Imunogenisiti Dan Keselamatan Dos Ketiga CoronaVac, Dan Kegigihan Imuniti Jadual Dua Dos, dalam Dewasa Sihat: Keputusan Interim Daripada Dua Ujian Klinikal Fasa 2 Pusat Tunggal, Buta Dua, Rawak, Terkawal Plasebo
Mar 23, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Ringkasan
Latar belakang
Vaksinasi berskala besar terhadap COVID-19 sedang dilaksanakan di banyak negara dengan CoronaVac, vaksin yang tidak diaktifkan. Kami menyasarkan untuk menilai ketahanan imun jadual dua dos CoronaVac, dan imunogenisiti dan keselamatan dos ketiga CoronaVac, pada orang dewasa yang sihat berumur 18 tahun ke atas.
Kaedah
Dalam yang pertama daripada dua ujian klinikal fasa 2 terkawal satu pusat, dua buta, rawak, terkawal plasebo, orang dewasa berumur 18-59 tahun di Jiangsu, China, pada mulanya diperuntukkan (1:1) ke dalam dua kohort jadual vaksinasi: sehari 0 dan kohort vaksinasi hari ke-14 (kohort 1) dan kohort vaksinasi hari 0 dan hari ke-28 (kohort 2); setiap kohort diperuntukkan secara rawak (2:2:1) sama ada 3 ug dos atau 6 ug dos CoronaVac atau kumpulan plasebo. Berikutan pindaan protokol pada 25 Dis 2020, separuh daripada peserta dalam setiap kohort diperuntukkan untuk menerima dos tambahan 28 hari (tempoh tetingkap 30 hari) selepas dos kedua, dan separuh lagi diperuntukkan untuk menerima dos ketiga selama 6 bulan (tempoh tetingkap 60 hari) selepas dos kedua. Dalam percubaan fasa 2 yang lain, di Hebei, China, peserta berumur 60 tahun ke atas ditugaskan secara berurutan untuk menerima tiga suntikan sama ada 1·5 ug, 3 ug, atau 6 ug vaksin atau plasebo, diberikan 28 hari selang untuk yang pertama dua dos dan 6 bulan (tempoh tetingkap 90 hari) selain untuk dos dua dan tiga. Hasil utama kajian ialah titer min geometri (GMT), peningkatan purata geometri (GMO) dan seropositivity peneutralan antibodi kepada SARS-CoV-2 (strain virus SARS-CoV-2/manusia/CHN /CN1/2020, nombor penyertaan GenBank MT407649.1), seperti yang dianalisis dalam populasi per-protokol (semua peserta yang melengkapkan dos ketiga yang ditetapkan mereka). Pelaporan kami tertumpu pada 3 kumpulan ug memandangkan 3 ug adalah formulasi berlesen. Percubaan didaftarkan dengan ClinicalTrials.gov, NCT04352608, dan NCT04383574.
Penemuan
540 (92} peratus ) daripada 600 peserta berumur 18–59 tahun layak menerima dos ketiga, di mana 269 (50 peratus ) menerima dos ketiga primer 2 bulan selepas dos kedua (kohort 1a-14d-2m dan 2a-28d-2m) dan 271 (50 peratus ) menerima dos penggalak 8 bulan selepas dos kedua (kohort 1b-14d-8m dan 2b-28d-8m). Dalam kumpulan 3 ug, meneutralkan titer antibodi yang disebabkan oleh dua dos pertama menurun selepas 6 bulan hingga menghampiri atau di bawah potongan seropositif (GMT 8) untuk kohort 1b-14d-8m (n{{ 29}}; GMT 3·9 [95 peratus CI 3·1–5·0]) dan untuk kohort 2b-28h-8m (n=49; 6·8 [5 ·2–8·8]). Apabila dos penggalak diberikan 8 bulan selepas dos kedua, GMT yang dinilai 14 hari kemudian meningkat kepada 137·9 (95 peratus CI 99·9–190·4) untuk kohort 1b-14d-8m dan 143·1 (110·8–184·7) 28 hari kemudian untuk kohort 2b-28h-8m. GMT meningkat secara sederhana selepas dos ketiga utama, daripada 21·8 (95 peratus CI 17·3–27·6) pada hari ke-28 selepas dos kedua kepada 45·8 (35·7–58·9) pada hari ke-28 selepas dos ketiga dalam kohort 1a-14h-2m (n=54), dan daripada 38·1 (28·4–51·1) hingga 49·7 (39·9–61 ·9) dalam kohort 2a-28h-2m (n=53). GMT telah mereput menghampiri ambang positif sebanyak 6 bulan selepas dos ketiga: GMT 9·2 (95 peratus CI 7·1–12·0) dalam kohort 1a-14h-2m dan 10· 0 (7·3–13·7) dalam kohort 2a-28h-2m. Begitu juga, pada orang dewasa berumur 60 tahun dan lebih tua yang menerima dos penggalak (303 [87 peratus] daripada 350 peserta layak menerima dos ketiga), peneutralan titer antibodi telah menurun kepada hampir atau di bawah ambang seropositif sebanyak 6 bulan selepas dua kali pertama. -siri dos. Dos ketiga diberikan 8 bulan selepas dos kedua meningkatkan kepekatan antibodi peneutral dengan ketara: GMT meningkat daripada 42·9 (95 peratus CI 31·0–59·4) pada hari ke-28 selepas dos kedua kepada 158·5 (96·6– 259·2) pada hari ke-28 selepas dos ketiga (n=29). Semua tindak balas buruk yang dilaporkan dalam tempoh 28 hari selepas dos ketiga adalah tahap keterukan gred 1 atau 2 dalam semua kohort vaksinasi. Terdapat tiga kejadian buruk yang serius (2 peratus ) dilaporkan oleh 150 peserta dalam kohort 1a-14h-2m, empat (3 peratus ) oleh 150 peserta daripada kohort 1b-14d{{ 159}}m, satu (1 peratus ) oleh 150 peserta dalam setiap kohort 2a-28h-2m dan 2b-28h-8m dan 24 (7 peratus ) oleh 349 peserta daripada kohort 3-28h-8m.
Tafsiran
Dos ketiga CoronaVac pada orang dewasa yang diberikan 8 bulan selepas dos kedua secara berkesan mengingatkan tindak balas imun khusus kepada SARS-CoV-2, yang telah menurun dengan ketara 6 bulan selepas dua dos CoronaVac, mengakibatkan peningkatan yang luar biasa dalam kepekatan antibodi dan menunjukkan bahawa jadual dua dos menjana ingatan imun yang baik, dan dos ketiga utama diberikan 2 bulan selepas dos kedua menyebabkan titer antibodi lebih tinggi sedikit daripada dua dos utama.
Pembiayaan
Program Penyelidikan dan Pembangunan Utama Negara, Program Sains dan Teknologi Beijing, dan Program Utama Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China.
Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Weidong Yin†
*Menyumbang sama †Penyelia bersama Sinovac Biotech, Beijing, China (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); Pusat Pengajian Kesihatan Awam, Universiti Fudan, Makmal Utama Keselamatan Kesihatan Awam, Kementerian Pendidikan, Shanghai, China (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, Prof H Yu Ph .D.); Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Wilayah Jiangsu, Nanjing, China (H Pan MSc, K Chu MSc, Prof F Zhu MD); Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Wilayah Hebei, Shijiazhuang, Hebei, China (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, Prof Y Zhao MSc); Sinovac Life Sciences, Beijing, China (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Institut Penyakit Berjangkit dan Biosekuriti Shanghai, Universiti Fudan, Shanghai, China (J Yang, Prof H Yu); Jabatan Penyakit Berjangkit, Hospital Huashan, Universiti Fudan, Shanghai, China (Prof H Yu) Surat-menyurat kepada: Yuliang Zhao, Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Hebei, Shijiazhuang 050021, Fengcai Zhu, Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Jiangsu, Nanjing 210000 , Hongjie Yu, Pusat Pengajian Kesihatan Awam, Universiti Fudan, Makmal Utama Keselamatan Kesihatan Awam, Kementerian Pendidikan, Shanghai 200032, China atau Weidong Yin, Sinovac Biotech, Beijing 100085,
pengenalan
Lebih daripada 20 vaksin telah diluluskan untuk digunakan sebagai tindak balas kepada wabak COVID-19,1 dengan lebih 6·33 bilion dos ditadbir di seluruh dunia setakat 3 Okt 2021.2 Berikutan vaksinasi utama dengan vaksin termasuk BNT162b23–5 (Pfizer–BioNTech's Vaksin mRNA), mRNA-12734,6 (vaksin mRNA Moderna), dan ChAdOx1 nCoV-197,8 (vaksin vektor adenoviral AstraZeneca yang tidak mereplikasi), meneutralkan titer antibodi dan keberkesanan vaksin terhadap penyakit bergejala telah diperhatikan menurun dari semasa ke semasa, terutamanya terhadap varian delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2, yang telah menjadi ketegangan utama di seluruh dunia.9 Dos penggalak diberikan 6–8 bulan selepas dos kedua daripada BNT162b2,10 mRNA-1273,11 dan NVX-CoV237312 (vaksin subunit protein Novavax) telah meningkatkan kepekatan antibodi yang meneutralkan, dan dengan itu meningkatkan kapasiti peneutralan terhadap varian delta.
Vaksinasi booster dengan BNT162b2 telah dimulakan di Israel sebagai tindak balas kepada lonjakan kes COVID-19 yang disebabkan oleh varian delta;13 keputusan interim menunjukkan bahawa dos penggalak mengurangkan dengan ketara kadar jangkitan yang disahkan dan penyakit yang teruk.14 CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), vaksin yang tidak diaktifkan terhadap COVID-19, telah dibenarkan untuk kegunaan bersyarat di China,15 dan dimasukkan dalam penyenaraian penggunaan kecemasan WHO.16 Vaksin ini telah diberikan di 26 negara, termasuk China, 1 dan sedang meningkatkan bekalan global melalui COVAX.17 Di China, 2·21 bilion dos vaksin COVID{13}} telah diberikan setakat 3 Okt 2021,18 yang sebahagian besarnya adalah vaksin yang tidak diaktifkan. Bukti daripada kajian dunia sebenar CoronaVac dalam jadual dua dos di Chile,19 Brazil,20 dan China21,22 menunjukkan bahawa vaksin itu berkesan mencegah COVID yang disahkan oleh makmal-19, dengan keberkesanan yang lebih besar terhadap hasil yang lebih teruk, termasuk dalam tetapan dengan peredaran varian kebimbangan. Walau bagaimanapun, ketahanan imuniti yang disebabkan oleh vaksin CoronaVac tidak diketahui, dan imunogenisiti dan keselamatan dos penggalak belum ditentukan.
Untuk mengisi jurang pengetahuan ini, kami menyasarkan untuk menilai kegigihan imun selepas imunisasi utama dengan CoronaVac, dan imunogenisiti dan keselamatan dos homolog ketiga, dalam dua kumpulan populasi: orang dewasa berumur 18-59 tahun dan orang dewasa berumur 60 tahun atau lebih.
cistanche tubulosa:akar keseluruhan cistanche
Kaedah
Reka bentuk kajian dan peserta
Kajian kami dibina berdasarkan dua ujian klinikal fasa 2 CoronaVac berpusat tunggal, dua buta, rawak, terkawal plasebo. Satu percubaan telah dimulakan di Daerah Suining, wilayah Jiangsu, China, oleh Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit (CDC) Wilayah Jiangsu pada 3 Mei 2020, dalam kalangan orang dewasa yang sihat berumur 18–59 tahun, dan satu lagi telah dimulakan di Renqiu, wilayah Hebei , China, oleh CDC Wilayah Hebei, pada 12 Jun 2020, dalam kalangan orang dewasa yang sihat berumur 60 tahun ke atas. Reka bentuk percubaan fasa 2 telah diterbitkan sebelum ini.23,24 Secara ringkas, kriteria pengecualian utama untuk pendaftaran percubaan termasuk jangkitan SARS-CoV-2 yang disyaki atau disahkan makmal dan alahan yang diketahui kepada mana-mana komponen vaksin. Senarai lengkap kriteria pengecualian terdapat dalam protokol (Lampiran 2 ms 74–76; lampiran 3 ms 38–39).
Untuk percubaan pada orang dewasa berumur 18-59 tahun, peserta yang layak pada mulanya direkrut dan diperuntukkan secara rawak (1:1) kepada kohort vaksinasi dengan jadual dua dos, sama ada selang 14 hari (kohort 1) atau selang 28 hari (kohort 2). Dalam setiap kohort, peserta diperuntukkan secara rawak (2:2:1) kepada sama ada kumpulan 3 ug, kumpulan 6 ug atau kumpulan plasebo. Untuk percubaan pada orang dewasa berumur 60 tahun ke atas, peserta yang layak ditugaskan (2:2:2:1) secara berurutan untuk menerima dua dos 28 hari selang sama ada 1·5 ug, 3 ug, atau 6 ug vaksin atau plasebo (Kohort 3). Kod rawak untuk setiap kohort jadual vaksinasi dijana secara individu dan diberikan secara rawak menggunakan rawak blok yang dibangunkan dengan SAS versi 9.4. Dewasa berumur 18-59 tahun telah ditugaskan dengan saiz blok lima dan orang dewasa berumur 60 tahun dan lebih tua telah ditugaskan dengan saiz blok 14. Peruntukan kumpulan rawak tersembunyi dan kod buta disimpan dalam sampul surat yang ditandatangani dan dimeterai.
Penyiasat, peserta dan kakitangan makmal bertopengkan tugasan kumpulan. Kod rawak telah diberikan kepada setiap peserta dalam urutan mengikut urutan pendaftaran oleh penyiasat, yang terlibat dalam baki percubaan. 1·5 ug, 3 ug, atau 6 ug dos CoronaVac (sel Vero, CN yang tidak aktif02 strain SARS-CoV-2 dengan 1·5, 3 atau 6 ug setiap {{13 }}·5 mL adjuvant aluminium hidroksida) atau plasebo (0·5 mL adjuvant aluminium hidroksida) dalam picagari yang telah diisi telah diberikan melalui suntikan intramuskular ke dalam otot deltoid. Untuk menilai imunogenisiti vaksinasi primer, sampel darah diambil sebelum vaksinasi dan pada hari ke-28 selepas dos kedua. Keputusan interim data ini telah diterbitkan.23,24 Untuk percubaan pada orang dewasa berumur 18-59 tahun, protokol telah dipinda pada 25 Dis 2020, untuk menilai imunogenik dos tambahan (lampiran 2 p 3).
faedah ekstrak cistanche: meningkatkan imuniti
Mengikut susunan blok, separuh daripada peserta diperuntukkan secara berurutan untuk menerima dos tambahan vaksin atau plasebo pada 28 hari selepas dos kedua (dengan 30-tempoh tingkap hari; selepas ini kohort 1a{{3 }}d-2m dan kohort 2a-28d-2m, dengan 14d dan 28d mewakili selang dalam hari antara dua dos pertama dan 2m menandakan selang median sebenar dalam bulan antara dos kedua dan ketiga), dan separuh lagi diperuntukkan untuk menerima dos penggalak 6 bulan selepas dos kedua (dengan 60-tempoh tingkap hari; selepas ini kohort 1b-14d-8 m dan kohort 2b-28d- 8m, dengan 8m menandakan selang median sebenar dalam bulan antara dos kedua dan ketiga). Untuk percubaan pada orang dewasa berumur 60 tahun ke atas, dos penggalak diberikan 6 bulan selepas dos kedua (dengan 90-tempoh tetingkap hari; kohort 3-28h-8m) setiap protokol asal (lampiran 3 ms 41–42). Kriteria pengecualian utama untuk dos ketiga ditunjukkan dalam lampiran 4 (p 3).
Persetujuan termaklum bertulis diperoleh daripada peserta sebelum pendaftaran dan sebelum pentadbiran dos ketiga peserta yang tidak layak vaksin. Protokol percubaan klinikal dan borang persetujuan termaklum untuk kajian pada orang dewasa berumur 18–59 tahun telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Jiangsu (JSJK2020-A021–02), dan borang untuk kajian pada orang dewasa berumur 60 tahun ke atas adalah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika CDC Hebei (IRB2020–006). Langkah-langkah dan masa penting untuk setiap lawatan yang dinyatakan dalam protokol ditunjukkan dalam lampiran 4 (ms 4). Peserta dalam setiap kohort menerima dos ketiga homolog, vaksin atau plasebo.
Peserta akan ditarik balik daripada percubaan jika mereka mempunyai kejadian buruk yang tidak boleh diterima seperti yang dinilai oleh penyiasat dan ditakrifkan oleh Garis Panduan Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan untuk Piawaian Klasifikasi Kejadian Advers untuk Ujian Klinikal Vaksin Pencegahan (2019), status kesihatan yang tidak boleh diterima sebagai dinilai oleh penyiasat, atau manifestasi klinikal yang tidak normal seperti yang dinilai oleh penyiasat, atau atas permintaan peserta atau atas sebarang sebab lain yang dianggap perlu oleh penyiasat. Perbicaraan akan digantung di bawah syarat-syarat berikut seperti yang dinilai oleh penyiasat: berlakunya satu atau lebih gred 4 tindak balas buruk tempatan atau sistemik yang berkaitan dengan vaksinasi atau lebih daripada 15 peratus peserta yang mempunyai tindak balas buruk gred 3 atau lebih tinggi, termasuk tindak balas tempatan, tindak balas sistemik, dan perubahan tanda vital.
Semasa tempoh percubaan, tiada pengawasan aktif untuk jangkitan semula jadi dengan SARS-CoV-2 dilakukan oleh kajian ini. SARS-CoV-2 yang berlaku dalam peserta kajian perlu dilaporkan kepada penyiasat. Di bawah dasar pencegahan dan kawalan COVID-19 Kerajaan China terhadap toleransi sifar untuk penularan tempatan, semua jangkitan dikenal pasti tepat pada masanya dan dilaporkan oleh jabatan kesihatan tempatan untuk pengesanan kenalan, rawatan terpencil dan kuarantin kontak rapat dan ujian untuk RNA SARS-CoV-2.
Bagi peserta yang menerima dos ketiga mereka 28 hari selepas dos kedua (kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m), sampel darah dikumpulkan pada hari 28 dan bulan 6 selepas dos ketiga untuk menilai imunogenisiti dan kegigihan imun dos ketiga. Bagi peserta yang menerima dos ketiga mereka 6 bulan selepas dos kedua (kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m dan kohort {{16} }d-8m), sampel darah dikumpul pada bulan ke-6 selepas dos kedua untuk menilai kegigihan imun dos kedua dan pada hari ke-28 selepas dos ketiga untuk menilai imunogenisiti dos ketiga (dengan pengecualian kohort 1b-14d-8m, di mana sampel dikumpul pada hari ke-14 selepas dos ketiga; rajah 1; lampiran 4 p 4). Maklumat keselamatan selepas dos ketiga diperoleh dengan kaedah yang sama seperti untuk dua dos pertama, seperti yang diterangkan sebelum ini.23
Peserta dikehendaki merekodkan kesan buruk tapak suntikan (cth, sakit, kemerahan, dan bengkak), atau kejadian buruk sistemik (cth, tindak balas alahan, batuk, dan demam) pada kad diari selama 7 hari selepas dos ketiga mereka. Untuk hari 8-28, tindak balas buruk yang tidak diminta telah dikumpulkan oleh pelaporan spontan daripada peserta dalam semua kohort. Kami merancang untuk mengumpul kejadian buruk yang serius sehingga 6 bulan selepas dos ketiga untuk peserta dalam kohort 1 dan 2, dan sehingga 1 tahun selepas dos ketiga untuk peserta dalam kohort 3. Hari pemotongan laporan ini ialah 6 bulan selepas yang kedua dos untuk peserta dalam kohort 1b-14h-8m, kohort 2b-28h-8m dan kohort 3-28h-8m, dan 6 bulan selepas dos ketiga untuk peserta dalam kohort 1a-14h-2m dan kohort 2a-28d-2m. Kejadian buruk yang dilaporkan telah digredkan mengikut garis panduan Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan China.23 Kejadian buruk yang serius telah dikodkan oleh Kelas Organ Sistem Kamus Perubatan untuk Aktiviti Kawal Selia (MedDRA).
Kewujudan hubungan sebab akibat antara kejadian buruk dan vaksinasi ditentukan oleh penyiasat. Kaedah penilaian imunologi dan prosedur berkaitan diterangkan dalam lampiran 4 (ms 5). Meneutralkan antibodi terhadap SARS-CoV yang berjangkit-2 (tekanan virus SARS-CoV-2/manusia/CHN/CN1/2020, nombor penyertaan GenBank MT407649.1) telah dikira menggunakan ujian kesan mikrosito-patogenik.23 Beberapa langkah telah diambil untuk mengawal kualiti ujian kesan mikrocyto-patogenik, termasuk pentitratan balik virus untuk setiap kumpulan ujian untuk menentukan sama ada jumlah virus berada dalam julat 32-320 dos berjangkit kultur tisu (TCID50) setiap 50 μL.25 Dua jenis kawalan antibodi positif, kawalan antibodi negatif, kawalan ketoksikan serum dan kawalan sel dimasukkan untuk setiap ujian. Sampel darah diambil pada peringkat awal dan 28 hari selepas dos kedua telah diuji sebelum ini, dan titer antibodi peneutral adalah setanding antara kumpulan berumur 18-59 tahun dan mereka yang berumur 60 tahun atau lebih.23,24 Sampel darah diambil 6 bulan selepas dos kedua atau 14 hari, 28 hari, atau 6 bulan selepas dos ketiga diuji dalam analisis kami.
Walau bagaimanapun, meneutralkan titer antibodi sera yang diperoleh pada hari ke-28 selepas dos ketiga daripada peserta dalam kumpulan umur yang lebih tua adalah kira-kira dua kali ganda lebih tinggi (352·8 [95 peratus CI 266·4–441·1] dalam kohort {{9} }d-8m) daripada titer daripada peserta dalam kumpulan umur yang lebih muda (143·1 [95 peratus CI 110·8–184·7] dalam kohort 2b-28d-8m) yang telah diimunisasi dengan jadual vaksinasi yang sama. Untuk mengesahkan kestabilan dan kebolehpercayaan keputusan ujian antibodi meneutralkan, kami menguji semula sampel rawak mudah spesimen daripada 100 orang dewasa dalam kumpulan umur yang lebih muda dan 100 orang dewasa dalam kumpulan umur yang lebih tua. Dalam kumpulan dewasa yang lebih muda, meneutralkan titer antibodi adalah konsisten antara ujian pertama dan ujian semula. Sehubungan itu, keputusan ujian pertama telah digunakan dalam analisis kami untuk populasi ini. Dalam kumpulan orang dewasa yang lebih tua, meneutralkan titer antibodi adalah jauh lebih rendah dalam ujian semula berbanding ujian pertama.
manfaat cistanche: meningkatkan imuniti
Memandangkan keputusan sampel serum yang boleh diterima pada orang dewasa yang lebih muda dan orang dewasa yang lebih tua dalam ujian semula, dan ketekalan prosedur kami dengan protokol selepas penilaian, kami menggunakan keputusan ujian semula 100 orang dewasa dalam kumpulan umur yang lebih tua, yang kami percaya lebih banyak boleh dipercayai, dalam analisis kami. Disebabkan pembekuan dan pencairan berulang, dan kuantiti sera yang tidak mencukupi, kami tidak dapat menguji semula spesimen daripada orang dewasa lain dalam kumpulan umur yang lebih tua. Penerangan terperinci tentang prosedur ujian semula dan keputusan untuk orang dewasa yang lebih tua disediakan dalam lampiran 4 (ms 9–11).
Hasil
Hasil imunologi utama ujian dua fasa 2 telah dilaporkan sebelum ini; 23,24 di sini, kami melaporkan keputusan hasil imunologi sekunder dan penerokaan yang telah ditetapkan. Hasil imunologi sekunder termasuk titer min geometri (GMT), peningkatan purata geometri (GMI) dan seropositivity peneutralan antibodi terhadap SARS-CoV-2 28 hari yang berjangkit selepas dos ketiga (untuk kohort 1a-14d{{ 8}}m dan kohort 2a-28h-2m). Hasil imunologi penerokaan termasuk GMT dan seropositivity pada 6 bulan selepas dos kedua (untuk kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m dan kohort {{ 19}}h-8m) dan pada 14 hari (untuk kohort 1b-14h- 8m) atau 28 hari (untuk kohort 2b-28d-8 m dan kohort 3-28d-8m) selepas dos ketiga. Hasil tambahan GMT dan seropositivity pada 6 bulan selepas dos ketiga untuk kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m ialah analisis post hoc. Untuk menilai imunogenisiti dos ketiga, kami memasukkan peserta yang menerima dos ketiga yang ditetapkan mereka dan mempunyai keputusan antibodi yang tersedia pada hari ke-28 selepas dos ketiga (hari ke-14 selepas dos ketiga untuk kohort 1b-14d{{42 }}m); ditakrifkan sebagai set analisis per-protokol bagi dos ketiga. Untuk menilai ketahanan imun siri dua dos utama, kami memasukkan peserta yang menyelesaikan 6-susulan bulan selepas dua dos untuk kohort 1b-14d-8m, kohort 2b{{51 }}h-8m, dan kohort 3-28h-8m; untuk menilai ketahanan imun siri tiga dos primer, kami memasukkan peserta yang menyelesaikan 6-susulan bulan selepas tiga dos untuk kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a{{62} }h-2m; ditakrifkan sebagai set analisis ketahanan imun. Kami mentakrifkan seropositivity sebagai titer 8 atau lebih tinggi untuk meneutralkan antibodi kepada SARS-CoV berjangkit-2. Titik akhir keselamatan utama termasuk sebarang tindak balas buruk dalam tempoh 28 hari selepas dos tiga dalam semua kohort. Titik akhir keselamatan sekunder ialah kejadian buruk yang serius yang berlaku dari dos pertama hingga 6 bulan selepas dos ketiga dalam semua kohort vaksinasi. Senarai lengkap hasil disediakan dalam lampiran 4 (ms 6–7). Memandangkan dos 3 ug adalah rumusan berlesen, dan disebabkan kekangan ruang, kami terutamanya membentangkan hasil untuk kumpulan 3 ug dalam teks utama dan memberikan keputusan terperinci untuk kumpulan intervensi lain dalam jadual dan lampiran 4.
Analisis statistik
Saiz sampel ditentukan mengikut keperluan Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan, pihak berkuasa kawal selia China untuk vaksin. Kami menilai titik akhir imunologi dalam populasi per-protokol, yang termasuk semua peserta yang menyelesaikan dos ketiga yang diberikan mereka dan mempunyai keputusan antibodi yang tersedia mengikut protokol. Di samping itu, kami menilai ketahanan imun imunisasi primer dalam set analisis ketahanan imun, yang termasuk peserta yang menyelesaikan 6-susulan bulan selepas dua dos untuk kohort 1b-14d-8m , kohort 2b-28h-8m dan kohort 3-28h-8m dan yang menyelesaikan 6-bulan susulan selepas tiga dos untuk kohort 1a{{ 14}}h-2m dan kohort 2a-28h-2m. Kejadian buruk yang serius telah dinilai dalam populasi keselamatan, termasuk semua peserta yang menerima sekurang-kurangnya satu dos vaksin kajian dari permulaan jadual vaksinasi. Penilaian keselamatan untuk dos ketiga telah dilakukan dalam set data populasi keselamatan semua peserta yang menerima dos ketiga.
Demografi peserta yang menerima dos ketiga diringkaskan untuk kohort vaksinasi, dan ujian Pearson χ² atau ujian tepat Fisher digunakan untuk menganalisis hasil kategori. Kami mengira 95 peratus CI untuk semua hasil kategori menggunakan kaedah Clopper-Pearson. Kami mengira GMT dan 95 peratus CI yang sepadan berdasarkan taburan normal standard titer antibodi yang diubah suai log. Untuk dos ketiga yang diberikan pada 28 hari selepas dos kedua (kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m), GMI dikira menggunakan titer antibodi sebelum vaksinasi dan pada 28 hari selepas dos ketiga (mengambil prevaksinasi sebagai garis dasar). Untuk dos penggalak yang diberikan 6 bulan selepas dos kedua (kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m dan kohort 3-28d -8m), GMI dikira menggunakan titer antibodi sebelum (iaitu, 6 bulan selepas dos kedua) dan pada 28 hari atau 14 hari selepas dos ketiga (penggalak) (mengambil pra-penggalak sebagai garis dasar).
Model ANOVA dengan transformasi log (setiap GMT dan GMI seperti di atas) digunakan untuk mengesan perbezaan antara kumpulan. Model campuran linear umum post-hoc (GLMM) dilakukan untuk membandingkan kepekatan antibodi yang disebabkan oleh dos ketiga di kalangan peserta dalam empat kumpulan dalam kohort 1 dan 2, dengan mengambil kira umur, jantina, kumpulan dos, jadual vaksin, interaksi dos dan jadual. , masa pensampelan dan pintasan rawak untuk setiap peserta.
Perbandingan dilakukan antara kumpulan mengikut ujian-t kumpulan dengan log-transformasi dan pembetulan Bonferroni dilakukan sebagai ujian pasca-doc jika varians adalah signifikan. Ujian hipotesis adalah dua hala dan kami menganggap nilai p kurang daripada 0·05 sebagai signifikan. Kami menggunakan perisian R versi 3.6.0 untuk semua analisis. Percubaan klinikal diselia oleh jawatankuasa pemantauan data bebas yang terdiri daripada ahli statistik bebas, pakar klinik dan ahli epidemiologi. Maklumat terperinci tentang ahli disediakan di lampiran 4 (ms 8). Percubaan didaftarkan dengan ClinicalTrials.gov, NCT04352608, dan NCT04383574.
Peranan sumber pembiayaan
Pembiaya kajian tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian, pengumpulan data, analisis data, tafsiran data, atau penulisan laporan.
meningkatkan imunitiproduk cistanche
Keputusan
Pada 3 Mei 2020, 600 peserta berumur 18–59 tahun telah didaftarkan ke dalam percubaan fasa 2, di mana 540 (90 peratus ) daripadanya layak dan diperuntukkan untuk menerima dos ketiga (lampiran 4 ms 13–14). Daripada 540 peserta ini, 139 (26 peratus ) peserta diperuntukkan kepada kohort 1a-14h-2m dan 130 (24 peratus) peserta diperuntukkan kepada kohort 2a-28d{{21} }m; kohort 1a-14h-2m menerima dos ketiga pada median 2 bulan (IQR 56–56 hari) dan kohort 2a-28d-2m menerima dos ketiga pada median 2 bulan (IQR 51–51 hari) selepas dos kedua. 135 (97 peratus ) daripada 139 peserta daripada kohort 1a-14d-2m dan 124 (95 peratus ) daripada 130 peserta daripada kohort 2a-28d-2m menyelesaikan pensampelan darah untuk menilai ketahanan imun selama 6 bulan selepas dos tiga. Secara berasingan, 147 (25 peratus ) daripada 600 peserta yang ditugaskan untuk kohort 1b-14d-8m dan 138 (23 peratus ) ditugaskan kepada kohort 2b-28d- 8m adalah susulan selama 6 bulan selepas dos kedua dan 141 peserta dalam kohort 1b-14h-8m (26 peratus daripada 540 peserta layak untuk dos ketiga) dan 130 peserta dalam kohort 2b{{67 }}d-8m (24 peratus daripada 540 peserta yang layak untuk dos ketiga) menerima dos ketiga pada bulan 8 selepas dos kedua untuk penilaian imunogenik (rajah 1).
Pada 12 Jun 2020, 350 peserta berumur 60 tahun ke atas telah didaftarkan dalam percubaan fasa 2, dan 303 (87 peratus ) diperuntukkan untuk menerima dos ketiga pada bulan 8 selepas dos kedua (lampiran 4 ms 15). 98 (32 peratus) daripada 303 peserta telah dimasukkan dalam analisis imunogenik seperti yang diterangkan dalam Kaedah (dua peserta dikecualikan kerana pelanggaran protokol). Ciri demografi 98 peserta ini adalah serupa dengan peserta lain dalam kumpulan umur yang sama (Lampiran 4 ms 9–11). Semua peserta dalam kumpulan umur yang lebih tua telah dimasukkan dalam analisis keselamatan. Tiada jangkitan semula jadi dilaporkan dalam mana-mana kohort.
Terdapat 141 penyimpangan protokol kecil dalam kohort 1b-14d-8m, termasuk 141 peserta diberi dos ketiga 9–11 hari di luar tetingkap masa yang telah ditetapkan, yang tidak mengakibatkan pengecualian peserta daripada analisis (lampiran 3 ms 12). Purata umur peserta adalah antara 40·4 tahun (SD 10·3) dan 45·7 tahun (9·7) dalam kohort 1 dan 2 (dewasa berumur 18–59 tahun) dan antara 66·3 tahun (SD 4 ·4) dan 67·1 tahun (4·7) dalam kohort 3 (dewasa berumur 60 tahun ke atas; jadual 1). Pada peringkat awal, tiada peserta dalam mana-mana kohort mempunyai antibodi peneutralan yang dapat dikesan (angka 2, 3). Dos ketiga CoronaVac diberikan pada bulan ke-2 selepas dos kedua secara sederhana meningkatkan tahap antibodi peneutral yang disebabkan oleh dua dos pertama. Dalam kumpulan 3 ug, GMT dalam kohort 1a-14h-2m pada hari ke-28 selepas dos 2 ialah 21·8 (95 peratus CI 17·3–27·6) dan pada hari ke-28 selepas dos 3 ialah 45·8 (35·7–58·9), dan dalam kohort 2a-28h-2m GMT pada hari ke-28 selepas dos 2 ialah 38·1 (95 peratus CI 28·4 –51·1) dan pada hari ke-28 selepas dos 3 ialah 49·7 (39·9–61·9; rajah 2; jadual 2).
GMI peneutralan antibodi dari garis dasar hingga 28 hari selepas dos ketiga ialah 22·9 (95 peratus CI 17·8–29·4) untuk kohort 1a-14d{{10}}m dan 24·8 (19·9–31·0) untuk kohort 2a-28h-2m (jadual 2). Kadar seropositivity dalam semua kumpulan vaksinasi dalam kohort 1a-14d-2m dan 2a-28d-2m adalah melebihi 95 peratus pada 28 hari selepas tiga dos (jadual 2). Keputusan analisis ketahanan imun daripada kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m menunjukkan bahawa, menjelang 6 bulan selepas dos ketiga, GMT adalah lebih kurang 10 dan seropositivity kekal melebihi 50 peratus (lampiran 4 ms 16–17). GMT dalam kohort 1a-14h-2m pada hari ke-28 (p=0·0053) dan pada bulan 6 (p=0·039) selepas dos ketiga adalah jauh lebih tinggi dalam kumpulan 6 ug berbanding kumpulan 3 ug, sedangkan tidak terdapat perbezaan yang ketara antara kedua-dua dos pada mana-mana titik masa dalam kohort 2a-28d-2m (lampiran 4 ms 16–17).
Tanpa mengira selang antara dua dos pertama, peneutralan titer antibodi menurun ke bawah potongan seropositif sebanyak 6 bulan selepas dos kedua (GMT 3·9 [95 peratus CI 3·1–5·0] dalam kohort 1b -14h-8m dan 6·8 [5·2–8·8] dalam kohort 2b-28h-8m; rajah 2). Dalam set analisis ketahanan imun, pada bulan 6 selepas dos kedua, sepuluh (17 peratus ) daripada 59 peserta dalam kohort 1b-14d-8m dan 19 (35 peratus ) daripada 54 peserta dalam kohort 2b -28d-8m adalah seropositif (lampiran 4 ms 18–19).
Dalam analisis post-hoc, selepas mentadbir dos penggalak pada 8 bulan selepas dos kedua, GMT meningkat kepada 137·9 (95 peratus CI 99·9–190·4) dalam kohort 1b-14d{{11} }m 14 hari kemudian dan hingga 143·1 (110·8–184·7) dalam kohort 2b-28d-8m 28 hari kemudian (rajah 2). Meneutralkan kepekatan antibodi 14 hari selepas dos 3 adalah lebih kurang lima kali ganda lebih tinggi daripada meneutralkan kepekatan antibodi pada hari ke-28 selepas dos kedua dalam kohort 1b-14d-8m (dari GMT 27·4 hingga 137 ·9 dalam kumpulan 3 ug dan daripada GMT 30·4 hingga 175·1 dalam kumpulan 6 ug), dan dalam kohort 2b-28d-8m, meneutralkan titer antibodi 28 hari selepas dos ketiga adalah lebih kurang tiga kali ganda lebih tinggi daripada meneutralkan titer antibodi 28 hari selepas dos kedua (dari GMT 45·9 hingga 143·1 dalam kumpulan 3 ug; jadual 2, rajah 2). Seropositivity pada hari ke-14 selepas dos ketiga dalam kohort 1b-14d-8m dan pada hari ke-28 selepas dos ketiga dalam kohort 2b-28d-8m ialah 100 peratus untuk kedua-dua dos (jadual 2). GMI dari sebelum hingga selepas dos penggalak ialah 35·1 (95 peratus CI 24·3–50·7) dalam kohort 1b-14h-8m dan 21·2 (15·3–29· 2) dalam kohort 2b-28d-8m (jadual 2).
Dalam model GLMM, titer peneutralan menurun dengan peningkatan umur (lampiran 4 p 21). Tindak balas imun yang disebabkan oleh 6 dos ug adalah lebih baik daripada yang disebabkan oleh 3 dos ug, dan dos ketiga meningkatkan tahap antibodi dengan ketara berbanding dengan 28 hari selepas dos 2. Pemvaksinan mengikut jadual yang digunakan dalam kohort 2b-28d{{8 }}m menghasilkan imunogenik terbaik (lampiran 4 p 21). Dalam analisis kegigihan imun kohort 3-28d-8m, dalam kumpulan 3 ug, titer antibodi yang meneutralkan telah merosot ke bawah potongan seropositif pada 6 bulan selepas dos kedua (dari 40·8 [95 peratus CI 33·8–49·3] pada hari ke 28 selepas dos 2 hingga 3·4 [2·9–4·1]), dan 17 (18 peratus ) daripada 98 peserta adalah seropositif (lampiran 4 p 20).
Dos penggalak yang diberikan 8 bulan selepas dos kedua meningkatkan GMT kepada 158·5 (95 peratus CI 96·9–259·2) 28 hari selepas dos penggalak (rajah 3, jadual 2). GMI dari sebelum hingga selepas dos penggalak ialah 39·7 (95 peratus CI 23·6–66·6; jadual 2). GMT pada hari ke-28 selepas dos ketiga adalah tertinggi dalam kumpulan 6 ug (m.s<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">
Reaksi yang paling kerap dilaporkan ialah sakit di tapak suntikan (jadual 3; lampiran 4 ms 22–28). Mengambil kumpulan 3 ug sebagai contoh, kejadian tindak balas buruk dalam tempoh 28 hari selepas dos ketiga dalam rejimen tiga dos primer ialah lima (9 peratus ) daripada 55 peserta dalam kohort 1a-14d-2 m dan tiga (6 peratus ) daripada 54 peserta dalam kohort 2a-28h-2m; tidak lebih tinggi daripada kejadian tindak balas buruk dalam tempoh 28 hari selepas setiap dos sebelumnya (jadual 3; lampiran 4 ms 22–23, 25–26). Insiden keseluruhan sebarang tindak balas buruk dalam tempoh 28 hari selepas dos penggalak (3 ug) ialah sepuluh (18 peratus ) daripada 55 peserta dalam kohort 1b-14d-8m, lapan (15 peratus ) daripada 52 dalam kohort 2b-28d-8m dan lima (6 peratus ) daripada 90 dalam kohort 3-28d-8m (jadual 3; lampiran 4 ms 24, 27–28 ).
Kejadian buruk yang serius telah dilaporkan dalam satu (2 peratus) daripada 60 peserta dalam kumpulan 3 ug dan dua (3 peratus) daripada 60 peserta dalam kumpulan 6 ug dalam kohort 1a-14d-2m, dalam dua (3 peratus ) daripada 60 peserta dalam kumpulan 3 ug dan dua (3 peratus ) daripada 60 dalam kumpulan 6 ug dalam kohort 1b-14h-8m dan tiada peserta dalam 30 ug kumpulan dan satu (2 peratus ) daripada 60 dalam kumpulan 6 ug dalam setiap kohort 2a-28d-2m dan 2b-28d-8m (lampiran 4 ms 29 –30). Tiada peserta dalam kumpulan plasebo melaporkan kejadian buruk yang serius. Dari permulaan imunisasi hingga 28 hari selepas dos 3 dalam kohort 3-28h-8m, sepuluh (10 peratus ) daripada 100 peserta dalam kumpulan 1·5 ug, lima (5 peratus ) daripada 101 dalam kumpulan 3 ug, tujuh (7 peratus) daripada 99 dalam kumpulan 6 ug, dan dua (4 peratus) daripada 49 dalam kumpulan plasebo mempunyai kesan buruk serius yang tidak membawa maut (Lampiran 4 ms 30–31). Tiada kejadian buruk yang serius dalam mana-mana percubaan yang dianggap oleh penyiasat sebagai berkaitan dengan vaksinasi, dan tiada peraturan penghentian percubaan yang telah ditetapkan telah dipenuhi.
suplemen cistanche meningkatkan imuniti
Perbincangan
Kajian kami menunjukkan bahawa tindak balas antibodi peneutral awal daripada dua dos CoronaVac merosot kepada hampir atau di bawah had seropositivity yang lebih rendah selepas 6 bulan. Dos ketiga CoronaVac (3 ug) diberikan 8 bulan selepas dos kedua membawa kepada peningkatan imuniti yang kuat, dengan peneutralan GMT meningkat kepada kira-kira 140 dalam kalangan orang dewasa berumur 18–59 tahun dan 159 dalam kalangan orang dewasa berumur 60 tahun dan lebih tua 14–28 hari selepas dos penggalak.
Peningkatan ini sepadan dengan peningkatan kira-kira tiga kali ganda hingga lima kali ganda dalam meneutralkan titer antibodi berbanding dengan titer 28 hari selepas dos kedua. Seropositivity 28 hari selepas dos ketiga pada 8 bulan adalah 98-100 peratus tanpa mengira kumpulan umur. Sebaliknya, dos ketiga diberikan 2 bulan selepas dos kedua menyebabkan titer antibodi meneutralkan jauh lebih rendah. Reactogenicity dos ketiga tidak dapat dibezakan daripada reactogenicity dua dos sebelumnya, tanpa mengira kumpulan umur. Penurunan dari semasa ke semasa antibodi peneutral yang disebabkan oleh vaksin terhadap SARS-CoV{10}} leluhur telah diperhatikan dengan vaksin COVID-19 lain tetapi pada magnitud yang lebih rendah.
Contohnya, berikutan vaksinasi dengan vaksin mRNA-1273 Moderna, antibodi peneutralan menurun tetapi kekal dapat dikesan dalam kalangan semua peserta pada hari ke 90 dan 180 selepas dos kedua.6,26 SARS-CoV-2 meningkatkan ingatan khusus protein Sel B boleh dikesan dalam kebanyakan pesakit COVID-19 dan pada orang yang naif terhadap SARS-CoV-2 selepas menerima dua dos vaksin COVID-19.27,28 Kajian ini adalah yang pertama untuk menunjukkan bahawa tindak balas antibodi yang dimediasi oleh dos ketiga CoronaVac yang diberikan 2 bulan selepas dos kedua melantun semula secara sederhana dan terdegradasi kepada menghampiri ambang seropositif selepas 6 bulan.
Pemerhatian ini mungkin kerana selang antara dua dos adalah pendek dan sel B memori tidak matang. Walau bagaimanapun, dos ketiga CoronaVac yang diberikan 8 bulan selepas dos kedua nampaknya berkesan meningkatkan potensi, keluasan dan kemungkinan tempoh tindak balas anamnestic terhadap SARS-CoV-2.29 Berbanding dengan rumusan 3 ug CoronaVac, yang diluluskan untuk digunakan, formulasi 1·5 ug menghasilkan titer antibodi peneutral yang serupa pada hari ke 28 selepas dos ketiga untuk orang dewasa berumur 60 tahun ke atas. Sama ada formulasi 1·5 ug boleh berfungsi sebagai dos penggalak memerlukan kajian lanjut kerana saiz sampel yang kecil dalam analisis dos ini (28 peserta).
Pemulihan ketara dalam kepekatan antibodi yang disebabkan oleh dos penggalak homolog telah dilaporkan untuk vaksin lain. Titer peneutralan terhadap SARS-CoV-2 leluhur meningkat kira-kira empat kali ganda selepas dos penggalak homolog berbanding dengan titer berikutan siri utama dengan BNT162b2,10 mRNA-1273,11 dan NVX-CoV2373,12 dengan selang masa yang sama panjang (6–8 bulan) antara dos penggalak dan vaksinasi primer.
Peningkatan sembilan kali ganda dalam antibodi pengikat protein spike telah diperhatikan selepas 6-ds penggalak homolog bulan Ad26.COV2-S.30 Rejimen penggalak perdana heterolog kelihatan mendorong tahap tindak balas imun yang lebih tinggi daripada dos penggalak homolog. Pemvaksinan dengan vaksin mRNA dan vaksin vektor adenovirus31,32 atau vaksin yang tidak aktif dan vaksin vektor adenovirus33 telah menunjukkan tindak balas imun jangka pendek yang kuat dan kereaktifan yang boleh diterima.
Wanlapakorn dan rakan sekerja34 mendapati bahawa penerima vaksin CoronaVac dan AZD1222 mempunyai aktiviti antibodi meneutralkan lebih tinggi terhadap virus jenis liar asal dan varian beta (B.1.351) yang menjadi kebimbangan berbanding penerima dua dos CoronaVac atau AZD1222, menunjukkan bahawa imunisasi heterolog mungkin dianggap sebagai alternatif kepada rangsangan homolog untuk program imunisasi. Keberkesanan jangka panjang penggalak kekal tidak dinilai kerana kebaharuan -19 dos penggalak vaksin COVID.
SARS-CoV-2 terus berkembang dan menghasilkan varian, antaranya varian delta telah menjadi keutamaan.9 Walaupun kami tidak melakukan ujian peneutralan secara in vitro terhadap varian yang membimbangkan yang muncul, titer antibodi meneutralkan tinggi terhadap strain nenek moyang dipercayai menjadi penting untuk perlindungan terhadap varian baru SARS-CoV-2 yang beredar yang berpotensi boleh membawa kepada pelarian imun.35 Beberapa kajian telah melaporkan titer peneutralan in-vitro terhadap varian untuk CoronaVac, tetapi keputusan sangat berbeza. Vacharathit dan rakan sekerja, menggunakan ujian mikroneutralisasi virus hidup, masing-masing mengenal pasti 22-pengurangan dan 32-lipat ganda dalam meneutralkan antibodi terhadap varian beta dan delta, berbanding dengan SARS-CoV leluhur-2 .36 Wang dan rakan sekerja melaporkan pengurangan tiga kali ganda dalam meneutralkan titer antibodi terhadap varian beta, menggunakan ujian peneutralan pseudovirus.37 Kajian lain melaporkan 5·7-kali ganda, 4·3-kali ganda dan 3 ·7-pengurangan kali ganda bagi titer antibodi meneutralkan masing-masing terhadap beta, gamma (P.1) dan varian delta.29
Perlu diingat, adalah sukar untuk membandingkan anggaran ini secara langsung kerana perbezaan dalam reka bentuk kajian dan kaedah makmal.38 Menentukan keupayaan peneutralan CoronaVac kepada varian baru muncul dan menilai tahap perlindungan dalam kumpulan risiko seperti individu yang kurang imuniti atau orang tua adalah penyelidikan penting. usaha. Penurunan keberkesanan vaksin mRNA terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dengan varian yang beredar telah dilihat dalam kajian dunia sebenar di AS, tetapi keberkesanan terhadap kemasukan ke hospital dikekalkan.39,40
Dua dos CoronaVac menunjukkan keberkesanan yang baik dalam tetapan dengan varian alfa dan gamma yang beredar bersama di Chile: vaksin itu adalah 66 peratus berkesan terhadap COVID-19 dan hampir 90 peratus berkesan terhadap hasil yang teruk.19 Kes negatif ujian- kajian kawalan yang dilakukan di Brazil menunjukkan bahawa keberkesanan vaksin yang diselaraskan terhadap kemasukan ke hospital adalah melebihi 55 peratus pada orang dewasa yang lebih tua semasa tempoh penghantaran meluas varian gamma.20 Semasa wabak tempatan yang disebabkan oleh varian delta di China, dua kajian dengan saiz sampel yang kecil menunjukkan bahawa vaksin yang tidak aktif adalah 70·2 peratus berkesan terhadap penyakit yang sederhana atau lebih teruk41 dan boleh mengurangkan risiko penyakit yang teruk sebanyak 88 peratus .22 Perlindungan terhadap varian dan ketekunan dalam perlindungan dengan CoronaVac perlu dinilai secara berterusan dalam dunia sebenar pengajian. Keputusan perlindungan sementara daripada program penggalak di Israel menunjukkan bahawa dos penggalak berkesan mengurangkan jangkitan terobosan, termasuk penemuan bagi varian delta.14
Memandangkan perlindungan berterusan imunisasi primer dengan vaksin COVID-19 terhadap hasil yang teruk42 dan ekuiti dalam penggunaan vaksin, WHO pada masa ini mengutamakan penyiapan imunisasi primer berbanding strategi dos penggalak untuk melindungi lebih ramai orang daripada COVID-19 disebabkan kekurangan global pembekalan vaksin COVID-19,43 walaupun Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit AS telah mengeluarkan syor penggalak untuk populasi tertentu.44 Semasa ujian, peserta bertopeng untuk mengkaji tugasan kumpulan dan peserta dalam kumpulan plasebo boleh diberi vaksin serta-merta selepas selesai percubaan fasa 2 untuk orang dewasa berumur 18–59 tahun dan penyelesaian susulan selama 28 hari selepas dos penggalak untuk orang dewasa berumur 60 tahun ke atas. Oleh kerana campur tangan bukan farmaseutikal yang ketat telah dikekalkan sehingga kini di seluruh tanah besar China, risiko jangkitan adalah sangat rendah untuk peserta dalam kumpulan plasebo.
Penyelenggaraan kumpulan plasebo sehingga akhir percubaan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Jiangsu (JSJK2020-A021–02) dan Jawatankuasa Etika CDC Hebei (IRB2020–006). Kajian kami mempunyai beberapa batasan. Pertama, penubuhan SARS-CoV-2 meningkatkan ingatan imun khusus protein, di samping mendorong antibodi tahan lama, mungkin penting untuk vaksin COVID-19 yang berjaya. Sebagai contoh, imuniti sel T yang ditimbulkan oleh vaksin yang tidak aktif mungkin menyumbang kepada perlindungan.45,46 Walau bagaimanapun, tindak balas sel T dan ujian peneutralan secara in vitro terhadap varian yang muncul tidak dinilai dalam kajian kami, dan ini perlu diterokai dengan lebih lanjut.
Kedua, kami melaporkan hasil analisis interim, dan susulan jangka panjang sedang dijalankan untuk mengenal pasti tempoh imuniti yang memuaskan yang disebabkan oleh dos penggalak dan untuk menilai keselamatan jangka panjang. Ketiga, populasi yang paling berisiko mengalami imunosenescence (iaitu, orang dewasa berumur 80 tahun ke atas) tidak dinilai dalam kajian ini. Kajian berbilang pusat yang lebih besar akan diperlukan untuk menilai hasil utama dalam kalangan subpopulasi yang kajian kami mempunyai perkadaran yang agak kecil. Keempat, walaupun antibodi meneutralkan berkaitan dengan perlindungan, perlindungan sebenar daripada jangkitan dengan varian semasa dan yang muncul perlu dipantau dengan kajian pemerhatian dunia sebenar. Penyelidikan lanjut untuk mengenal pasti korelasi perlindungan dan untuk menentukan sama ada vaksin yang berbeza mempunyai korelasi yang berbeza adalah penting. Kesimpulannya, kajian kami mendapati bahawa jadual dua dos CoronaVac menjana ingatan imun yang baik.
Walaupun meneutralkan titer antibodi menurun kepada hampir atau di bawah had bawah seropositivity 6 bulan selepas dos kedua, dos ketiga yang diberikan 8 bulan selepas dos kedua adalah sangat berkesan untuk menarik balik tindak balas imun khusus SARS-CoV-2-, membawa kepada pemulihan yang ketara dalam tahap antibodi. Kajian kami menunjukkan bahawa dos penggalak homolog mungkin memberikan imuniti yang tahan lebih lama dan tahap perlindungan yang lebih tinggi daripada jadual dua dos, tetapi kajian tambahan diperlukan untuk memantau keupayaan dan keberkesanan peneutralan terhadap varian.
Penyumbang
GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY, dan WY mereka bentuk kajian dan menyumbang kepada pengumpulan data, analisis data, tafsiran data dan penulisan manuskrip. GZ, QW, HP dan ML mengesahkan data. ZW, KC, LeW dan BH mengumpul data dan menyemak semula manuskrip. DJ dan LiW melakukan ujian makmal dan menyemak semula manuskrip. XD, WZ, dan WL menganalisis data dan menyemak semula manuskrip. Semua pengarang mempunyai akses penuh kepada semua data (termasuk laporan statistik dan jadual) dalam kajian dan bertanggungjawab ke atas integriti data dan ketepatan analisis data. Semua pengarang mempunyai tanggungjawab muktamad untuk keputusan menyerahkan manuskrip untuk diterbitkan.
Pengisytiharan kepentingan
HY menerima pembiayaan penyelidikan daripada Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company dan Shanghai Roche Pharmaceutical Company; tiada satu pun daripada pembiayaan penyelidikan ini berkaitan dengan pembangunan vaksin COVID-19. GZ, LeW dan WY ialah pekerja Sinovac Biotech, dan LiW dan DJ ialah pekerja Sinovac Life Sciences. Semua pengarang lain mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.
Ucapan terima kasih
Kajian itu disokong oleh geran daripada Program Penyelidikan dan Pembangunan Utama Kebangsaan (2020YFC0849600), Program Sains dan Teknologi Beijing (Z201100005420023), dan Program Utama Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (82130093). Kami mengucapkan terima kasih kepada Dr. Lance Rodewald dari Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Cina atas komennya dan penyuntingan bahasa Inggeris
