Memperbaiki Vaksinasi Terapeutik Terhadap Hepatitis B—Pemahaman Daripada Model Praklinikal Terapi Imun Terhadap Jangkitan Virus Hepatitis B Berterusan Bahagian 1

Abstrak:

Hepatitis B kronik menjejaskan lebih daripada 250 juta individu di seluruh dunia, meletakkan mereka berisiko mendapat sirosis hati dan kanser hati. Walaupun tindak balas imun antivirus adalah penting untuk menghapuskan jangkitan virus hepatitis B (HBV), imuniti antivirus yang tidak mencukupi yang dicirikan oleh kegagalan untuk menghapuskan hepatosit yang dijangkiti HBV dikaitkan dengan hepatitis B kronik. Vaksinasi profilaksis terhadap hepatitis B berjaya mewujudkan imuniti perlindungan terhadap jangkitan dengan hepatitis B virus dan telah memainkan peranan penting dalam mengawal hepatitis B.

1. Imunosupresi: Virus Hepatitis B akan menyerang sel perumah dan bersembunyi di dalam sel, mencetuskan tindak balas imun yang teruk dalam badan, yang membawa kepada tindak balas autoimun dalam tisu hati, kerosakan kepada fungsi sel imun, dan limfosit T sitotoksik (CTL). atau pengurangan fungsi badan menjadikan fungsi imun badan dalam keadaan penindasan, tidak dapat menahan jangkitan.

2. Ciri-ciri virus: Virus Hepatitis B adalah berubah-ubah dan mengelak, sentiasa menukar epitop antigennya, boleh mengelakkan serangan sistem imun badan, berterusan dalam badan perumah, dan menjejaskan kesihatan sistem imun badan perumah.

3. Malnutrisi: Pesakit hepatitis B kronik sering kekurangan nutrien dalam badan mereka kerana kehilangan selera makan, malabsorpsi, dan lain-lain, mengakibatkan penurunan imuniti dan peningkatan risiko jangkitan.

4. Faktor lain: Hati adalah salah satu organ imun yang paling penting dalam tubuh manusia. Perkembangan penyakit hepatitis B kronik itu sendiri juga akan menjejaskan hati, yang seterusnya menjejaskan sistem imun badan.

Oleh itu, penurunan tahap imuniti adalah masalah penting yang dihadapi oleh pesakit hepatitis B kronik. Adalah disyorkan bahawa pesakit memberi perhatian kepada undang-undang kehidupan, mematuhi senaman dan senaman sederhana, mengekalkan tabiat pemakanan yang baik, mengelakkan rangsangan alkohol dan tembakau, dan antiviral. rawatan. Dari sudut pandangan ini, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Cistanche mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, dua cendawan, dan Huangli, yang boleh merangsang pelbagai sistem imun. sel seperti sel, meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Walau bagaimanapun, skim vaksinasi profilaksis tidak berjaya dalam meningkatkan imuniti perlindungan untuk menghapuskan jangkitan HBV pada pesakit dengan hepatitis B kronik. Di sini, kami membincangkan pengetahuan semasa tentang pembangunan dan keberkesanan strategi vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronik dengan penekanan khusus pada patogenetik. pemahaman tentang imuniti anti-virus yang tidak berfungsi.

Kami meneroka pembangunan langkah rangsangan imun tambahan dalam tisu, khususnya pengaktifan populasi sel myeloid imunogenik, dan penggunaannya dalam kombinasi dengan strategi vaksinasi terapeutik untuk meningkatkan keberkesanan vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronik.

Kata kunci:

virus hepatitis B (HBV); vaksinasi; vaksinasi terapeutik.

1. Cabaran Hepatitis Viral Kronik

Jangkitan Virus Hepatitis B (HBV) menjejaskan hampir satu pertiga daripada populasi dunia, dan dalam kebanyakan kes, dibersihkan oleh imuniti anti-virus perumah [1,2]. Walau bagaimanapun, lebih daripada 250 juta individu menghidap hepatitis B kronik [1], yang meletakkan mereka dalam bahaya untuk mengembangkan sirosis hati dan kanser hati. Imuniti anti-virus yang tidak berfungsi dianggap sebagai punca jangkitan virus yang berterusan dengan sel imun effector khusus virus yang tidak mempunyai kapasiti untuk menghapuskan hepatosit yang dijangkiti HBV, yang dicirikan oleh kegagalan untuk mencapai seroconversion kepada anti-HBs dan penubuhan HBV yang luas dan kuat. -tindak balas sel T spesifik [2,3].

Walau bagaimanapun, kerosakan hati semasa hepatitis B akut dan kronik disebabkan oleh tindak balas imun hos terhadap HBV [2,4]. Ini menunjukkan bahawa keseimbangan yang halus wujud antara mekanisme yang menggalakkan jangkitan berterusan hepatosit dengan HBV dan tindak balas imun khusus HBV hos.

Sepanjang garis ini, pembersihan spontan jangkitan HBV berterusan diperhatikan dalam sesetengah pesakit dengan hepatitis B kronik [5], yang menyokong tanggapan bahawa jangkitan HBV berterusan dan hepatitis B kronik mungkin disasarkan secara terapeutik dengan menguatkan imuniti khusus HBV.

Walau bagaimanapun, pada masa ini, terapi antivirus langsung yang cekap menggunakan perencat nukleosida digunakan untuk rawatan pada pesakit dengan hepatitis B kronik, yang menghalang replikasi HBV tetapi gagal mendorong imuniti khusus HBV pelindung. Sebab utama terapi antivirus langsung gagal mencapai penawar untuk hepatitis B kronik, adalah pembentukan bentuk yang berterusan dalam hepatosit yang dijangkiti HBV, yang dipanggil DNA bulat tertutup kovalen (cccDNA) yang berfungsi sebagai templat extrachromosomal untuk virus. replikasi [6,7]. Walaupun berjaya mengawal replikasi HBV dengan ubat antivirus langsung, gangguan rawatan disertai dengan mengaktifkan semula cccDNA dan permulaan replikasi virus, membawa sekali lagi kepada hepatitis virus kronik.

Sebaliknya, hepatitis C kronik berjaya dirawat oleh agen antivirus bertindak langsung [8], tetapi kepekaan terhadap terapi antivirus ini adalah berdasarkan keperluan ketat virus hepatitis C, sebagai virus RNA, untuk mereplikasi secara berterusan [9]. Ini tidak berlaku untuk HBV, yang boleh berterusan melalui cccDNA tanpa replikasi.
Walau bagaimanapun, HBV cccDNA sensitif terhadap aktiviti anti-virus sitokin, seperti interferon dan limfotoksin [10], tetapi mediator ini gagal untuk menghapuskan semua HBV cccDNA daripada hepatosit yang dijangkiti atas sebab yang masih belum ditemui [6,11,12] . Pilihan rawatan antivirus langsung semasa baru-baru ini ditangani dalam ulasan pakar [13-15].

Satu-satunya cara untuk mencapai kawalan jangkitan HBV yang berterusan dan menyembuhkan pesakit daripada hepatitis B kronik adalah dengan menghapuskan hepatosit yang dijangkiti HBV atau sekurang-kurangnya menghapuskan kumpulan cccDNA HBV dari hati. Oleh itu, keperluan perubatan segera wujud untuk membangunkan terapi imun baru untuk menguatkan tindak balas effector khusus HBV untuk menyembuhkan pesakit hepatitis B kronik daripada virus.

Vaksinasi terapeutik yang berjaya terhadap HBV juga akan menyediakan penawar untuk jangkitan dengan virus hepatitis delta yang lebih patogenik, yang memerlukan koinfeksi HBV untuk mereplikasi, dan terhadapnya terdapat beberapa pilihan terapeutik [16]. Tambahan pula, vaksinasi terapeutik boleh menghalang berlakunya sekuela ikhlas kerosakan hati pengantara imun yang berterusan semasa hepatitis virus kronik yang boleh mengakibatkan sirosis hati dan kanser hati.

2. Imunopatogenesis Jangkitan HBV dan Hepatitis Viral Kronik

Memahami imunopathogenesis hepatitis B kronik adalah kunci kepada perkembangan rasional terapi berasaskan imun baru. HBV ialah virus hepatotropik yang secara selektif menyasarkan hepatosit dan secara selektif mereplikasi dalam hepatosit (2). Ketegangan HBV ini berkemungkinan besar salah satu sebab mengapa imuniti perlindungan yang meningkat menimbulkan cabaran tertentu untuk tindak balas imun hos.

Imuniti yang berjaya terhadap jangkitan HBV dicirikan oleh induksi semula sel CD4 dan CD8 T yang kuat. tindak balas, khusus untuk banyak epitop virus yang berbeza, dan kehadiran sel T CD8 effector, serta induksi imuniti sel B terhadap HBV yang dicirikan dengan meneutralkan antibodi terhadap antigen permukaan HBV (17-19). Sebaliknya, perkembangan jangkitan HBV yang berterusan dikaitkan dengan tindak balas imun yang tidak berfungsi terhadap HBV (2,20). Beberapa faktor telah dikaitkan dengan induksi jangkitan HBV yang berterusan (lihat Rajah 1).

Pertama, jangkitan HBV gagal menimbulkan imuniti semula jadi dan keradangan yang kuat, yang diperlukan untuk kematangan sel pembentangan antigen untuk mendorong imuniti perlindungan dan untuk populasi sel efektor imun khusus virus untuk menyetempat secara selektif ke tapak jangkitan.

Kurang pengecaman corak dan kekurangan induksi imuniti sel-intrinsik oleh HBV telah diiktiraf sebagai halangan utama dalam meningkatkan imuniti anti-virus [21-24] kerana keradangan diperlukan untuk pematangan fungsi sel-sel pembentang antigen untuk meningkatkan imuniti pelindung [25] . Oleh itu, pengaktifan laluan pengecaman corak dan induksi persekitaran keradangan berkemungkinan memainkan peranan penting dalam penjanaan imuniti antivirus yang kuat dalam hati.

Kedua, sekatan replikasi HBV dan ekspresi gen kepada hepatosit memerlukan sel yang menggunakan endositosis untuk pemerolehan antigen dan membentangkan antigen HBV pada molekul MHC kepada sel T khusus virus. Walaupun pengambilan antigen melalui endositosis pengantara reseptor telah mantap untuk induksi imuniti sel CD4 T terhad MHC-II, pembentangan antigen berendositosis pada molekul MHC-I kepada sel T CD8 memerlukan kecekapan khas sel pembentang antigen untuk proses yang dipanggil. persembahan silang [26].

Oleh itu, hanya sel pembentangan antigen profesional tertentu, seperti monosit yang matang secara berfungsi, boleh melaksanakan pembentangan silang antigen yang dikeluarkan daripada hepatosit yang dijangkiti virus [27]. Tambahan pula, interaksi kompleks antara populasi sel imun yang berbeza dalam ceruk mikro-anatomi yang berbeza dalam tisu limfoid diperlukan untuk menjana sel CD8 T spesifik antigen melalui sel dendritik penyampaian silang [28]. Secara keseluruhannya, ini dipercayai menyebabkan kegagalan untuk meningkatkan imuniti khusus HBV dengan betul, yang kemudiannya mengakibatkan tindak balas imun khusus HBV yang tidak berfungsi.

Ketiga, persekitaran mikro hati terkenal dengan fungsi tolerogeniknya dan menyumbang kepada penalaan bawah tindak balas sel T effector dalam hati [29]. Sel penyampai antigen tolerogenik pemastautin hati, seperti sel dendritik hati dan sel endothelial sinusoidal hati (LSECs), menyebabkan sel CD4 dan CD8 T tidak berfungsi, dengan itu melemahkan imuniti sel T anti-virus secara tempatan dalam hati [30-33].

Pembentangan antigen oleh hepatosit sendiri membawa kepada penghapusan klon sel T spesifik antigen dan dengan itu boleh menyumbang kepada pengurangan tindak balas sel T [34,35]. Sel stellate hepatik terlibat dalam fungsi veto menghalang pengaktifan tempatan sel T tertentu melalui sel penyampai antigen profesional dalam hati, dan makrofaj hati boleh menyumbang lagi kepada perkembangan disfungsi sel T [36,37].

Keempat, populasi sel imun kawal selia dalam hati seperti sel T pengawalseliaan, tetapi juga sel penindas terbitan sel myeloid (MDSCs) terdapat dalam persekitaran mikro hati dan menyumbang kepada perencatan tempatan imuniti sel T [38-41]. Kelima, lingkungan mikro hati sangat kaya dengan mediator pengawalseliaan, seperti IL-10 atau TGF- , yang diperoleh daripada populasi sel imun tempatan dalam hati, seperti sel Kupffer, sel dendritik atau sel stellate hepatik, dan mungkin menyumbang kepada pencongan tempatan fungsi pengesan imun khusus virus [42-44].

Kelima, pendedahan berterusan kepada antigen nampaknya menjadi pemacu utama disfungsi sel T. Untuk jangkitan virus eksperimen, seperti jangkitan virus choriomeningitis limfositik, mekanisme pengantara disfungsi sel T khusus virus ini telah digambarkan sebagai keadaan keletihan yang ditentukan oleh faktor transkripsi yang menggalakkan keletihan TOX [45-48].

Dalam hepatitis B kronik, sel T khusus virus juga tidak berfungsi, tetapi mekanisme yang menentukan disfungsinya masih belum ditemui. Baru-baru ini didapati bahawa sel T khusus HBV dalam hepatitis kronik mengalami gangguan metabolik yang boleh menjejaskan fungsi effectornya [49,50]. Oleh itu, pengawalan sel-intrinsik fungsi efektor sel T khusus virus juga boleh menyumbang kepada kekurangan kawalan imun terhadap jangkitan HBV.

Oleh itu, sebilangan besar mekanisme perencatan imun beroperasi secara tempatan dalam hati untuk mengawal fungsi sel efektor imun dan perlu diambil kira apabila membangunkan terapi imun baru yang bertujuan untuk meningkatkan fungsi efektor imun dalam hati. Selain itu, pembunuhan sel sasaran dalam hati juga nampaknya tertakluk kepada peraturan oleh sel sasaran itu sendiri.

Ekspresi antigen pada tahap rendah pada molekul MHC-I oleh hepatosit dan kekurangan MHC-II pada hepatosit melainkan terdapat keradangan yang ketara melindungi mereka daripada pembunuhan sel effector [51], dan dengan itu boleh mewujudkan tahap selanjutnya disfungsi sel T dalam hati. Akhir sekali, pendedahan berterusan kepada antigen yang dinyatakan dalam hati untuk tempoh yang berpanjangan dikaitkan dengan pembangunan toleransi imun, yang termasuk penjanaan populasi sel imun pengawalseliaan [52]. Diambil bersama, banyak mekanisme menghalang penjanaan serta pelaksanaan sel T effector khusus virus.

Di sebalik perubahan dalam imuniti sel T, terdapat juga sumbangan HBV itu sendiri kepada penularan jangkitan. Seperti yang telah disebutkan, penubuhan bentuk kegigihan extrachromosomal, DNA HBV bulat tertutup secara kovalen dikaitkan dengan kegigihan virus. HBV cccDNA adalah luar biasa stabil dan boleh berfungsi sebagai templat untuk ekspresi gen virus dan memulakan pemulihan virus walaupun dalam masa yang lama selepas replikasi HBV aktif telah berhenti [6].

Ia masih menjadi persoalan terbuka sama ada penutupan ekspresi gen HBV apabila pendedahan sitokin boleh membantu hepatosit yang dijangkiti untuk melarikan diri daripada pembunuhan oleh sel T effector khusus virus [53]. Pembentangan antigen pada molekul MHC I lazimnya berkaitan dengan ekspresi gen yang berterusan dan pemprosesan produk ribosom yang rosak untuk pembentangan pada molekul MCH-I [54,55], jadi akibat daripada menghentikan ekspresi gen HBV untuk pengiktirafan seterusnya oleh pengesan khusus virus T sel masih tidak jelas.

Tambahan pula, di bawah tekanan imun, mutasi HBsAg-escape berkembang, yang boleh menyumbang kepada kegagalan kawalan imun terhadap jangkitan HBV walaupun selepas vaksinasi [56]. Oleh kerana kekurangan sel B oleh terapi anti-CD20 membawa kepada pengaktifan semula jangkitan HBV [57], kawalan virus berterusan oleh sel B khusus virus nampaknya merupakan bahagian penting dalam kawalan imun jangkitan HBV. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini mengenal pasti antibodi peneutralan secara meluas yang boleh mengatasi mutan melarikan diri ini dan memberikan perlindungan [58].

Sebaliknya, terdapat sejumlah besar antigen virus yang dinyatakan dalam hepatosit apabila replikasi virus aktif. Kajian terbaru menunjukkan bahawa ekspresi antigen virus ini dalam hati dan bukannya rembesan antigen virus dan pembentangan pada sel pembentang antigen bukan hepatik mendorong toleransi imun khusus antigen [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com