Memori Imun dalam Penuaan: Perspektif Luas Meliputi Mikrobiota, Otak, Metabolisme dan Epigenetik 3

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Interaksi Metabolisme dan Ingatan Imun

Metabolisme dan keradangan metabolik adalah proses utama yang mempengaruhi dan dipengaruhi oleh penuaan. Penyakit metabolik seperti diabetes mellitus jenis 2, penyakit kardiovaskular, dan obesiti juga dianggap sebagai penyakit berkaitan usia. Keadaan ini disertai dengan keradangan kronik, yang dipanggil metaflammation, yang didorong oleh lebihan nutrien. Walaupun pencetus mungkin berbeza-beza, mekanisme yang mendasari metaflammation dan keradangan adalah agak serupa.

Disfungsi mitokondria, pengumpulan sel senescent dan serpihan selular, dan hiperaktivasi tindak balas imun semula jadi, seperti inflammasom, menyumbang kepada kedua-dua proses [120]. Oleh itu, adalah penting untuk memahami interaksi antara penuaan selular, metabolisme dan keradangan dalam penuaan kronologi dan penyakit metabolik berkaitan usia untuk memulihkannya.

Metabolisme Sel T

Sel T senyap terutamanya menggunakan proses katabolik, manakala sel yang diaktifkan bergantung pada proses anabolik untuk menyokong pengeluaran dan percambahan protein. Sel perlu mengaktifkan kinase serine/treonine kritikal, sasaran mamalia rapamycin (mTOR), untuk mendorong laluan anabolik [121]. Semasa memacu pertumbuhan dan percambahan, mTOR juga mengimbangi pengangkutan glukosa dan glikolisis.cistanche tubulosa dos redditGlikolisis adalah salah satu laluan utama untuk menjana tenaga. Walaupun ia tidak cekap secara bertenaga ——hanya 2 molekul adenosin trifosfat (ATP) boleh dihasilkan daripada satu molekul glukosa —ia menjana tenaga dengan sangat pantas, yang digunakan untuk sel T yang aktif dan membiak[122].Pemprosesan glukosa menghasilkan ATP, NADH, dan piruvat. Piruvat kemudiannya ditukar kepada laktat dan dieksport sebagai asid laktik dalam kes glikolisis atau sebaliknya diangkut ke mitokondria untuk fosforilasi oksidatif (OXPHOS).

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

OXPHOS ialah laluan biotenaga yang lebih cekap, menghasilkan 36 molekul ATP daripada setiap molekul glukosa [123]. Dalam kes ini, piruvat ditukar kepada asetil-KoA dan memasuki kitaran asid trikarboksilik (kitaran TCA), yang digabungkan dengan rantai pengangkutan elektron (TCA) melalui penderma elektron NADH dan FADH2. Kitaran TCA boleh diisi semula oleh asid amino dan pengoksidaan asid lemak. Pengoksidaan asid lemak (FAO) digunakan terutamanya oleh sel dengan permintaan tenaga yang rendah dan memainkan peranan penting dalam memori CD8 dan perkembangan CD4 ditambah Treg [124]. Sel T yang diaktifkan mengimbangi pengambilan glutamin mereka dan melakukan glutaminolisis untuk menghasilkan -ketoglutarat, yang memasuki kitaran TCA.

Selain itu, metabolit kitaran TCA boleh mengawal fungsi imun dengan cara selain daripada penghasilan tenaga. Sebagai contoh, asetil-KoA bertindak sebagai kofaktor utama untuk asetilasi histon [125]. Dalam sel T yang diaktifkan, asetil-KoA diperlukan untuk pengeluaran IFNy melalui asetilasi histon [126]. Acetyl-CoA juga menyumbang kepada asetilasi protein mitokondria [127], yang mempunyai kesan fungsional yang luas untuk kedua-dua sel imun semula jadi dan adaptif [128].

Sel T naif yang senyap memenuhi keperluan tenaga mereka dengan OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Isyarat IL-7 dan TCR adalah penting untuk peraturan metabolik dan kelangsungan hidup mereka [130, 131]. Apabila sel T diaktifkan, keperluan segera untuk tenaga berlaku untuk fungsi efektor dan penjanaan biojisim. Sel-sel mengawal selia pengangkut seperti pengangkut glukosa 1(GLUT1) dan terlibat dalam glikolisis aerobik, menggalakkan pengeluaran sitokin melalui laluan, seperti paksi phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR dan kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) isyarat[132]. Suis glikolitik diperlukan untuk fungsi efektor, contohnya, pengeluaran IFNy tetapi tidak penting untuk pembiakan[133].OXPHOS juga boleh digunakan untuk tujuan pembiakan dan kemandirian. Walaupun sel T yang diaktifkan secara berfungsi bergantung pada glikolisis, OXPHOS pastinya tidak boleh diketepikan: apabila OXPHOS dihalang dengan oligomisin, pengaktifan dan percambahan sel T disekat [133].

Walaupun mereka bergantung pada OXPHOS dan FAO dalam keadaan rehat, sel T memori perlu bertindak balas dengan cepat dan cekap apabila bertemu antigen. Oleh itu, mereka boleh beralih kepada glikolisis lebih cepat daripada sel T naif [134]. Jisim mitokondria yang lebih besar dan kapasiti pernafasan ganti mitokondria yang kuat telah dikaitkan dengan kelebihan biotenaga ini [135, 136]. Selain itu, gabungan mitokondria adalah penting untuk pembangunan dan fungsi sel T memori [137].

Kesan Penuaan terhadap Metabolisme Sel T

Peningkatan aktiviti p38 MAPK adalah salah satu ciri sel T senescent. Menghalang p38 meningkatkan aktiviti telomerase, percambahan, autophagy, dan kecergasan mitokondria, dengan cara bebas mTOR[17]. Perencatan MAPK juga meningkatkan tindak balas sel T dan antibodi dalam tikus tua yang divaksin influenza [138].

Pesakit dengan mutasi peningkatan fungsi dalam PI3K telah kehabisan sel T naif tetapi pengumpulan sel effector senes-cent, sama seperti pada orang tua [139]. Menghalang aktiviti mTOR dengan rawatan rapamycin sebahagiannya memulihkan fenotip senescent dalam pesakit ini. Oleh itu, isyarat PI3K/AKT/mTOR yang terlalu aktif dicadangkan sebagai salah satu pemacu penuaan sel T.

Sel T naif berumur mempunyai jisim mitokondria yang lebih tinggi, tetapi menariknya, kapasiti pernafasan mitokondria kurang, mungkin disebabkan oleh downregulation transkrip gen rantai pernafasan [140]. Tambahan pula, enzim metabolisme satu karbon kekurangan sel T naif yang berumur, dan suplemen dengan format dan glisin, metabolit metabolisme satu karbon, meningkatkan kelangsungan hidup dan pengaktifan sel [14].

Autophagy adalah penting untuk penjanaan memori sel T, dan induksi autophagy oleh spermidine meningkatkan tindak balas sel T CD8 ditambah terhadap vaksinasi influenza pada tikus berumur [142]. CD4 ditambah sel T memori orang tua memaparkan fosforilasi oksidatif terkawal, pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS), dan pengoksidaan asid lemak [143].bioflavonoidMereka juga mempunyai ekspresi Sirtuin 1 (SIRT1) yang lebih tinggi, deacetylase yang bergantung kepada NAD, berbanding dengan sel yang lebih muda. SIRT1 dan AMPK, dua molekul penderia nutrien yang penting dan pengawal selia negatif mTOR, mempengaruhi satu sama lain secara positif [144]. Berbeza dengan sel memori CD4 tambah, sel CD8 tambah CD28-T memori dibezakan secara terminal berkaitan penuaan mempunyai kapasiti glikolitik yang tinggi, yang dikaitkan dengan ekspresi SIRTI yang dikurangkan [145].

CD8 plus sel TEMRA mempunyai ekspresi glikolisis dan gen berkaitan glutaminolisis yang lebih tinggi dan kolam ATP yang lebih besar berbanding dengan sel naif dan EM[146]. Walaupun transkripsi glikolitik terkawal dalam sel TEMRA, tahap glikolisis basal adalah serupa dengan sel naif dan EM. Seperti sel EM, sel TEMRA dengan cepat boleh meningkatkan glikolisis dan OXPHOS selepas pengaktifan [146]. Dari segi fungsi, sel TEMRA mampu menghasilkan sitotoksisiti dan sitokin, walaupun dalam keadaan tua dan fungsi mitokondria terjejas [17, 36].

Jangkitan CMV jangka panjang, dikenali untuk menggalakkan imunosenescence, juga mengubah metabolisme selular sel T, meningkatkan pengambilan glukosa, menggalakkan glikolisis, menyusun semula rakit lipid, dan mengganggu metabolisme kolesterol [147, 148].Selain itu, keradangan kronik akibat CMV sepanjang hayat. jangkitan mengganggu sel-sel pankreas dan meningkatkan risiko diabetes jenis 2 pada orang tua [149].

Metabolisme Sel B

Laluan metabolik yang mengawal sel T juga penting untuk fungsi sel B, walaupun tidak banyak kajian mengenai metabolisme sel B. Apabila sel B diaktifkan apabila pengecaman antigen oleh BCR dan bantuan sel T, ia mengaktifkan isyarat PI3K/AKT/mTOR [150]. Sama seperti sel T yang diaktifkan, sel B yang diaktifkan memerlukan pengeluaran tenaga yang cepat untuk meningkatkan biojisim dan membiak. Akibatnya, pengambilan glukosa dan glutamin meningkat, bersama dengan penggunaan oksigen, OXPHOS, dan pembentukan semula mitokondria [151]. OXPHOS dan bahan bakar glutamin bagi kitaran TCA telah dicadangkan sebagai laluan bioenergetik kritikal untuk pertumbuhan dan fungsi sel B, manakala glukosa boleh dibuang [152].

Satu kajian menunjukkan bahawa sel B yang diaktifkan mempunyai lebih banyak mitokondria tetapi jumlah DNA mitokondria yang serupa, menunjukkan bahawa pembelahan mitokondria sel B naif dengan pelbagai nukleoid, dan bukannya replikasi mitokondria, berlaku semasa pengaktifan [152]. Satu lagi kajian mencadangkan bahawa pembentukan semula mitokondria dan tahap ROS menentukan nasib sel B yang diaktifkan. Sel-sel dengan jisim mitokondria yang meningkat dan tahap ROS yang lebih tinggi selepas pengaktifan ditakdirkan untuk penggabungan semula suis kelas, manakala sel-sel dengan jisim mitokondria yang berkurangan menjalani pembezaan sel plasma [153].

Keperluan tenaga sel B diaktifkan dalam GCs kerap beralih [154].berapa banyak cistanche yang perlu diambilDalam zon cahaya hipoksik, sel menggunakan kurang oksigen dan lebih glikolitik.mTORC1 tidak diperlukan untuk pengawalan glikolisis di sini, tetapi ia adalah kritikal, bersama-sama dengan c-Myc, untuk pemilihan positif sel dan penghijrahan ke zon gelap untuk percambahan dan hipermutasi somatik [155,156].

Cistanche boleh anti-penuaan

Selepas kematangan GC, apabila sel membezakan ke dalam sel B memori, keadaan metabolik menjadi lebih senyap dengan OXPHOS yang dominan. Walau bagaimanapun, pengaktifan semula pesat mTORC1 dan glikolisis adalah mungkin untuk pembezaan kemudian kepada plasmablas penghasil antibodi [157]. Tambahan pula, sel B memori mempunyai autophagy basal yang tinggi, yang penting untuk kelangsungan hidup mereka sehingga pertemuan antigen [158,159].

GC juga mengeluarkan sel plasma tahan lama, yang boleh menghasilkan beribu-ribu antibodi sesaat. Ini, secara semula jadi, sangat memerlukan tenaga.mTORC1 adalah penting untuk penjanaan sel plasma dan sintesis antibodi [160]. Sel plasma mempunyai tahap pengambilan glukosa yang tinggi, tetapi kebanyakan glukosa digunakan untuk glikosilasi protein [161]. Namun, survival dan pengeluaran antibodi sel plasma telah terjejas apabila pengangkut glukosa Glute telah dipadamkan [162]. Juga, import mitokondria piruvat, yang disediakan oleh glikolisis, adalah penting untuk penyelenggaraan jangka panjang sel plasma [161].

Akhirnya, sel B1 B pemastautin tisu lebih aktif dalam glikolisis dan OXPHOS berbanding sel B lain, sel B penghasil anti-badan klasik dan memori. Di samping itu, autophagy adalah penting untuk fungsi mitokondria dan pembaharuan diri sel B1 [163].

Kesan Penuaan terhadap Metabolisme Sel B

Terdapat kurang literatur tentang bagaimana metabolisme sel B dikawal dan memberi kesan kepada fungsi seiring dengan usia organisma. Satu kajian menunjukkan bahawa sel B yang merembeskan antibodi individu berumur mempunyai ekspresi SIRTI yang lebih rendah, dan tahap SIRT1 yang lebih tinggi dikaitkan dengan tindak balas antibodi yang lebih baik kepada pelbagai strain virus influenza [164]. Juga, sel B yang naif dan diaktifkan bagi warga tua mempunyai kapasiti glikolitik yang kurang sedikit dan pengurangan yang lebih ketara dalam OXPHOS. Pada tikus, sel B yang berumur mempunyai kadar glikolisis dan OXPHOS yang sama seperti rakan muda mereka tetapi tidak dapat meningkatkan lagi OXPHOS apabila dirangsang[165] . Walau bagaimanapun, sel-sel dapat mengimbangi glikolisis untuk memenuhi keperluan tenaga mereka.

Leptin, hormon pro-radang yang dirembeskan oleh adiposit, lebih tinggi dalam peredaran individu obes [166]. Di kalangan orang yang tidak obes, kepekatan leptin secara ketara lebih tinggi pada orang tua [167]. Kelimpahan leptin dalam serum juga dikaitkan secara positif dengan kelemahan[168]. Selepas pendedahan kepada leptin, sel B daripada individu muda kurus menunjukkan profil yang sama seperti sel B individu kurus yang lebih tua dan obes muda mengenai profil transkrip dan rembesan antibodi [167]. Leptin juga mengurangkan pengeluaran antibodi khusus influenza daripada sel B secara in vitro. Obesiti diketahui menjejaskan tindak balas sel B terhadap vaksinasi, dan kajian menunjukkan bahawa leptin mungkin sebahagiannya bertanggungjawab untuk ini [169].

Selain itu, glikosilasi selepas transkrip antibodi memodulasi fungsi mereka, dan corak glikosilasi yang diubah telah dikaitkan dengan penuaan [170,171]. 4-Aktiviti galaktosyltransferase meningkat dengan usia [172], yang akan mempunyai akibat berfungsi, walaupun belum diterokai.

Metabolisme dalam Imuniti Terlatih

Pengaturcaraan semula metabolik ialah salah satu mekanisme utama yang mendasari imuniti terlatih (juga dikenali sebagai ingatan imun semula jadi), bersama-sama dengan pembentukan semula kromatin. Malah, perubahan metabolik boleh mendorong perubahan epigenetik kerana metabolit tertentu, contohnya, asetil-KoA, boleh mengawal enzim epigenetik[173]. Fumarate adalah salah satu contoh metabolit TCA yang memacu perubahan epigenetik. Ia boleh mendorong imuniti terlatih dengan sendirinya, dan pengumpulannya semasa proses ini mendorong trimetilasi histon 3 lisin 4 pada penganjur IL-6 dan TNF [104]. Ini disebabkan oleh fumarat menghalang aktiviti histon demethylase KDM5 khusus lisin.

Laluan AKT/mTOR/HIFl ialah laluan paling kritikal untuk mendorong glikolisis aerobik dalam monosit terlatih -glukan[174]. Bertentangan dengan imuniti terlatih yang disebabkan oleh -glucan, BCG mengimbangi bukan sahaja glikolisis tetapi juga OXPHOS [175]. Glutaminolisis dan sintesis kolesterol adalah laluan metabolik penting lain untuk imuniti terlatih yang disebabkan oleh -glukan[104]. Mengganggu laluan ini menyekat proses ini secara in vitro dan in vivo.BCG juga mendorong glutaminolisis, dan ketersediaan glutamin adalah penting untuk tindak balas terlatih [175].

Sintesis kolesterol itu sendiri tidak penting untuk imuniti terlatih tetapi lebih kepada pengumpulan mevalonat perantaraan. Menyekat penjanaan mevalonat menghalang imuniti terlatih, manakala mevalonat sahaja boleh mendorong imuniti terlatih dalam monosit melalui pengaktifan reseptor faktor pertumbuhan 1 (IGF1) dan mTOR seperti insulin [176].apa itu cistancheTambahan pula, perubahan dalam glikolisis dan laluan mevalonat diperhatikan bukan sahaja dalam monosit tetapi juga dalam HSPC [108].

oxLDL, inducer bukan mikrob memori imun semula jadi, mengawal selia kedua-dua glikolisis dan penggunaan oksigen, dan ketersediaan glukosa yang tinggi meningkatkan lagi tindak balas imuniti terlatih [103]. Begitu juga, imuniti terlatih yang disebabkan oleh katekolamin disertai dengan peningkatan penggunaan glikolisis dan oksigen. Nota, pendawaian semula metabolik tertentu mungkin berbeza untuk inducers berbeza memori imun semula jadi. Sebagai contoh, rangsangan dengan aldosteron tidak dikaitkan dengan glikolisis tinggi atau OXPHOS tetapi bergantung kepada sintesis asid lemak [177].

Setakat ini, tindak balas imuniti terlatih dan keadaan metabolik yang berkaitan belum dicirikan dalam konteks penuaan. Walau bagaimanapun, beberapa kajian berskala besar yang berterusan mengenai vaksinasi BCG pada orang tua tidak lama lagi akan menjelaskan kesan imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG pada metabolisme sel imun yang berumur (NCT04537663, NCT04417335).

Peranan Perubahan Epigenetik dalam Ingatan Imun

Perubahan epigenetik termasuk pengubahsuaian histon dan metilasi DNA yang mengawal cara gen berfungsi. Pengubahsuaian ini adalah dinamik dan menjejaskan semua sel dan tisu sepanjang hayat. Persekitaran dan gaya hidup, serta penuaan, boleh membawa kepada perubahan epigenetik yang dramatik. Untuk tujuan semakan ini, kami akan memberi tumpuan kepada cara pengubahsuaian epigenetik yang bergantung kepada usia mengubah ingatan imun semula jadi dan adaptif.

Metilasi DNA Dalam Kekebalan Adaptif

Metilasi DNA adalah pengubahsuaian epigenetik yang paling banyak yang berlaku dengan memindahkan kumpulan metil kepada karbon ke-5 sitosin [178]. Metilasi DNA tidak selalu menunjukkan ekspresi gen yang lebih rendah; walau bagaimanapun, metilasi dalam penganjur gen secara amnya dikaitkan dengan pengikatan TF yang lemah dan pengurangan transkripsi[179]. Jantina biologi, latar belakang genetik, faktor persekitaran, dan umur mempengaruhi profil metilasi DNA [180]. Di antara faktor-faktor ini, metilasi yang bergantung kepada usia sangat dicirikan dengan baik. Hebatnya, model matematik yang berbeza dibangunkan untuk meramalkan umur biologi berdasarkan tahap metilasi tapak CpG tertentu daripada pelbagai tisu atau sel [180-182].

Umur yang semakin meningkat dikaitkan dengan kehilangan tanda metilasi yang progresif pada DNA [183], walaupun corak hipermetilasi yang tidak normal juga diperhatikan dalam beberapa penganjur gen [184]. Perubahan dalam landskap metilasi ialah Kehilangan protein ko-stimulasi CD28 dalam CD4 ditambah sel T adalah salah satu tanda penuaan yang dicirikan dengan baik, yang membawa kepada pengaktifan dan pembezaan sel T terjejas. Perbandingan profil metilasi sel CD28 plus dan CD28"l T mendedahkan 296 gen metilasi berbeza yang dikaitkan dengan isyarat TCR yang lemah dan tindak balas sitotoksik[194]. Tambahan pula, ekspresi gen yang terlibat dalam pengaktifan inflammasom adalah lebih tinggi dalam sel T CD28nul, mencadangkan bahawa sel-sel ini mempunyai keadaan pra-pengaktifan yang lebih tinggi. Satu lagi kajian melaporkan bahawa peningkatan metilasi pada lokus BACH2 sel T CD4 ditambah dalam kumpulan umur pertengahan dan tua menghasilkan ekspresi BACH2 yang lebih rendah [195]. BACH2 mempunyai peranan pengawalseliaan dalam imun. tindak balas, memodulasi pembezaan sel T CD4 tambah dan mengawal keradangan [196]. Secara keseluruhan, perubahan dalam corak metilasi DNA menyumbang kepada sel T CD4 tambah menjadi lebih radang pada orang tua.

Beberapa kajian memberi penerangan tentang profil metilasi DNA sel B semasa pengaktifan dan penyakit [197-200]; walau bagaimanapun, sama ada sel B dipengaruhi oleh perubahan metilasi yang bergantung kepada usia masih belum diketahui.

Pengubahsuaian Histone dalam Kekebalan Adaptif

Ekor histon terminal N adalah sasaran untuk pengubahsuaian enzimatik selepas translasi termasuk asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubiquitylation, dan sumoylation [201]; walau bagaimanapun, semakan ini akan memfokuskan pada metilasi dan asetilasi, yang merupakan perubahan yang paling dicirikan dengan baik yang mengawal selia struktur histon. Kumpulan metil ditambah kepada histon oleh histone methyltransferases dan dikeluarkan oleh histon demethylases [202]. Trimetilasi histon 3 lisin 4(H3K4me3), histon 3 lisin 36(H3K36), dan histon 3 lisin 79(H3K79) dikaitkan dengan kawasan terbuka dan ditranskripsi secara aktif [203]. Sebaliknya, mono-metilasi histon 3 lisin 9(H3K9me), histon 3 lisin 27(H3K27me), dan histon 4lisin 20(H4K20me) dikaitkan dengan kawasan kromatin tertutup dan tidak aktif. Tambahan pula, asetilasi histon dikaitkan dengan struktur kromatin yang longgar dan peningkatan transkripsi gen [204]. Histone acetyltransferases memangkinkan asetilasi lisin, manakala histone deacetylases(HDACs) membalikkan pengubahsuaian [205]. Pengubahsuaian pasca translasi histon bukan sahaja mempengaruhi kebolehcapaian dan transkripsi gen tetapi juga memodulasi penyambungan alternatif, replikasi DNA, dan pembaikan [206]. Histones dan tanda epigenetik pada histon mengalami peralihan dengan penuaan. HSC dari tikus tua mempunyai lebih banyak puncak H3K4me3 dan H3K27me3 berbanding HSC muda [186]. Di samping itu, ekspresi FLT3, salah satu pengawal selia CLP, telah menurun disebabkan oleh H3K27me3 dalam HSC lama, mencadangkan hubungan antara potensi pembezaan limfoid yang lemah. HSC dalam kalangan warga tua. Kajian meluas yang dilakukan ke atas kembar monozigotik muda dan tua menunjukkan bahawa pengubahsuaian kromatin semasa penuaan tidak boleh diwarisi [207]. Selain itu, profil pengubahsuaian histon, sedikit sebanyak, homogen pada individu muda dan heterogen dalam kalangan subjek warga emas. Heterogeniti dalam pengubahsuaian histon diperhatikan antara individu dan juga jenis sel pada orang tua.

Perubahan epigenetik adalah salah satu punca utama kecacatan utama yang dilihat pada CD8 ditambah sel T orang tua. Lebih banyak kawasan kromatin tertutup diperhatikan di kawasan penambah dan promoter gen yang berkaitan dengan isyarat sel T pada orang tua berbanding dengan golongan muda [208]. Tambahan pula, -7R, dalam memori CD8 tambah sel T, adalah salah satu gen teratas yang berkaitan dengan berbilang puncak kromatin tertutup pada orang tua. Memandangkan IL-7 memastikan homeostasis dan penyelenggaraan sel T dan B, isyarat IL-7 yang lemah pada orang tua mungkin menjadi sebab asas untuk tindak balas imun adaptif terjejas [209]. Tambahan pula, sel CD8 tambah naif pada orang tua mempunyai kebolehcapaian kromatin yang lebih rendah pada penganjur gen yang dikaitkan dengan pengikatan faktor pernafasan nuklear 1 (NRF1) yang lemah [140]. Memandangkan peranan NRF1 dalam fosforilasi oksidatif, penurunan aktiviti kromatin mungkin sebahagiannya menjelaskan metabolisme sel T CD8 yang terjejas pada orang tua [210]. Penemuan penting kajian lain ialah kawasan kromatin terbuka dikaitkan dengan profil sel memori, dan kebolehcapaian penganjur berkurangan pada individu yang berumur.

Seperti yang dinyatakan dalam bahagian metilasi DNA, penurunan yang berkaitan dengan usia dalam ekspresi BACH2 diperhatikan dalam CD4 ditambah sel T. Mekanisme lain yang membawa kepada transkripsi gen BACH2 yang lebih rendah adalah disebabkan oleh kekurangan Menin yang diperhatikan dalam penuaan imun [211]. Menin mendorong ekspresi BACH2 dengan mengikat lokusnya dan mengekalkan asetilasi histon. Mengurangkan pengikatan Menin ke lokus BACH2 dan seterusnya mengurangkan ekspresi BACH2 menyumbang kepada imunosenescence dalam CD4 ditambah sel T. Satu kajian yang menyiasat perubahan epigenetik dalam prekursor sel B pada tikus tua dan muda mengaitkan perubahan ini dengan ekspresi gen [212]. Ia mendedahkan bahawa sel pra-B yang berumur menunjukkan kehilangan H3K4me3 di tapak promoter substrat reseptor insulin 1 (IRSI), yang dikaitkan dengan transkripsi yang lebih rendah. Memandangkan isyarat insulin diperlukan untuk pembangunan sel B dalam sumsum tulang [213], penurunan isyarat faktor pertumbuhan insulin (IGF) mungkin membawa kepada kecacatan dalam pembangunan sel B.

Pengaturcaraan Semula Epigenetik sebagai Tanda Kekebalan Terlatih

Profil epigenetik yang berbeza mengawal tindak balas imuniti terlatih berikutan penghinaan pertama. Akibat jangkitan atau rangsangan tertentu, sel prima menjalani pemrograman semula epigenetik yang membolehkan mereka bertindak balas lebih kuat terhadap jangkitan heterolog dengan memudahkan transkripsi gen yang berkaitan dengan keradangan dan metabolisme [106].

H3K4me3 adalah tanda epigenetik berciri pertama dalam monosit selepas rawatan -glucan [91]. Analisis lanjut mendedahkan bahawa puncak H3K4me3 diperkaya di tapak promoter gen TNF, IL6, IL18, DESTINY, dan MYD88, menunjukkan bahawa transkripsi gen lebih aktif di kawasan ini. Di samping itu, peningkatan H3K27ac adalah tanda histon yang dicirikan dengan baik dalam sel terlatih, menggalakkan glikolisis dan pengaktifan laluan PI3K/AKT [174, 214]. Selain pengayaan dalam H3K4me3 dan H3K27ac, penurunan H3K9me3 didapati dalam penganjur gen yang berkaitan dengan pengeluaran sitokin dan glikolisis [175]. Oleh kerana H3K9me3 adalah tanda yang menindas, pengurangan trimetilasi mencadangkan kehadiran kawasan kromatin terbuka. Kajian ini menunjukkan bahawa tindak balas imuniti terlatih dimodulasi oleh pengubahsuaian epigenetik yang memudahkan tindak balas sitokin yang dipertingkatkan dan perubahan metabolik tertentu. Sel terlatih berkongsi profil epigenetik yang sama; walau bagaimanapun, rangsangan yang berbeza boleh membawa kepada perubahan epigenetik unik yang kecil.

Jangkitan dan rangsangan tertentu meninggalkan tanda pada profil metilasi DNA, serta histon, sel imun semula jadi [215]. Kajian menunjukkan peranan metilasi DNA dalam tindak balas anti-mycobacterium berikutan vaksinasi BCG, mendiskriminasi responden daripada bukan responden [216,217]. Responden kepada vaksinasi BCG dicirikan oleh pengurangan metilasi DNA pada penganjur gen keradangan [216]. Walau bagaimanapun, sama ada DNA(de)metilasi memainkan peranan langsung dalam pembangunan tindak balas perlindungan bukan khusus masih disiasat.

Seperti pada orang dewasa, imuniti terlatih dimodulasi oleh pengubahsuaian histon pada orang tua. Giamarellos-Bourboulis dan rakan sekerja baru-baru ini menunjukkan bahawa peningkatan pengeluaran sitokin semasa vaksinasi BCG pada orang tua disertai dengan asetilasi H3K27 di kawasan promoter gen TNF dan IL6 [113]. Walau bagaimanapun, kajian lanjut adalah wajar untuk membandingkan perbezaan epigenetik berikutan perkembangan ingatan imun semula jadi antara orang dewasa dan individu yang lebih tua dan meneroka bagaimana penuaan mempengaruhi tanda epigenetik dalam konteks imuniti terlatih.

Memori Imun Memodulasi Mikrobiota Usus

Penuaan menyebabkan perubahan di seluruh tubuh manusia, dan trilion mikrob yang hidup di sana tiada pengecualian. Komposisi dan kepelbagaian mikrobiota usus secara dinamik berubah pada masa bayi, kekal secara relatif stabil semasa dewasa, dan mula menurun dengan usia tua [218].

Interaksi Mikrobiota dan Sistem Imun Adaptif

Mikrobiota usus mempunyai peranan penting dalam mendidik sistem imun adaptif dengan mendorong tahap tindak balas imun tertentu dan memperhalusi keradangan. Sebagai contoh, Bacteroides fragilis, komensal dalam usus, meningkatkan dan mengawal pembezaan sel T CD4 ditambah kepada T helper 1 (Th1) dan Th2[219]. Dengan kehadiran bakteria usus dan TGF , sel T CD4 tambah naif menjadi Treg, menghasilkan IL-10 untuk mengekalkan homeostasis imun. Sebaliknya, sel Tregs dan Th17 dalam folikel limfoid usus mendorong penukaran kelas sel B, mengakibatkan rembesan IgA [220,221]. Rembesan IgA, IgM, dan IgG yang berkaitan dengan mikrobiota daripada sel B juga berlaku melalui pengaktifan isyarat TLR tanpa bantuan sel T [22].

Sistem imun adaptif boleh mengehadkan tindak balas keradangan terhadap mikrob usus komensal yang dimediasi oleh sistem imun semula jadi. IgA yang dihasilkan oleh sel B dijelaskan sebagai sebahagian daripada interaksi hos-mikrob yang mampan, mengawal tindak balas keradangan terhadap mikroorganisma yang bermanfaat [223]. Selain itu, sel Treg usus mengekspresikan TCR untuk antigen usus, seperti produk metabolik dan komensal, manakala Treg lain dalam badan mengekspresikan TCR untuk antigen diri [224]. Dengan cara ini, Treg usus menyekat tindak balas imun terhadap antigen usus dan memainkan imunoregulasi. peranan dalam keberanian.

Bagaimana mikrobiota membentuk dengan ketara pembangunan sistem imun adaptif juga ditunjukkan pada tikus bebas kuman: kekurangan spesies mikrob dalam usus dicirikan oleh kecacatan dalam perkembangan tisu limfoid sekunder [225], dan pengeluaran IgA yang rendah [226], dan mengurangkan Th17 sel dan Treg [227]. Perlu diingatkan bahawa asid lemak rantai pendek (SCFA) yang dihasilkan oleh spesies mikrob dalam usus sangat menyumbang kepada pembangunan dan tindak balas sistem imun [228].

Komposisi mikrobiota usus yang sihat adalah penting dalam melindungi individu daripada penyakit. Sebagai contoh, IL-10 merembeskan IgA ditambah sel plasma dan plasmablas yang berasal dari usus memberikan rintangan kepada encephalomyelitis autoimun eksperimen yang disebabkan oleh tikus [229]. Satu lagi kajian melaporkan bahawa mikrobiota usus melindungi daripada jangkitan pernafasan yang disebabkan oleh S.pneumoniae dan K. pneumoniae dengan mendorong rembesan GM-CSF dan IL-17A [230].

Peranan Dysbiosis dalam Penuaan

Insiden dysbiosis usus, ketidakseimbangan spesies mikrob, meningkat dengan usia dan dikaitkan dengan pelbagai masalah kesihatan [231]. Walau bagaimanapun, tidak jelas sama ada perubahan selular dan molekul sel imun semasa penuaan menjejaskan komposisi dan fungsi mikrobiota usus, atau jika dysbiosis berkaitan usia mencetuskan tindak balas imun yang rosak. Berkemungkinan kedua-duanya serentak benar, tetapi pemahaman yang lebih baik tentang interaksi sistem imun mikrobiota usus diperlukan untuk menyelesaikan persoalan ini.

Apabila individu berumur, penurunan dalam spesies bakteria berfaedah tertentu, seperti Bifidobacterium, digantikan dengan pertumbuhan spesies patogen, iaitu Enterobacteriaceae [232]. Penurunan Firmicutes dan peningkatan Proteobacteria juga dilaporkan pada orang yang lebih tua [233]. Selain itu, disbiosis usus dikaitkan dengan beberapa penyakit berkaitan usia, termasuk obesiti [234], diabetes jenis 2 [235], penyakit Alzheimer [236], dan peningkatan kejadian jangkitan [237-239]. Risiko menghidap kanser juga lebih tinggi pada orang tua disebabkan oleh keradangan kronik yang berkaitan dengan dysbiosis, fagositosis sel tumor senescent dan dorman yang lemah, dan gangguan pengaktifan sel CD8 tambah T khusus tumor [240].

Dysbiosis juga dicadangkan menjadi sebab utama untuk pelbagai patologi yang berkaitan dengan usia dan kematian pramatang pada individu yang lebih tua dengan mencetuskan keradangan berlebihan dan beberapa komplikasi, termasuk usus bocor dan fungsi saluran gastrousus yang berkurangan [228]. Selaras dengan ini, komposisi tertentu dan kepelbagaian spesies mikrob dikaitkan dengan kesihatan, kecergasan, dan peningkatan kelangsungan hidup pada orang tua [241,242]. Satu kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa warga tua yang sihat mengalami hanyutan tertentu dalam komposisi mikrobiota mereka, manakala hanyutan ini hilang pada warga tua yang lemah [242]. Tambahan pula, mempunyai kelimpahan Bacteroides yang tinggi semasa penuaan dikaitkan dengan penurunan kadar kemandirian sepanjang 4-tahun susulan. Satu lagi kerja baru-baru ini dengan 15 tahun susulan melaporkan bahawa kelimpahan Enterobacteriaceae dikaitkan dengan kematian yang berkaitan dengan penyebab gastrousus dan pernafasan pada orang tua [243].

Dysbiosis boleh menyebabkan kecacatan pada integriti penghalang usus, yang mengakibatkan pemindahan spesies bakteria ke tisu perumah. Bakteria tersebut mencipta keradangan melalui pengambilan neutrofil dan sel Th17 yang dibezakan [244]. Sebagai contoh, translokasi patogen gram positif E.gallinarum yang terhasil daripada kecacatan pada penghalang usus mendorong tindak balas Th17 dan pengeluaran autoantibodi [245].

Akkermansia adalah komensal yang bermanfaat yang ditunjukkan untuk melindungi integriti penghalang usus [228] dan meningkatkan tindak balas antibodi dan sel T [246]. Kehilangan Akkermansia dikaitkan dengan rintangan insulin dalam primata dan tikus bukan manusia yang berumur [247. Penurunan butirat dan kelimpahan Akkermansia meningkatkan kebocoran usus, yang seterusnya meningkatkan tindak balas pro-radang.

Kajian manusia, sebaliknya, melaporkan bahawa Akker-mania lebih banyak terdapat pada orang tua [248]. Tambahan pula, Akkermansia dikaitkan dengan ketara dengan serum IgA dan sel T CD8 ditambah dan berkorelasi negatif dengan sel T CD4 ditambah pada orang yang lebih tua. Bacteroidetes, yang kurang banyak pada orang tua, berkorelasi positif dengan tahap IgG serum dan kelimpahan sel T CD4 ditambah dalam kumpulan umur pertengahan. Kesimpulannya, kajian ini menyerlahkan hubungan antara sistem imun adaptif dan komposisi mikrobiota usus, walaupun hubungan langsung antara mereka hilang.

Mikrobiota juga menjejaskan perjalanan penyakit dan tindak balas vaksin pada orang tua. Walaupun terapi antivirus untuk human immunodeficiency virus (HIV) berjaya dan meningkatkan jangka hayat pesakit, HIV yang lebih tua serta orang yang lebih tua mengalami komorbiditi berbanding dengan warga emas HV. HIV tambah warga tua mempunyai lebih sedikit CD4 tambah Tcells dan lebih banyak CD8 tambah Tcells berbanding HIVindividu lebih tua daripada 55[249].Selain itu, kelimpahan Prevotella dalam usus adalah lebih tinggi dengan ketara pada individu yang mempunyai kiraan CD4 tambah Tcell yang rendah. Prevotella sebelum ini dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular [250], tetapi bagaimana ia berinteraksi dengan sistem imun masih belum jelas. Perubahan yang bergantung kepada usia dalam mikrobiota usus mungkin menyumbang kepada tindak balas imun yang lemah selepas vaksinasi [251]. Sesetengah kajian melaporkan bahawa suplemen probiotik meningkatkan titer antibodi selepas vaksin influenza pada orang tua [252-255], manakala beberapa kajian menunjukkan kesan terhad atau tiada [87,256,257]. Variasi dalam keputusan mungkin disebabkan oleh pelbagai faktor, termasuk saiz sampel, jenis probiotik dan laluan penghantaran. Walau bagaimanapun, kajian menunjukkan bahawa ketidakseimbangan dalam mikrobiota menyebabkan tindak balas imun terjejas, dan memulihkan komposisi yang sihat mungkin bermanfaat untuk tindak balas vaksin yang lebih baik pada orang tua.

Induksi Memori Imun semula jadi oleh Gut Microbiota

Sebagai sel imun adaptif, ahli sistem imun semula jadi berinteraksi rapat dengan mikrobiota usus. Beberapa kajian mencadangkan bahawa mikrobiota boleh mengawal pembangunan ingatan imun dengan menyebu atau membiarkan sel dengan antigen mikrob dan SCFA. Contohnya, -glucan, komponen dinding sel kulat dan BCG bertindak melalui laluan isyarat Dectin-1 dan NOD2, masing-masing [91,100]. Memandangkan Dectin-1 dan reseptor seperti Nod (NLR) ditemui pada pelbagai jenis sel dalam usus, termasuk sel bukan imun, adalah munasabah untuk mencadangkan bahawa sel-sel ini membangunkan memori imun kerana pendedahannya kepada mikrobiom usus . Menyokong hujah ini, serpihan peptidoglycan yang diperoleh daripada mikrobiota usus ditunjukkan untuk meningkatkan sistem imun semula jadi, menggalakkan keupayaan membunuh neutrofil [258].

Tambahan pula, mikrobiota usus ditunjukkan untuk mendorong myelopoiesis untuk melindungi tikus daripada jangkitan [259], sama dengan peningkatan bilangan progenitor myeloid dalam sumsum tulang tikus berikutan induksi imuniti terlatih oleh pentadbiran -glucan [108]. Komponen lain yang berasal dari mikrobiota, seperti lipopolysaccharide(LPS), flagellin, dan -glucan, mungkin juga boleh mendorong imuniti terlatih dalam usus, walaupun dos rangsangan adalah penting untuk ingatan imun atau tindak balas toleransi [260]. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, imuniti terlatih dimediasi oleh pengaturcaraan metabolik dan epigenetik yang meluas. Molekul dan metabolit yang dihasilkan oleh mikrob usus komensal dan mikrob sendiri mampu mendorong perubahan sedemikian dalam kedua-dua sel imun semula jadi dan adaptif [261]. Sebagai contoh, walaupun menyebabkan peningkatan dalam aktiviti anti-mikrob, butirat yang dihasilkan oleh mikrob usus mempunyai kesan yang bertentangan dengan imuniti terlatih dalam makrofaj, mungkin berpunca daripada penurunan aktiviti mTOR dan perencatan HDAC3 [262].

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa sel bukan imun, cth, fibroblas [263], sel epitelium [264], dan sel stromal usus (ISC)[265] juga mampu membentuk ingatan imun, menunjukkan peningkatan tindak balas selepas jangkitan sekunder. Telah ditunjukkan bahawa ISC boleh membersihkan jangkitan dengan lebih cepat semasa jangkitan sekunder yang berkaitan atau tidak berkaitan, menunjukkan kehadiran memori imun [266]. Oleh itu, sel bukan imun juga menyumbang kepada homeostasis antara mikrob usus dan sistem imun.

Memandangkan hubungan kuat antara mikrobiota usus dan induksi ingatan imun semula jadi, dapat dibayangkan untuk membuat hipotesis bahawa tindak balas imuniti terlatih boleh diselaraskan oleh disbiosis pada warga tua. Tindak balas imuniti yang tidak terlatih boleh menyebabkan warga tua lebih mudah terdedah kepada jangkitan, manakala tindak balas yang meriah mungkin menyumbang kepada patogenesis penyakit. Walau bagaimanapun, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk memahami bagaimana perubahan berkaitan usia dalam mikrobiota mempengaruhi ingatan imun semula jadi.

Perbincangan silang Antara Sistem Imun dan Otak

Penuaan menyebabkan banyak kemerosotan dalam sistem saraf pusat (CNS) melalui kerosakan DNA, pengumpulan bahan buangan, tekanan oksidatif, homeostasis tenaga terganggu, dan fungsi terjejas [267]. Otak dan seluruh CNS tidak diasingkan secara imunologi, seperti yang pernah difikirkan: terdapat perbincangan silang yang meluas antara sistem imun dan CNS. Homeostasis dan penjanaan semula otak bergantung pada sistem imun yang teguh [268]. Oleh itu, kemerosotan sistem imun dengan usia tua menyumbang dan meningkatkan penuaan otak dan penyakit neurodegeneratif.

Dalam parenchyma CNS, jenis sel imun pemastautin adalah mikroglia, yang berasal dari progenitor makrofaj primitif dalam kantung kuning telur pada awal perkembangan [269]. Microglia sangat penting untuk mengekalkan otak yang sihat. Mereka melakukan pengawasan imun, bertindak balas terhadap jangkitan, mengatur komunikasi dengan sistem imun yang beredar, mengawal neuron, dan jenis sel lain dalam otak, serpihan selular fagositosis, protein tersalah lipat, produk toksik, dan juga sinaps [270]. Microglia diubah oleh penuaan dan menyumbang kepada penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia [271]. Kapasiti fagositik mereka berkurangan dengan usia lanjut, dan mereka menyumbang kepada keadaan keradangan gred rendah yang kronik. Disebabkan tumpuan kajian ini pada ingatan imun, kami tidak akan menerangkan secara terperinci tentang mikro-glia dan sebaliknya menumpukan pada peranan imuniti adaptif dan imuniti terlatih dalam konteks penuaan otak.

Penghalang darah-otak (BBB) ​​sebahagian besarnya menghalang penyusupan sel imun ke dalam otak. Walau bagaimanapun, jenis sel imun tertentu terdapat dalam cecair serebrospinal (CSF) dan penghalang darah-CSF pada plexus koroid (CP) [272]. CP, yang terletak di dalam ventrikel otak, ialah rangkaian sel epitelium penghasil CSF dengan kapilari tertanam. Sel T hadir dalam CP, dan mereka mengawal pemerdagangan sel imun ke dalam CSF oleh pengaktifan epitelium CP yang bergantung kepada IFNy [273].

Sel-sel imun menyumbang kepada kelangsungan hidup neuron dan neurogenesis semasa homeostasis, semasa kecederaan, atau dalam keadaan neurodegeneratif [272]. Kerosakan pada CNS mendorong tindak balas sel T pelindung yang menghalang kehilangan neuron [274]. CD4 plus limfosit memainkan peranan yang paling menonjol dalam "imuniti neuroprotektif" ini.

Kekebalan Sel T Neuroprotektif

CP menyimpan CD4 ditambah sel T dengan jenis feno-memori effector yang mengenali antigen diri khusus CNS[275]. Sel-sel ini boleh menerima isyarat daripada peredaran melalui epitelium dan CNS melalui CSF dan mengatur tindak balas bersepadu untuk mengekalkan homeostasis otak [276]. Astro-cytes, sejenis sel yang membantu mengekalkan sinaps dan BBB, antara pelbagai fungsi lain, menganggap fenotip neuroprotektif dan mengurangkan apoptosis neuron apabila dikultur bersama dengan sel T [277]. Semasa kecederaan saraf tunjang, sel T autoreaktif khusus CNS berhijrah ke tapak kecederaan, menghalang pembentukan sista, dan menyumbang kepada pemeliharaan akson [278].

Dalam tikus yang kekurangan sel T, percambahan sel progenitor dikurangkan, membawa kepada bilangan neuron baru yang lebih rendah, manakala neurogenesis dirangsang dalam tikus transgenik dengan sel T autoreaktif khusus CNS yang berlebihan [268]. Suplemen sitokin yang berasal dari sel T IFNy boleh meningkatkan neurogenesis pada tikus tua dengan penyakit Alzheimer [279]. Sel T khusus CNS juga penting untuk pembelajaran spatial dan ingatan. Dalam tikus immunodeficient, ingatan spatial terjejas tetapi boleh dipulihkan dengan penyusunan semula sel imun walaupun pada tikus berumur [280]. Dalam model penyakit neuron motor amyotrophic lateral sclerosis(ALS), kekurangan sel T mempercepatkan penyakit, manakala penyusunan semula menggalakkan perlindungan saraf dan melambatkan perkembangan penyakit [281-283]. Walau bagaimanapun, makluman, sel T menyumbang kepada kematian neuron dopaminergik dalam model tetikus penyakit Parkinson [284].

Satu mekanisme di mana sel T meningkatkan penyelenggaraan otak ialah pengawalan faktor neurotropik (BDNF) yang berasal dari otak. Isyarat BDNF melalui reseptor tropomiosin kinase B(TrkB) memainkan peranan yang luas, contohnya, dalam neurogenesis dewasa [285], pembentukan ingatan , dan pengambilan semula [286,287], dan dikawal oleh rawatan anti-depresan [288]. Tahap BDNF lebih rendah dalam tikus kekurangan Tcell [268]. BDNF dikaitkan dengan tingkah laku kemurungan dan imunisasi tikus dengan peptida yang berasal dari myelin, menjana imuniti khusus CNS, memulihkan tahap BDNF, meningkatkan neurogenesis, dan mengurangkan tingkah laku kemurungan [289]. Tambahan pula, tindak balas tekanan yang sihat pada tikus dikaitkan dengan pemerdagangan sel T dalam otak dan tahap BDNF. Tingkah laku cemas yang disebabkan oleh tekanan juga dikurangkan dengan imunisasi dengan peptida yang berasal dari myelin [290]. Selain daripada neuron dan mikroglia, sel T sendiri ditunjukkan untuk merembeskan BDNF [291].

Treg juga ditunjukkan sebagai pelindung dan melambatkan perkembangan penyakit dalam ALS dengan mengurangkan pengaktifan mikroglial [292]. Dalam model penyakit Alzheimer, pemindahan Treg meningkatkan kebolehan kognitif dan mengurangkan plak amiloid [293]. Selain itu, nisbah Treg/Th17 yang lebih rendah dikaitkan dengan penyakit yang lebih teruk pada pesakit dengan multiple sclerosis, penyakit autoimun yang melemahkan yang menjejaskan neuron [294].

Walaupun tindak balas imun yang berlebihan akan menjejaskan fungsi otak, imuniti sel T yang diperhalusi jelas penting untuk homeostasis otak yang sihat dan pemulihan daripada kecederaan. Sebarang campur tangan yang menyasarkan fenomena ini mesti dikawal dengan teliti untuk mengelakkan kerosakan keradangan; walau bagaimanapun, pandangan tentang peranan imuniti adaptif dalam kesihatan otak membuka jalan baharu untuk mengatasi kecederaan otak atau penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia.

Kekebalan Terlatih di Microglia

Kajian terbaru menunjukkan bahawa ingatan imun semula jadi boleh diinduksi dalam sel mikroglial. Satu kajian mendapati pengaturcaraan semula epigenetik dalam mikroglia hadir selama sekurang-kurangnya 6 bulan selepas pentadbiran LPS sistemik [295]. Menariknya, sementara suntikan LPS tunggal mendorong fenotip terlatih dalam mikroglia, suntikan LPS berulang membawa kepada induksi toleransi. Begitu juga, pentadbiran TNF dos rendah juga didapati mendorong latihan mikroglia. Dalam model tetikus penyakit Alzheimer, imuniti terlatih memburukkan lagi penyakit manakala toleransi mengurangkannya. Satu kajian baru-baru ini mengesahkan penemuan latihan yang disebabkan oleh LPS dan menunjukkan bahawa pentadbiran -glucan sistemik juga boleh mendorong imuniti terlatih dalam mikroglia [296]. Walau bagaimanapun, fenotip mikroglia terlatih hanya diperhatikan dua hari selepas penyebuan dan tidak lagi hadir pada hari ke-7, mungkin menunjukkan kekurangan pengaturcaraan semula epigenetik yang berterusan. Oleh itu, adalah berbaloi untuk menyiasat kekuatan dan kegigihan latihan dengan dos yang berbeza dan rejimen suntikan yang berbeza.

Otak Penuaan

Banyak fungsi otak merosot dengan penuaan, malah ada yang mula merosot selepas dekad ketiga kehidupan [297]. Fungsi terjejas termasuk kelajuan pemprosesan, penyelesaian masalah, penaakulan cecair, kebolehan persepsi, kefasihan lisan dan ingatan kerja. Walau bagaimanapun, kemerosotan tidak semestinya berkait dengan umur kronologi. Ia lebih merupakan hasil daripada peningkatan permintaan penyelenggaraan melalui pengumpulan kerosakan dan ketidakupayaan sistem imun untuk memantau otak untuk memenuhi permintaan ini. Sudah tentu, penuaan menyumbang kepada kedua-dua permintaan dan ketidakupayaan sistem imun melalui mekanisme yang dibincangkan sebelum ini.

Mikroglia berumur membangunkan fenotip pro-radang [298]. Berikutan kecederaan kepala atau jangkitan, mereka menghasilkan jumlah sitokin pro-radang yang berlebihan untuk masa yang lebih lama berbanding dengan otak muda yang sihat [299]. Keadaan keradangan ini membawa kepada neurogenesis yang menghalang [300, 301]. Persekitaran pro-radang juga menghalang modulator memori jangka panjang seperti BDNF dan protein berkaitan sitoskeletal yang bergantung kepada aktiviti dan menyebabkan disfungsi ingatan [299]. Tahap BDNF yang beredar berkurangan dengan usia pada manusia, dan tahap otak ditunjukkan menurun dalam model tikus [302], yang mungkin mencerminkan penurunan nombor dan fungsi sel T yang berkaitan dengan usia.

Penuaan juga dikaitkan dengan peningkatan pengambilan memori effector CD8 ditambah sel T ke CP dan meninges-membran yang menutupi otak [303]. Sel-sel ini ditunjukkan untuk menjejaskan fungsi mikroglial semasa homeostasis tetapi meningkatkan pengeluaran sitokin pro-radang apabila kecederaan. Selain itu, bilangan Treg dinaikkan pada individu warga emas; bagaimanapun, kapasiti dan fungsi migrasi mereka mungkin terjejas kerana mereka tidak dapat mengawal neurodegenerasi. Sebagai contoh, Treg pesakit sklerosis berbilang mempunyai kapasiti imunosupresif yang kurang dan tidak dapat bertahan dalam lesi sklerotik di otak [304].

Dalam kes keradangan kronik, manakala sel imun semula jadi biasanya memaparkan toleransi yang membawa kepada pengeluaran sitokin yang lebih rendah, mikroglia memperoleh persediaan untuk menunjukkan fenotip yang lebih keradangan, mempercepatkan penurunan kognitif [305]. Selain itu, tahap TNFa yang beredar yang tinggi diperhatikan dalam organisma yang berumur. mungkin juga menyebabkan kerosakan dengan mendorong imuniti terlatih dalam mikroglia, seperti yang dibincangkan di atas. Oleh itu, imuniti semula jadi yang seimbang adalah sama pentingnya untuk pemeliharaan otak yang sihat seperti imuniti adaptif.

Menangani Penuaan Imun Dari Semua Sudut

Usaha untuk melambatkan atau memulihkan penuaan adalah jauh dari terhad. Walau bagaimanapun, ukuran hasil yang dinilai oleh kebanyakan kajian adalah terhad dalam erti kata bahawa mereka tidak menawarkan cerapan mekanistik atau menumpukan pada proses tertentu. Namun, beberapa intervensi yang menarik, termasuk sekatan kalori, metformin dan senaman fizikal, mengganggu penuaan pada pelbagai peringkat merangkumi imuniti, metabolisme, epigenetik, mikrobiota dan sistem saraf (Rajah 2). Bab-bab berikut membincangkan

Rajah.2 Menjanjikan intervensi anti-penuaan yang menyasarkan pelbagai aspek proses penuaan. Metformin melambatkan penuaan sel stem, meningkatkan fungsi mitokondria, menghalang pemendekan telomere, membalikkan pengubahsuaian epigenetik berkaitan usia, dan mengurangkan kebocoran usus dan dysbiosis. Senaman fizikal, walaupun dimulakan lewat dalam hayat, meningkatkan bilangan dan fungsi sel imun, memulihkan metabolisme mitokondria, menghalang penuaan selular, mengatasi kemerosotan kognitif, dan mengurangkan risiko penyakit neurodegeneratif. Resveratrol, terdapat dalam anggur dan wain merah, bertindak sebagai antioksidan, memanjangkan jangka hayat dalam pelbagai organisma model, melemahkan keradangan sistemik, dan melambatkan penuaan epigenetik. Sekatan kalori sebanyak 20-40 peratus meningkatkan jangka hayat dan mengurangkan semua punca kematian pada primata bukan manusia, melambatkan penuaan epigenetik, memulihkan mikrobiota usus dan melambatkan penurunan kognitif. Mekanisme selular yang dikongsi oleh rawatan ini termasuk pengehadan paksi mTOR/AKT dan pengaktifan AMPK dan SIRT1 dengan cara berbeza untuk menangani masalah penuaan dan memperincikan mekanisme rawatan anti-penuaan yang paling menjanjikan.

Intervensi Metabolik

Bagi kebanyakan evolusi manusia, nutrien adalah terhad, dan banyak aktiviti fizikal diperlukan untuk mendapatkannya. Oleh itu, manusia berkembang untuk menyesuaikan diri dengan keadaan tersebut. Gaya hidup sedentari semasa kita dengan lebihan nutrien dicadangkan menyebabkan kelaziman penyakit metabolik yang tinggi, seperti obesiti, diabetes, dan penyakit kardiovaskular [306]. Tambahan pula, umur adalah faktor risiko untuk keadaan ini, seperti yang dinyatakan sebelum ini, dan imunosenescence mempunyai banyak persamaan dengan profil penyakit metabolik. Oleh itu, memberi tumpuan kepada campur tangan metabolik adalah pendekatan yang wajar untuk menangani penuaan dan gangguan metabolik secara serentak. Sekatan kalori(CR) dan senaman, membawa kita lebih dekat dengan keadaan nenek moyang, memimpin dalam barisan penyelidikan ini.

CR merujuk kepada pengurangan jumlah pengambilan kalori sebanyak 20-40 peratus . Daripada yis kepada bukan primata, CR telah berulang kali ditunjukkan untuk meningkatkan jangka hayat [307]. Dalam monyet rhesus, CR bermula dari masa dewasa muda mengurangkan risiko kematian yang berkaitan dengan sebab berkaitan usia sebanyak tiga kali ganda dan kematian semua sebab sebanyak 1.{ {6}}kali ganda [308].Dalam kajian lain, CR mengurangkan kejadian diabetes, kanser dan penyakit kardiovaskular sambil turut melambatkan permulaan penyakit [309]. Kajian yang berbeza melaporkan tiada peningkatan dalam kelangsungan hidup, walaupun kejadian kanser dan diabetes telah dikurangkan [310].

Dalam percubaan terkawal rawak terhadap 218 orang bukan obes, diet CR 2-tahun mengurangkan tahap TNF yang beredar dan dengan ketara menurunkan penanda risiko kardiometabolik, seperti kolesterol dan trigliserida, tanpa sebarang kesan buruk berkaitan intervensi [311]. Setakat ini, tiada kajian manusia yang melaporkan kesan ketara CR terhadap umur panjang. Kajian yang besar dan meluas dengan populasi yang pelbagai secara genetik diperlukan untuk mengukuhkan janji CR pada manusia.

Pelbagai kesan metabolik CR termasuk downregulation mTOR dan isyarat insulin dan pengaktifan SIRT1, yang semuanya mempunyai implikasi yang luas terhadap fungsi sel imun [312]. CR ditunjukkan untuk melambatkan penuaan sel T dalam monyet rhesus [313]. Tambahan pula, kumpulan Tcell naif CD4t dan CD8 ditambah, dan pengeluaran timik dan percambahan sel T meningkat, tetapi pengeluaran IFNy oleh sel CD8 ditambah telah dikurangkan selepas CR. Walaupun mengurangkan jumlah kalori yang diambil seolah-olah membalikkan perubahan metabolik yang disebabkan oleh usia dan meningkatkan kesihatan dan umur panjang, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa beberapa kajian dalam tikus melaporkan tindak balas penyesuaian terjejas dan peningkatan kematian terhadap virus influenza A dan West Nile pada haiwan tua. selepas CR [314,315]. Walau bagaimanapun, kajian tikus baru-baru ini mendedahkan kesan perlindungan CR terhadap jangkitan M.tuberculosis. Kesan ini berkaitan dengan anjakan metabolik yang dicirikan oleh perencatan mTOR tetapi meningkatkan glikolisis dan mengurangkan FAO, bersama-sama dengan

peningkatan autophagy [316].mTOR inhibitor rapamycin bertindak secara sinergistik dengan CR dan meningkatkan lagi autophagy, membawa kepada perencatan M. tuberkulosis yang lebih cekap.

Sama seperti CR, senaman menjanjikan untuk mengganggu imunosenescence. Wanita yang lebih tua yang kerap bersenam mempunyai fungsi sel NK dan T yang lebih baik berbanding wanita yang tidak aktif yang dipadankan dengan usia [317]. Nombor sel T naif dan keluaran timik adalah lebih tinggi pada orang tua yang aktif secara fizikal, sama dengan orang dewasa muda, berbanding dengan orang yang tidak aktif [318]. Mereka juga mempunyai IL edaran yang lebih rendah-6 dan IL-7 yang lebih tinggi, yang penting untuk pembangunan sel T. Walau bagaimanapun, nombor sel CD8 ditambah T senescent tidak berbeza antara kumpulan. Selepas 8-program latihan minggu, sel imun orang dewasa yang lebih tua memaparkan autophagy yang dipertingkatkan dan menurunkan kawal selia keradangan NLRP3 [319]. Senaman juga meningkatkan mitophagy dan biogenesis mitokondria dalam sel otot rangka dan sel imun, memulihkan status metabolik selular yang terjejas akibat penuaan [320].

Selain daripada campur tangan gaya hidup, pengawal selia metabolik kimia juga disiasat untuk potensi anti-penuaan mereka. Metformin, selamat digunakan pada manusia selama lebih daripada 60 tahun untuk kesan penurunan glukosanya, melemahkan ciri yang berkaitan dengan usia melalui pelbagai mekanisme. Ini termasuk pengaktifan AMPK, perencatan mTORCl, biogenesis mitokondria yang lebih baik, pengurangan kawalan isyarat insulin/IGF1, dan pengaktifan SIRT1 [321]. Tambahan pula, met-formin melambatkan penuaan sel stem dan mengurangkan pemendekan telomere. Secara keseluruhan, ia seolah-olah bertindak pada semua ciri penuaan. Percubaan klinikal besar lebih daripada 3000 individu berumur 65-79 sedang dirancang untuk menilai potensi antipenuaan metformin (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, satu lagi perencat mTOR, melemahkan imunosenescence dan meningkatkan tindak balas antibodi terhadap vaksinasi influenza pada orang tua [322]. Walaupun kebanyakan subset sel imun tidak diubah dalam kajian ini, sel T positif untuk protein kematian sel terprogram 1 (PD-1), penanda keletihan, telah berkurangan dengan ketara. Kajian susulan dengan 264 subjek warga tua melaporkan ekspresi antivirus terkawal, tindak balas yang lebih baik terhadap vaksinasi influenza, dan jangkitan keseluruhan yang lebih sedikit [323]. Pengaktifan SIRT1 adalah pendekatan lain untuk menangani immunosenescence. Ia dikenali untuk meningkatkan percambahan dan fungsi sel B, dan oleh itu boleh membantu meningkatkan tindak balas antibodi yang menurun dengan usia [324]. SIRT1 boleh memodulasi laluan metabolik melalui protein dan deasetilasi histon [325]. Sasaran SIRTl termasuk NF-KB, faktor boleh aruh hipoksia 1-alfa (HIFla) dan faktor transkripsi FOXO. Selain itu, pengaktifan SIRT1 mempotensikan tindak balas imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG [326]. Walaupun kajian tetikus dengan pengaktif SIRT1-menunjukkan fenotip berkaitan usia yang tertangguh dan peningkatan jangka hayat [327, 328], tiada bukti yang menunjukkan bahawa SIRTl dikaitkan dengan umur panjang pada manusia [329].

Resveratrol, sebatian polifenol yang terdapat dalam wain merah, adalah pengaktif kuat SIRT1[330]. Ia juga ditunjukkan untuk mengaktifkan AMPK, oleh itu menekan isyarat mTOR[331]. Selain daripada kajian in vitro dan model penyakit radang yang memaparkan aktiviti antioksidan dan anti-radang resveratrol[332], beberapa kajian tikus mendedahkan kapasiti antivirusnya[333,334].Dari segi umur panjang, kajian gagal melaporkan lanjutan jangka hayat yang ketara oleh resveratrol dalam tikus yang sihat [327,335]. Walau bagaimanapun, pada tikus yang diberi diet tinggi kalori, resveratrol mengalihkan profil transkrip ke arah tikus yang diberi makan standard [336]. Ia juga meningkatkan sensitiviti insulin dan meningkatkan kelangsungan hidup. Keputusan yang sama diperhatikan dalam monyet rhesus pada diet tinggi lemak, tinggi gula [337]. Suplemen tiga puluh hari lelaki gemuk dengan resveratrol menyebabkan perubahan metabolik melalui paksi AMPK-SIRT1 dan mengurangkan tahap keradangan sistemik, glukosa dan trigliserida [338]. Walau bagaimanapun, kajian serupa tidak melaporkan sebarang kesan berfaedah resveratrol [339].

Secara keseluruhannya, terdapat pendekatan terapeutik yang sangat menjanjikan yang menyasarkan laluan metabolik yang mendasari imunosenescence dan penyakit metabolik yang berkaitan dengan usia. Walau bagaimanapun, ujian kawalan rawak berskala besar pada manusia diperlukan untuk melihat sama ada pemerhatian menarik dalam primata bukan manusia dan organisma model yang lebih kecil boleh diterjemahkan untuk kegunaan manusia.

Strategi Memodulasi Epigenetik

Intervensi epigenetik telah digunakan untuk beberapa penyakit berkaitan usia, contohnya, kanser, diabetes dan penyakit Alzheimer; walau bagaimanapun, hanya beberapa kajian secara khusus mensasarkan perubahan yang bergantung kepada umur dalam struktur epigenetik[340]. Sebaliknya, campur tangan metabolik yang digunakan untuk menghentikan imunogen juga berfungsi dengan mengubah landskap epigenetik yang berkaitan dengan usia. Resveratrol, CR, dan metformin adalah tiga pilihan terapeutik yang menjanjikan untuk mengkonfigurasi semula metilasi DNA yang berkaitan dengan usia dan pengubahsuaian histon pada orang tua.

Kajian yang menarik mendedahkan bahawa penjanaan semula timus menghasilkan umur epigenetik 2.5-tahun lebih muda [341]. Peserta yang berumur antara 51 dan 65 tahun menerima rawatan 1-tahun dengan hormon pertumbuhan manusia rekombinan, dehydroepiandrosterone(DHEA), yang merupakan prekursor hormon steroid dan metformin. Rawatan itu membawa kepada jisim timik yang berfungsi dipulihkan, perubahan dalam sub-set sel imun, dan pengeluaran sitokin, serta profil epigenetik yang diubah, yang dikaitkan dengan usia yang lebih muda.

Monyet Rhesus, yang terdedah kepada 40 peratus sekatan kalori, lewat untuk memaparkan perubahan metilasi yang terdapat pada monyet yang lebih tua [342]. Walaupun kajian ini tidak memberikan bukti langsung tentang jangka hayat yang lebih panjang yang dikaitkan dengan hanyut metilasi yang tertunda, ia menunjukkan bahawa CR boleh digunakan untuk melambatkan proses penuaan. Selaras dengan ini, meningkatkan jangka hayat tikus dengan resveratrol atau CR mengakibatkan penuaan epigenetik yang lebih perlahan [343]. CR sepanjang hayat juga telah ditunjukkan untuk menghalang perubahan metilasi DNA yang berkaitan dengan usia di otak, memberikan perlindungan saraf [344].

Beberapa kajian menerangkan bagaimana CR boleh menjejaskan epigenetik. Mekanisme ini termasuk penurunan asetilasi histon yang dimediasi oleh peningkatan ekspresi SIRTI, aktiviti DNA metiltransferase (DNMT) yang lebih tinggi, dan hipermetilasi gen pengawalseliaan tertentu, seperti Ras [340]. Begitu juga, metformin bertindak pada tanda epigenetik melalui mengaktifkan SIRT1 dan menghalang HDAC [345]. Untuk pengetahuan kami, tidak ada penyelidikan yang menyiasat kesan CR pada perubahan epigenetik yang berkaitan dengan penuaan, mungkin disebabkan oleh batasan melaksanakan campur tangan jangka panjang sedemikian pada manusia.

Rawatan Berpotensi Menyasarkan Mikrobiota

Memandangkan mikrobiota usus mengawal metabolisme perumah, campur tangan anti-penuaan yang menyasarkan metabolisme tidak dapat tidak menjejaskan mikrobiota usus. Sebagai contoh, selain bertindak pada laluan metabolik, metformin memodulasi mikrobiota usus. Kajian yang menyiasat kesan metformin dalam tikus obes dan tua mendapati penurunan IL-1 dan IL-6 dalam lemak epididimis, yang dikaitkan dengan perubahan dalam mikrob usus [346]. Tambahan pula, pesakit diabetes jenis 2 yang mengambil metformin mempunyai lebih banyak Akkermansia dalam usus mereka [347], yang dikaitkan dengan pemindahan bakteria yang lebih rendah dan risiko disbiosis [348]. Selaras dengan ini, metformin mengurangkan usus bocor yang berkaitan dengan usia dan keradangan pada tikus [349].

Satu lagi strategi rawatan untuk menghentikan imunogen dengan menyasarkan mikrobiota ialah penggunaan pro-dan prebiotik. Probiotik ialah makanan tambahan yang mengandungi mikroorganisma hidup, manakala prebiotik ialah substrat yang boleh digunakan oleh mikroorganisma untuk hidup [350]. Walaupun terdapat bukti yang bercanggah, kajian menunjukkan bahawa penggunaan probiotik secara tetap boleh memodulasi kepelbagaian dan kelimpahan mikrob usus, mengurangkan kejadian dysbiosis [351,352]. Probiotik dikaitkan dengan tindak balas imun yang lebih baik yang terbukti daripada peningkatan bilangan sel B dan T, peningkatan aktiviti sel NK [353], dan pengeluaran IgA yang lebih tinggi terhadap virus influenza pada individu yang lebih tua [354]. Tambahan pula, suplemen dengan probiotik membantu mengurangkan pertumbuhan bakteria oportunistik Clostridium dif-file di kalangan warga tua[355]. Bertentangan dengan penemuan ini, meta-analisis 10 kajian terkawal rawak menunjukkan tiada kesan menguntungkan probiotik terhadap mengurangkan pengeluaran sitokin radang [356].

Gabungan probiotik dengan prebiotik, iaitu, sinbiotik, juga mempunyai kesan yang bermanfaat, seperti suplemen probiotik. Dua bulan rawatan pada individu tua dengan formula sinbiotik dengan ketara meningkatkan parameter sindrom metabolik dalam peredaran dan menurunkan protein radang, seperti protein TNF dan C-reaktif [357]. Kajian rawatan simbiotik dua kali ganda 4-minggu melaporkan peningkatan Bifidobakteria, Actinobacteria, Firmicutes dan butirat metabolit dalam kumpulan rawatan berbanding plasebo, manakala Proteobacteria dan sitokin pro-radang adalah lebih rendah [358].

Sekatan kalori boleh menjadi satu lagi strategi rawatan untuk meningkatkan fungsi kognitif, parameter metabolik, dan mikrobiota usus pada orang tua. CR memperlahankan penurunan kognitif dalam model tetikus penyakit Alzheimer, yang dikaitkan dengan peningkatan Bacteroides dalam usus. Tikus tua yang menerima 30 peratus lebih sedikit kalori selama 2 bulan menunjukkan perubahan ketara dalam mikrobiota mereka ke arah komposisi yang lebih seimbang serupa dengan tikus muda [359]. CR sepanjang hayat menyebabkan perubahan yang lebih meluas dalam mikrobiota, mengurangkan kepekatan peptida keradangan, dan meningkatkan jangka hayat tikus [360]. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa CR teruk, lebih daripada 50 peratus, mengganggu kepelbagaian mikrobiota dan membawa kepada pertumbuhan bakteria patogen C. difficile [361]. Oleh itu, adalah penting untuk menentukan dengan teliti tahap dan tempoh CR.

Intervensi untuk Penuaan Otak

Senaman fizikal adalah cara terbaik untuk menggalakkan kesihatan otak. Senaman mengatasi gangguan kognitif, mengurangkan risiko demensia, meningkatkan ingatan spatial, dan meningkatkan neuroplastisitas [362]. Aktiviti fizikal boleh melemahkan kesan alel risiko untuk gangguan ingatan [363] dan melindungi daripada perkembangan penyakit Alzheimer [364,365]. Kajian sistematik terhadap 16 kajian dengan sejumlah 163,797 peserta melaporkan bahawa senaman yang kerap membawa kepada pengurangan risiko 28 peratus dan 45 peratus dalam demensia dan Alzheimer [366]. Nota, pengurangan risiko berkaitan senaman diperhatikan dalam kebanyakan kajian individu tanpa mengira kekerapan dan intensiti senaman.

Kajian mencadangkan kesan antioksidan dan anti-radang senaman sebagai mekanisme yang berpotensi di sebalik perlindungan saraf [367,368]. Akibat anti-radang senaman termasuk pengurangan IL-6 tetapi peningkatan IL-10 dan IL-1RA, bilangan Treg yang lebih rendah, bilangan monosit inflamasi yang lebih tinggi dalam edaran dan fungsi monosit yang menghalang [ 369]. Selain itu, senaman fizikal dikaitkan dengan pengurangan sel T senescent, peningkatan sitotoksisiti sel NK dan fagositosis neutrofil, dan telomer yang lebih panjang dalam leukosit [370]. Selain itu, senaman kardiovaskular sederhana meningkatkan seroproteksi selepas vaksinasi influenza pada orang tua [371]. Memperlahankan imunosenescence akan mengehadkan penuaan otak dan penurunan kognitif melalui pengawasan imun yang lebih baik dan pembaikan CNS.

Selain itu, walaupun satu sesi senaman meningkatkan tahap BDNF yang dipertingkatkan lagi dengan senaman yang kerap [372]. Menariknya, peningkatan berkaitan senaman dalam BDNF lebih ketara pada lelaki berbanding wanita. Badan keton juga ditunjukkan untuk mendorong ekspresi BDNF [373,374], mungkin menyumbang kepada kesan neuroprotektif diet ketogenik dalam penyakit neurologi [375].

CR adalah satu lagi intervensi yang ditunjukkan untuk mencegah kerosakan neuron. Ia membawa kepada peningkatan ekspresi BDNF dan peningkatan neurogenesis [376], menyebabkan peralihan bertenaga daripada glikolisis kepada penggunaan badan keton, melindungi integriti bahan putih, dan meningkatkan ingatan jangka panjang pada tikus [377]. Dalam tikus, rejimen CR hari ganti menggalakkan rintangan neuron terhadap kerosakan yang disebabkan oleh kimia [378]. Satu mekanisme perlindungan saraf yang disebabkan oleh CR mungkin disebabkan oleh penindasan tekanan oksidatif dalam otak [379,380]. Walau bagaimanapun, CR teruk dengan pengurangan 50 peratus dalam pengambilan kalori dilaporkan menyebabkan tingkah laku kemurungan pada tikus [381]. Dalam model tetikus penyakit Alzheimer, CR dapat mengehadkan pemendapan plak amiloid [382,383], mungkin melalui mekanisme yang melibatkan pengaktifan SIRT1. [384].

Walaupun semua keputusan positif dalam tikus, kesan neuroprotektif CR tidak begitu jelas pada primata bukan manusia, manakala kajian manusia yang besar kurang [385]. Walau bagaimanapun, percubaan terkawal rawak kecil dengan manusia tidak menghasilkan peningkatan yang ketara dalam fungsi kognitif [386]. Satu lagi kajian klinikal pada orang dewasa yang lebih tua menunjukkan skor ingatan yang lebih baik selepas 3 bulan CR [387]. Memori yang lebih baik, bersama-sama dengan ketersambungan fungsi yang lebih tinggi dalam hippocampus, dilaporkan pada wanita obes yang menjalani 3-diet CR sebulan [388]. Kajian manusia yang lebih meluas dengan CR adalah perlu untuk memahami sejauh mana kesan neuroprotektif.

Menariknya, vaksinasi BCG baru-baru ini ditunjukkan untuk mengurangkan risiko penyakit Alzheimer dan Parkinson dalam pesakit kanser pundi kencing yang dirawat dengan imunoterapi BCG, berbanding pesakit yang tidak dirawat [389, 390]. Dalam rawatan kanser pundi kencing, BCG digunakan terus ke dalam pundi kencing, bukannya laluan pentadbiran intradermal biasa. Projek penyelidikan masa depan yang menarik akan menilai kesan BCG intradermal pada penyakit neurodegeneratif dan menyiasat mekanisme asas untuk mengetahui sama ada imuniti terlatih memainkan peranan dalam kesan neuroprotektif. Pada masa ini, percubaan klinikal sedang dijalankan menggunakan suntikan BCG intra-dermal pada pesakit Alzheimer lewat (NCT04449926).

Mengakhiri ucapan

Penuaan biologi adalah proses kompleks yang melibatkan semua sistem organisma. Sistem imun berada di tengah-tengahnya, berinteraksi dengan semua yang lain. Sistem imun yang semakin tua adalah punca kerentanan tinggi orang tua kepada jangkitan dan penyakit metabolik dan neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia, antara lain. Oleh itu, meningkatkan tindak balas imunologi semula jadi dan adaptif adalah sangat penting untuk mengurangkan morbiditi dan mortaliti berkaitan jangkitan dan meningkatkan tindak balas vaksin pada individu yang lebih tua. Di sini, kami juga membentangkan satu badan besar penyelidikan yang membayangkan peranan baharu memori imun dalam pengawalan metabolik dan mengekalkan sistem saraf pusat yang sihat. Mendekati penuaan dari semua sudut, dengan imuniti sebagai nod pusat, dan mereka bentuk intervensi anti-penuaan yang menyasarkan mekanisme biasa yang terjejas di mana-mana akibat penuaan adalah cara yang wajar untuk penyelidikan lanjut. Intervensi tingkah laku seperti sekatan kalori dan senaman fizikal serta agen farmakologi seperti metformin dan resveratrol mampu mengawal banyak aspek penuaan dan telah membuahkan hasil yang menjanjikan dalam model haiwan dan manusia. Strategi yang komprehensif adalah penting untuk manusia yang berusaha untuk menjalani kehidupan yang panjang dengan keberanian yang sihat, otak yang berfungsi dan bebas daripada jangkitan yang teruk.

Pengisytiharan

Konflik Kepentingan Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

Akses Terbuka Artikel ini dilesenkan di bawah Atribusi Creative Commons 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal (s)dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini, lawati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Artikel ini diekstrak daripada Ulasan Klinikal dalam Alahan & Imunologi https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x