Ciri Imunologi Mentadbir Peralihan COVID-19 Kepada Endemisiti

Manusia telah kerap diancam oleh patogen yang muncul yang membunuh sebahagian besar daripada semua orang yang dilahirkan. Dekad kebelakangan ini telah menyaksikan pelbagai cabaran daripada jangkitan virus akut, termasuk sindrom pernafasan akut teruk (SARS), sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS), Hendra, Nipah dan Ebola. Nasib baik, semuanya dikawal secara tempatan. Apabila pembendungan tidak berjaya serta-merta, seperti yang mungkin untuk novel beta coronavirus sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), kita perlu memahami dan merancang untuk peralihan kepada endemisitas dan peredaran berterusan, dengan kemungkinan perubahan dalam keterukan penyakit disebabkan oleh evolusi virus dan pembentukan imuniti dan rintangan perumah.

Jangkitan virus adalah cabaran perubatan hebat yang dihadapi dunia hari ini, dicirikan oleh morbiditi yang meluas dan kebolehjangkitan yang tinggi. Jangkitan virus akut, terutamanya radang paru-paru, telah menjadi masalah kesihatan awam global, yang memberi kesan serius kepada kesihatan dan keselamatan orang ramai.

Kekebalan adalah salah satu senjata kita yang paling penting dalam memerangi jangkitan virus. Kekebalan manusia merujuk kepada ketahanan badan terhadap patogen, termasuk imuniti semula jadi dan imuniti yang diperolehi. Imuniti semula jadi merujuk kepada sistem imun semula jadi tubuh manusia, yang boleh menyerang patogen dengan segera; imuniti yang diperoleh merujuk kepada tindak balas imun yang dihasilkan oleh badan selepas terdedah kepada patogen.

Jangkitan virus akut boleh menjejaskan imuniti badan dengan ketara. Di satu pihak, virus akan memasuki badan melalui pelbagai saluran, mengganggu pertahanan imun badan manusia yang normal, memusnahkan keseimbangan dan fungsi sistem imun, dan menyebabkan imuniti badan menurun. Sebaliknya, tindak balas keradangan dan tindak balas imun selepas jangkitan virus telah menyebabkan beban besar pada tubuh manusia, memakan banyak tenaga dan nutrien, mengakibatkan keletihan dan kelemahan, dan seterusnya penurunan imuniti.

Oleh itu, meningkatkan imuniti adalah salah satu cara yang berkesan untuk mencegah jangkitan virus akut. Ramai penyelidik telah mendapati bahawa diet yang sihat, senaman sederhana, sikap yang baik, dan tidur yang mencukupi boleh meningkatkan imuniti. Di samping itu, orang ramai boleh mencegah jangkitan virus tertentu dengan mendapatkan vaksin. Adalah dipercayai bahawa dengan kemajuan berterusan sains dan teknologi, kita akan mempunyai kemajuan yang lebih baik dalam pencegahan dan rawatan jangkitan virus akut.

Pendek kata, seseorang harus mengekalkan sikap positif untuk menghadapi jangkitan virus akut. Hanya dengan mengukuhkan pendidikan kesihatan dan meningkatkan imuniti peribadi kita boleh mencegah dan mengawal jangkitan virus dengan lebih berkesan serta memastikan kesihatan dan keselamatan orang ramai. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas, mengurangkan tekanan oksidatif, dan meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

SARS-CoV-2 ialah virus baru muncul yang menyebabkan COVID-19. Virus ini mempunyai nombor pembiakan asas yang tinggi (R0) dan boleh berjangkit semasa fasa jangkitan tanpa gejala, kedua-duanya menjadikannya sukar dikawal (3). Walau bagaimanapun, terdapat enam coronavirus lain dengan rantaian penularan manusia yang diketahui, yang mungkin memberikan petunjuk kepada senario masa depan untuk wabak semasa. Terdapat empat coronavirus manusia (HCoV) yang beredar secara endemik di seluruh dunia; ini hanya menyebabkan gejala ringan dan bukan beban kesihatan awam yang besar (4). Dua strain HCoV lain, SARS-CoV-1 dan MERS-CoV, muncul dalam beberapa dekad kebelakangan ini dan mempunyai nisbah kematian kes (CFR) dan nisbah kematian jangkitan (IFR) yang lebih tinggi daripada COVID-19 tetapi telah dikawal dan oleh itu tidak pernah tersebar secara meluas (5, 6).

Kami mencadangkan model untuk meneroka potensi perubahan dalam kedua-dua penularan dan keparahan penyakit HCoV yang baru muncul melalui peralihan kepada endemisiti. Kami menumpukan pada SARSCoV-2 dan membincangkan cara kesimpulan akan berbeza untuk coronavirus baru muncul yang lebih serupa dengan SARS-CoV-1 dan MERS-CoV.

Kami membuat hipotesis bahawa semua HCoV menimbulkan imuniti dengan ciri yang sama, dan masalah kesihatan awam yang akut semasa adalah akibat daripada kemunculan wabak ke dalam populasi yang naif secara imunologi di mana kumpulan umur yang lebih tua tanpa pendedahan sebelumnya adalah paling terdedah kepada penyakit yang teruk. Kami menggunakan anggaran parameter imunologi dan epidemiologi untuk HCoV endemik untuk membangunkan model kuantitatif bagi penghantaran endemik virus dengan ciri seperti SARS-CoV-2, termasuk keterukan umur keterukan. Model kami secara eksplisit mempertimbangkan tiga langkah berasingan untuk keberkesanan imun yang berkurangan pada kadar yang berbeza (rajah S1).
Membina idea daripada literatur pemodelan vaksin, kami mencadangkan bahawa imuniti boleh melindungi dalam tiga cara (7). Dalam bentuknya yang paling teguh, imuniti pensterilan boleh menghalang patogen daripada mereplikasi, sekali gus menjadikan perumah refraktori kepada jangkitan semula. Kami menyebut keberkesanan imuniti sifat ini berkaitan kerentanan (IES). Jika imuniti tidak menghalang jangkitan semula, ia mungkin masih melemahkan patologi akibat jangkitan semula (IEP) dan/atau mengurangkan kebolehtransmisian atau kejangkitan (IEI). Sesungguhnya, kajian pendedahan semula eksperimen tentang HCoV endemik memberikan bukti bahawa ketiga-tiga keberkesanan imun tidak berkurangan pada kadar yang sama (8, 9). Kajian eksperimen Callow et al. (8) menunjukkan bahawa jangkitan semula mungkin dalam tempoh satu tahun ( IES yang agak pendek); bagaimanapun, selepas jangkitan semula, simptom adalah ringan (IEP tinggi) dan virus dibersihkan dengan lebih cepat (IEI sederhana). Butiran tentang terbitan model boleh didapati di bahagian 2 bahan tambahan (SM).

Kami menganalisis semula set data terperinci yang menganggarkan seroprevalens khusus umur berdasarkan kedua-dua immunoglobulin M (IgM; tindak balas akut) dan IgG (ingatan jangka panjang) terhadap keempat-empat HCoV yang beredar pada kanak-kanak dan orang dewasa (10) untuk menganggarkan julat parameter untuk penghantaran dan penurunan. imuniti (Rajah 1A). Peningkatan pesat dalam kedua-dua seroprevalens IgM dan IgG menunjukkan bahawa jangkitan utama dengan keempat-empat strain HCoV endemik berlaku pada awal kehidupan, dan analisis kami terhadap data ini memberi kami anggaran untuk umur purata jangkitan primer (MAPI) antara 3.4 dan 5.1 tahun, dengan hampir semua orang dijangkiti pada usia 15 tahun (lihat bahagian SM 1 untuk butiran).
Ketiadaan titer IgM yang boleh dikesan dalam mana-mana individu yang berumur lebih dari 15 tahun menunjukkan bahawa jangkitan semula orang dewasa menyebabkan tindak balas penarikan balik, menunjukkan bahawa walaupun imuniti khusus HCoV mungkin berkurangan, ia tidak hilang. Sama ada imuniti akan berkurangan ke tahap naif jika tiada peredaran patogen yang tinggi masih menjadi persoalan terbuka.

Bagi kebanyakan orang yang dijangkiti seawal usia—lebih muda daripada campak dalam era prevaksin—kadar serangan mesti melebihi penularan daripada jangkitan primer sahaja. Model ini menunjukkan bahawa kadar serangan yang tinggi boleh timbul daripada gabungan kebolehtransmisian yang tinggi daripada jangkitan primer (iaitu, R yang tinggi0), pengurangan imuniti pensterilan dan penghantaran yang besar daripada jangkitan semula pada individu yang lebih tua. Penurunan imuniti pensterilan yang cepat juga dilaporkan dalam jangkitan HCoV eksperimen pada manusia, yang menunjukkan bahawa jangkitan semula mungkin berlaku 1 tahun selepas jangkitan lebih awal, walaupun dengan gejala yang lebih ringan (IEP) dan tempoh yang lebih pendek (IEI) (8). Rajah 1B menunjukkan kombinasi munasabah penurunan imuniti dan penularan daripada individu yang dijangkiti semula yang diperlukan untuk menghasilkan MAPI yang diperhatikan dalam Rajah 1A, berdasarkan tahap jangkitan keadaan mantap (lihat bahagian SM 2.1 untuk butiran). Jadual 1 menunjukkan julat parameter yang digunakan dalam simulasi kami.

Pada permulaan wabak, taburan umur kes mencerminkan populasi (Rajah 2A). Walau bagaimanapun, sebaik sahaja demografi jangkitan mencapai keadaan stabil, model kami meramalkan bahawa kes utama berlaku hampir keseluruhannya pada bayi dan kanak-kanak kecil, yang, dalam kes COVID-19, mengalami CFR yang rendah dan IFR yang rendah. Jangkitan semula pada individu yang lebih tua diramalkan menjadi perkara biasa semasa fasa endemik dan menyumbang kepada penularan, tetapi dalam populasi keadaan mantap ini, individu yang lebih tua, yang akan berisiko untuk penyakit teruk daripada jangkitan primer, telah memperoleh imuniti yang mengurangkan penyakit selepas jangkitan semasa kanak-kanak. Panel atas Rajah 3B menggambarkan bagaimana IFR keseluruhan untuk SARSCoV-2 menurun secara drastik, akhirnya jatuh di bawah influenza bermusim (~0.001) sebaik sahaja keadaan mantap endemik dicapai.

Masa yang diperlukan untuk menyelesaikan peralihan dalam IFR apabila endemisiti berkembang bergantung pada kedua-dua penghantaran (R0) dan kehilangan imuniti [penurunan imuniti pensterilan (w) dan kebolehtransmisian jangkitan semula (r)], seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2B dan Rajah S4. Peralihan daripada wabak kepada dinamik endemik dikaitkan dengan peralihan dalam taburan umur jangkitan primer kepada kumpulan umur yang lebih rendah (Rajah 2A).

Peralihan ini mungkin mengambil masa dari beberapa tahun hingga beberapa dekad, bergantung pada seberapa cepat patogen itu merebak. Kadar penyebaran, diukur dengan R{{0}}, ditentukan oleh gabungan sifat virus dan kekerapan hubungan sosial dan oleh itu boleh dikurangkan dengan penjarakan sosial. Panel atas dalam Rajah 2A menunjukkan kesan mengurangkan R0 kepada 2, manakala panel tengah dan bawah menunjukkan dinamik untuk R0 yang lebih tinggi, yang lebih serupa dengan SARS-CoV-2 dalam ketiadaan langkah kawalan.

Jika penghantaran adalah tinggi, model meramalkan beban kes yang tinggi dan kadar kematian yang tinggi pada tahun-tahun awal selepas kemunculan (Rajah 2 dan Rajah S5). Kami melihat bahawa, seperti yang dijangkakan, imuniti pensterilan yang tahan lebih lama memperlahankan peralihan kepada endemisiti (Rajah 2B). Keputusan ini adalah teguh kepada taburan yang lebih realistik secara biologi untuk tempoh mensterilkan imuniti dan kemungkinan penjanaan imuniti perlindungan memerlukan lebih daripada satu jangkitan (lihat bahagian SM 3 dan rajah. S5 hingga S9).

Memperlahankan wabak melalui langkah-langkah jarak sosial yang mengurangkan R0 kepada hampir 1 meratakan keluk, sekali gus melambatkan jangkitan dan menghalang kebanyakan kematian daripada berlaku awal, memberikan masa kritikal untuk pembangunan vaksin yang berkesan (rajah S10 ). Jika imuniti IES dan IEP yang disebabkan oleh vaksin adalah serupa dengan imuniti yang disebabkan oleh jangkitan HCoV, vaksin mungkin membawa kepada rejim endemik dengan lebih cepat. Kod model (lihat pengiktirafan) menyediakan perancah yang fleksibel untuk mengkaji senario vaksinasi alternatif. Terutama, model meramalkan bahawa sebaik sahaja keadaan endemik dicapai, vaksinasi besar-besaran mungkin tidak lagi diperlukan untuk menyelamatkan nyawa (lihat bahagian SM 4 dan rajah S11).

Kami boleh melanjutkan ramalan kami kepada dua lagi jangkitan coronavirus yang berpotensi muncul, SARS dan MERS. Model kami meramalkan bahawa dalam keadaan endemik, IFR HCoV yang beredar bergantung terutamanya pada keterukan jangkitan kanak-kanak. Dalam kes SARS-CoV-1, yang lebih patogenik daripada SARS-CoV-2, kami masih menjangkakan beban penyakit yang rendah dalam fasa endemik, kerana SARS-CoV-1, seperti SARS-CoV-2, mempunyai IFR yang rendah pada golongan muda (Gamb. 3). Walau bagaimanapun, data mencadangkan bahawa tidak semua HCoV yang muncul mengikuti corak optimistik ini; IFR keseluruhan virus seperti MERS endemik tidak akan berkurangan semasa peralihan kepada endemisiti, seperti yang dilihat dalam Rajah 3B, dan ini kerana keterukan penyakit (dan IFR) adalah tinggi pada kanak-kanak, kumpulan umur dijangka mengalami sebahagian besar kes utama semasa fasa endemik. Dalam fasa endemik, program vaksinasi terhadap MERS adalah perlu untuk mengelakkan lebihan kematian (rajah S11).
Hasil utama daripada rangka kerja model kami yang secara jelas mengiktiraf bahawa Kekebalan berfungsi kepada jangkitan semula, penyakit dan penumpahan adalah berbeza ialah, berbeza dengan jangkitan yang teruk pada zaman kanak-kanak, SARS-CoV-2 boleh menyertai peringkat ringan, HCoV endemik yang menyebabkan sejuk dalam jangka masa panjang.

Ramalan kritikal ialah keterukan HCoV yang timbul, apabila ia mencapai endemisiti, bergantung hanya pada keterukan jangkitan pada kanak-kanak (Rajah 3) kerana semua bukti yang ada menunjukkan bahawa imuniti terhadap HCoV mempunyai IES yang pendek dan IEI sederhana, yang membawa kepada jangkitan semula yang kerap. sepanjang masa dewasa (11, 12), tetapi IEP yang kuat supaya jangkitan kanak-kanak melindungi daripada patologi apabila jangkitan semula pada masa dewasa, seperti yang dibuktikan oleh jarang jangkitan teruk atau titer IgM yang dapat dikesan pada orang dewasa. Faktor virulensi khusus terikan, seperti reseptor selular yang dikongsi, enzim penukar angiotensin 2 (ACE-2), yang mana SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 dan endemik strain NL63 all bind (13–16), boleh menjejaskan CFR semasa fasa kemunculan tetapi mempunyai sedikit kesan ke atas keterukan penyakit dalam fasa endemik. Oleh kerana empat HCoV endemik telah tersebar di seluruh dunia untuk masa yang lama dan hampir semua orang dijangkiti pada usia muda, kami tidak dapat memastikan berapa banyak patologi yang akan terhasil daripada mana-mana kes primer atau sekunder daripada mana-mana daripada ini pada orang tua atau orang yang terdedah. .

Wawasan utama datang daripada cara model kami secara eksplisit menggabungkan komponen perlindungan imunologi yang berbeza berkenaan dengan kerentanan, patologi dan infektiviti (masing-masing IES, IEP dan IEI) dan kadar penurunannya yang berbeza. Dalam analisis kami, kami membuat hipotesis bahawa komponen imuniti untuk SARS-CoV-2 ini adalah setanding dengan komponen HCoV endemik, dan ini perlu ditentukan. Selain itu, semasa peralihan kepada endemisiti, kita perlu mempertimbangkan bagaimana keberkesanan imun bergantung pada jangkitan primer dan sekunder merentas umur (17) dan bagaimana tindak balas berbeza antara vaksinasi dan jangkitan semula jadi.

Analisis membujur pesakit SARS memberi peluang untuk mengukur ketahanan ingatan imun jika tiada pendedahan semula. Satu-satunya kajian jangka panjang yang kami ketahui yang mengikuti SARS-CoV-1–antibodi khusus menunjukkan bahawa mereka berkurangan lebih cepat daripada antibodi kepada virus hidup dan vaksin lain seperti campak, beguk, rubella dan cacar (18) dan jatuh di bawah ambang pengesanan dalam 6 tahun (19). Berbeza dengan tindak balas antibodi, sel T memori kekal untuk tempoh yang lebih lama (19, 20) dan memberikan perlindungan dalam sistem model haiwan (21).

Kami selanjutnya mempertimbangkan kesan variasi terikan untuk jangkitan semula jadi dan vaksinasi. Variasi terikan dan pelepasan antibodi mungkin berlaku dalam strain endemik (22); walau bagaimanapun, fakta bahawa simptom adalah ringan menunjukkan bahawa imuniti yang disebabkan oleh strain yang dilihat sebelum ini cukup kuat untuk mencegah penyakit yang teruk. Malah, dalam kalangan HCoV, jangkitan semula yang kerap nampaknya meningkatkan imuniti terhadap strain yang berkaitan (12). Walau bagaimanapun, kesan variasi terikan mungkin berbeza untuk imuniti yang disebabkan oleh vaksin, terutamanya memandangkan repertoir epitope yang lebih sempit bagi kebanyakan vaksin yang dibenarkan pada masa ini.

Jika peningkatan imuniti yang kerap melalui peredaran virus yang berterusan diperlukan untuk mengekalkan perlindungan daripada patologi, maka mungkin lebih baik bagi vaksin untuk meniru imuniti semula jadi setakat mencegah patologi tanpa menyekat peredaran virus yang berterusan. Keputusan awal mencadangkan vaksin berasaskan adenovirus adalah lebih baik untuk mencegah jangkitan yang teruk daripada jangkitan ringan atau tanpa gejala (23), dan adalah penting untuk mengumpul data yang serupa untuk vaksin lain. Sekiranya vaksin menyebabkan pengurangan besar dalam penghantaran, mungkin penting untuk mempertimbangkan strategi yang menyasarkan penghantaran kepada individu yang lebih tua yang jangkitannya boleh menyebabkan morbiditi dan kematian yang lebih tinggi, sambil membenarkan imuniti dan penularan semula jadi dikekalkan pada individu yang lebih muda.

Semasa peralihan kepada endemisiti, jangkitan utama SARS-CoV-2 akan kerap berlaku pada individu yang lebih tua dan kita perlu menentukan sama ada imuniti yang disebabkan oleh jangkitan atau vaksinasi pada masa dewasa adalah serupa dengan yang dihasilkan oleh jangkitan semula jadi pada zaman kanak-kanak. Setakat ini, terdapat sedikit jangkitan semula yang dilaporkan dengan SARSCoV-2, dan tahap keparahan penyakit berbeza-beza (24); satu-satunya kajian jangkitan semula peringkat populasi yang kami ketahui menganggarkan kadar jangkitan semula yang rendah dalam 6 bulan pertama selepas jangkitan primer dan penyakit ringan selepas jangkitan semula (25), tetapi analisis dan pemantauan lanjut adalah penting.

Penemuan yang dibentangkan di sini mencadangkan bahawa menggunakan simptom sebagai alat pengawasan untuk mengekang penyebaran SARS-CoV-2 akan menjadi lebih sukar, kerana jangkitan semula yang lebih ringan semakin menyumbang kepada rantaian penularan dan kadar serangan peringkat populasi. Di samping itu, jangkitan atau vaksinasi mungkin melindungi daripada penyakit tetapi tidak menyediakan jenis imuniti penyekat penularan yang membolehkan perisai (26) atau penjanaan imuniti kumpulan jangka panjang (2).

Butiran perubahan dalam IFR keseluruhan melalui tempoh sementara akan dipengaruhi oleh pelbagai faktor, seperti kadar hubungan manusia khusus umur (27) dan kerentanan kepada jangkitan (28) serta peningkatan dalam protokol rawatan, kapasiti hospital. , dan evolusi virus. Hasil kualitatif penyakit ringan dalam fasa endemik adalah teguh untuk kerumitan ini, tetapi ramalan kuantitatif untuk fasa sementara akan bergantung pada pertimbangan yang teliti terhadap realiti ini dan bagaimana ia berinteraksi dengan dinamik jangkitan dan komponen imuniti (29).

Perubahan dalam IFR dari semasa ke semasa yang diramalkan oleh model mempunyai implikasi untuk strategi vaksinasi terhadap HCoV yang sedang muncul dan akan datang. Penjarakan sosial dan vaksin yang berkesan adalah penting untuk mengawal semasa wabak dara dan peralihan daripadanya, tetapi apabila kita memasuki fasa endemik, vaksinasi besar-besaran mungkin tidak lagi diperlukan. Keperluan untuk vaksinasi berterusan akan bergantung pada pergantungan umur IFR. Jika jangkitan utama kanak-kanak adalah ringan (seperti SARS-CoV-1 dan SARS-CoV-2), vaksinasi berterusan mungkin tidak diperlukan kerana kes utama berundur kepada sedutan kanak-kanak yang ringan. Jika, sebaliknya, jangkitan primer pada kanak-kanak adalah teruk (seperti MERS), maka vaksinasi kanak-kanak perlu diteruskan.

Dari perspektif ekologi dan evolusi, kajian kami membuka pintu kepada soalan mengenai dinamik dalam hos dan antara tuan rumah imuniti manusia dan populasi patogen dalam menghadapi keberkesanan imun dengan kinetik yang berbeza. Ia juga membuka persoalan tentang bagaimana keberkesanan imun ini berinteraksi dengan imuniti silang terikan, yang berkemungkinan relevan dalam alpha- dan beta-coronavirus. Mengambil kira data dan ramalan model daripada kemunculan melalui endemisitas HCoV mendedahkan rangka kerja untuk memahami imuniti dan vaksinasi yang mungkin digunakan untuk pelbagai jangkitan, seperti virus pernafasan pernafasan dan influenza bermusim, yang berkongsi taburan umur dan tindak balas imun yang serupa.

RUJUKAN DAN CATATAN

1. S. Cobey, Sains 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Kekebalan 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Reka Bentuk dan Analisis Kajian Vaksin (Statistik untuk Biologi dan Kesihatan, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sarjan, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Jangkitan. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com