan lain yang sedang disiasat ialah merangsang imuniti anti-tumor dengan mengaktifkan inflammasom NLRP3. Percubaan klinikal fasa III (NCT03329846) sedang menilai BMS-986299, ubat yang dibangunkan untuk mengaktifkan inflammasom NLRP3, dalam kombinasi dengan Nivolumab pada pesakit dengan melanoma lanjutan. Penggunaan sitokin rekombinan juga merupakan cara untuk menggalakkan aktiviti anti-tumor dan SB-485232, IL manusia rekombinan-18 telah digunakan dalam tujuh ujian klinikal, walaupun tanpa menunjukkan keberkesanan.

KESIMPULAN

Inflammasom memainkan peranan bermata dua dalam tumorigenesis dan imuniti anti-tumor. Di satu pihak, mereka menggalakkan pertumbuhan kanser dan metastasis dengan mengarahkan TME imunosupresif, terutamanya melalui IL-1, dan dengan merangsang percambahan sel tumor dalam gelung penguatan autokrin dan paracrine. Di samping itu, mereka menimbulkan mekanisme percambahan pampasan sebagai tindak balas kepada kerosakan tisu yang berterusan yang memihak kepada tumorigenesis. Sebaliknya, pengaktifan inflammasome meningkatkan aktiviti tumorigenik CD8+ sel T dan sel NK dalam cara yang bergantung kepada IL-18-dan seterusnya menggalakkan imuniti anti-tumor melalui pyroptosis, kematian sel imunogenik yang mengaktifkan antigen -membentangkan sel melalui pembebasan antigen tumor dan adjuvant dalam TME. Memandangkan komponen inflammasom yang berbeza dan sitokin radang hilirannya, beberapa sasaran terapeutik berasaskan inflammasom yang menarik sedang diterokai. Walau bagaimanapun, banyak kerja masih diperlukan sebelum membuat generalisasi imunoterapi berpotensi sedemikian, kerana sebahagian besar kerja pra-klinikal yang disebut di sini memerlukan pengesahan dalam model kanser lain, kajian translasi, dan ujian klinikal awal. Di samping itu, mengambil peranan pleiotropik daripada inflammasom dan sitokinnya, dan seperti imunoterapi lain, perhatian khusus diperlukan terhadap potensi ketoksikan keradangan atau kesan imunosupresif yang merosakkan dengan pendekatan ini.

RUJUKAN

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et al. (2010). Inflammasom NLRP3 Berfungsi sebagai Pengawal Selia Negatif Tumorigenesis semasa Kanser Berkaitan Kolitis. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK, and Sweet, MJ (2013). Perbezaan dalam Repertoir, Peraturan dan Fungsi Reseptor Seperti Tol dan Reseptor Seperti Anggukan Pembentuk Inflammasom antara Manusia dan Tetikus. Curr. Pendapat. mikrobiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE, dan Hornung, V. (2021). NLRP1 Manusia Adalah Penderia untuk RNA Terikat Dua. Sains 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P., dan Shao, F. (2020). The Gasdermins, Keluarga Protein yang Melaksanakan Kematian dan Keradangan Sel. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). Paksi Reseptor IL-1/IL-1 dan Penyesuai Inflammasom yang Dibebaskan Sel Tumor ASC Adalah Pengatur Utama Rembesan TSLP oleh Fibroblas Berkaitan Kanser dalam Kanser Pankreas. J. Kanser Imunoterapi 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Skrin Proteomik-Genomik Ortogonal Mengenal pasti AIM2 sebagai Penderia DNA Sitoplasma untuk Inflammasom. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et al. (2018). IL-1 Tindak Balas Radang Didorong oleh Kanser Payudara Utama Menghalang Penjajahan Sel yang Memulakan Metastasis. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et al. (2018). OxPAPC Fosfolipid Teroksida Melindungi daripada Renjatan Septik dengan Menyasarkan Inflammasom Bukan Kanonik dalam Makrofaj. Nat. Commun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et al. (2012). IL-1 Mengantarai Keradangan Usus Kronik dengan Menggalakkan Pengumpulan IL-17A Merembeskan Sel Limfoid Semula Jadi dan CD4+ Sel Th17. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et al. (2017). Isyarat NLRP3 Memacu Penindasan Imun Adaptif Akibat Makrofaj dalam Karsinoma Pankreas. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. dan Bar-Sagi, D. (2020). IL1 Berasal Sel Tumor Menggalakkan Desmoplasia dan Penindasan Imun dalam Kanser Pankreas. Kanser Re. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.BOLEH-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et al. (2021). TIM-3 Mengekang Kekebalan Anti-tumor dengan Mengawal Pengaktifan Inflammasom. Alam 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., et al. (2019). Tindak Balas Khusus Jenis Sel terhadap Interleukin-1 Kawal Pencerobohan Mikrob dan Keradangan Berpunca Tumor dalam Kanser Kolorektal. Kekebalan 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ, dan Schreiber, RD (2002). Kanser Immunoediting: dari Immunosurveillance kepada Tumor Escape. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). Inflammasom Nlrp3 Menyekat Pertumbuhan Metastatik Kanser Kolorektum dalam Hati dengan Menggalakkan Aktiviti Tumorisid Sel Pembunuh Semulajadi. Kekebalan 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et al. (2010). Kawalan Homeostasis Usus, Kolitis, dan Kanser Kolorektal Berkaitan Kolitis oleh Caspases Inflamasi. Kekebalan 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et al. (2011). NLRP6 Inflammasome Mengawal Ekologi Mikrob Kolonik dan Risiko Kolitis. Sel 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., et al. (2019). NLRP3 Inflammasom dalam Fibroblas Menghubungkan Kerosakan Tisu dengan Keradangan dalam Perkembangan Kanser Payudara dan Metastasis. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J., dan Alnemri, ES (2009). AIM2 Mengaktifkan Inflammasom dan Kematian Sel sebagai Tindak Balas kepada DNA Sitoplasma. Alam 458, 509–513. doi:10.1038/alam07710

Fink, SL, Bergsbaken, T., dan Cookson, BT (2008). Toksin Pembunuh Anthrax dan Salmonella Menghasilkan Laluan Kematian Sel Sepunya bagi Pyroptosis-1-bergantung kepada Caspase melalui Mekanisme Berbeza. Proc. Natl. Acad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., et al. (2014). Penyesuai ASC Mempunyai Aktiviti Ekstraselular dan 'prionoid' yang Merambat Keradangan. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., et al. (2009). Pengaktifan Inflammasom NLRP3 dalam Sel Dendritik Menggerakkan Imuniti Adaptif yang bergantung kepada IL-1 - terhadap Tumor. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028