IGFBP-6: Di Persimpangan Imuniti, Pembaikan Tisu Dan Fibrosis

Abstrak:Faktor pertumbuhan seperti insulin yang mengikat protein-6 (IGFBP-6) terlibat dalam bilangan aktiviti selular yang berkaitan dan mewakili faktor penting dalam tindak balas imun, terutamanya dalam sel dendritik manusia (DC). Sepanjang beberapa tahun yang lalu, cerapan penting tentang kesan bebas IGF bagi IGFBP-6 telah ditemui, seperti induksi kemotaksis, kapasiti untuk meningkatkan letupan oksidatif dan degranulasi neutrofil, keupayaan untuk mendorong perubahan metabolik dalam DC dan, baru-baru ini, peraturan laluan isyarat Sonic Hedgehog (SHH) semasa fibrosis. IGFBP-6 telah terlibat dalam penyakit manusia yang berbeza, dan ia memainkan peranan yang agak kontroversial dalam biologi tumor. Terutama, hubungan yang mantap antara imuniti, aktiviti stroma, dan fibrosis adalah prognostik dan ramalan tindak balas terhadap imunoterapi kanser. Kajian ini bertujuan untuk menerangkan pemahaman semasa tentang mekanisme yang menghubungkan IGFBP-6 dan pembangunan fibrosis dan untuk menyerlahkan pelbagai peranan IGFBP-6 untuk memberikan gambaran tentang mekanisme yang dipelihara secara evolusi yang boleh relevan untuk keradangan, tumor imuniti, dan penyakit imunologi.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Keywords: IGFBP-6; fibrosis; imuniti; CAF; IGFBPs

1. Pengenalan: Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin

Faktor pertumbuhan seperti insulin (IGFs) adalah peptida yang berkongsi homologi struktur yang signifikan dengan insulin, yang kebanyakannya disiasat pada akhir abad yang lalu [1]. IGF yang beredar dikomplekskan kepada keluarga protein pengikat berkaitan struktur yang dinamakan protein pengikat IGF (IGFBPs). Walaupun kewujudan IGFBP disyaki agak lama dahulu, ia telah diklon dan disusun pada pertengahan-1980 hingga awal 1990-an. IGF, termasuk IGF-I dan IGF-II, adalah ahli superfamili insulin peptida penggalak pertumbuhan dan dikawal dengan baik oleh IGFBPs, kelas protein yang dirembeskan menggunakan pelbagai fungsi dalam tisu yang berbeza, memanjangkan separuh hayat dan juga memodulasi ketersediaan IGF yang beredar [2]. Yang penting, walaupun ahli keluarga IGFBP berkongsi homologi urutan yang ketara, setiap daripada mereka mempunyai beberapa ciri struktur yang unik, memainkan peranan yang berbeza dalam banyak proses selular [3]. Gen IGFBP juga mempunyai adab peraturan yang berbeza dan corak ekspresi yang berbeza. Di sebalik kepelbagaian fungsi dan peraturan ini, adalah membingungkan bahawa kajian kehilangan fungsi telah menghasilkan sedikit maklumat tentang fungsi fisiologi IGFBP. Malah, telah dicadangkan bahawa evolusi membawa kepada mengekalkan begitu banyak IGFBP untuk memudahkan penalaan halus isyarat IGF. Walau bagaimanapun, satu lagi penjelasan yang menarik dan dicadangkan ialah banyak fungsi IGFBP telah berkembang untuk membolehkan pelarasan isyarat IGF di bawah keadaan tekanan, yang mungkin tidak akan didedahkan dalam tetapan makmal standard. IGFBPs baru-baru ini didapati mengikat kepada reseptor mereka sendiri atau untuk translokasi ke dalam petak dalaman sel di mana mereka boleh melaksanakan tindakan bebas IGF. Terutama sekali, Bach LA sebelum ini menyemak secara terperinci mengapa IGFBP-6 nampaknya berbeza daripada IGFBP lain dalam struktur dan fungsi kerana ia mengikat IGF-II dengan pertalian yang hebat [4], sebagai perencat IGF-II yang agak spesifik tindakan. Sesungguhnya, IGFBP-6 menghalang pembezaan selular [5]. Yang penting, beberapa mekanisme terlibat dalam fenomena ini, termasuk modulasi laluan faktor pertumbuhan lain, penyetempatan nuklear, dan peraturan transkrip yang berbangkit, gangguan dengan laluan sphingolipid, mengikat kepada biomolekul bukan IGF dalam ruang intra dan ekstraselular, dan pada permukaan sel juga. Yang penting, kebanyakan IGFBP mengawal selia banyak proses biologi penting yang penting untuk percambahan sel dan perkembangan kitaran sel. Fungsi mereka betul-betul berkaitan dengan pertumbuhan dan pembezaan selular serta peraturan imun [6]. Kajian lanjut adalah wajar untuk meningkatkan pemahaman kita tentang biologi IGFBP meluaskan mentakrifkan peranan selular mereka dan menentukan potensi terapeutik mereka. Berdasarkan banyak kajian terbaru tentang fungsi IGFBP-6, di sini, kami mencadangkan bahawa IGFBP-6 mungkin memainkan peranan dalam pembentukan semula tisu, fibrosis dan imuniti bermula dengan menonjolkan kemungkinan peranannya dalam tindak balas imunologi dan dalam pembaikan tisu.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolusi, Kekebalan, dan Pembaikan Tisu

Sistem imun telah berkembang bukan sahaja sebagai jentera pertahanan tetapi juga sebagai pemain dalam penyelenggaraan integriti tisu [7]. Malah, kerosakan tisu cagaran selepas serangan patogen besar-besaran boleh menjejaskan kecergasan hos dengan serius. Oleh itu, pendekatan yang paling menguntungkan ialah memihak kepada proses pembaikan tisu. Malah, imuniti Th1, berkembang untuk membunuh parasit intraselular dan menghasilkan tindak balas proinflamasi, manakala sel Th2 berkembang untuk mengatasi organisma ekstraselular yang lebih besar dan untuk memberikan tindak balas pembaikan kepada patogen yang merosakkan tisu (contohnya, helminths) [7,8]. Terutama, apabila aktiviti sitokin manusia jatuh ke dalam corak Th2, menggalakkan pembentukan granuloma dan pemendapan matriks, yang secara semula jadi berkembang dalam lesi terbuka. Kemudian, memori khusus Th2-dan imuniti adaptif kedua-duanya relevan untuk bertolak ansur dengan mekanisme yang meminimumkan kerosakan perumah yang mempercepatkan penyelesaian luka, dan seterusnya mengurangkan kesan yang tidak baik pada jangkitan sekunder (cth, pendarahan akibat nematod yang berpindah paru-paru) [7] pendedahan . Dalam tindak balas ini, satu lagi perkara yang relevan ialah masa, kerana tisu mengambil masa yang banyak untuk kembali kepada seni bina asalnya [7]. Sebaliknya, tindak balas utama yang cepat terhadap kerosakan mengakibatkan tisu granulasi, menghalang pencerobohan bakteria. Tisu granulasi ialah rangka kerja fibrotik stromal yang menggantikan bekuan fibrin dalam luka yang sembuh, secara histologi dicirikan oleh kehadiran dan percambahan fibroblas, keratinosit, sel endothelial, penyusupan radang matriks ekstraselular, dan kapilari berdinding nipis yang baru. Bukti paling meluas bahawa Th2 terlibat dalam pembaikan tisu ialah Interleukin-13 (IL-13), sitokin pro-fibrotik yang kuat, memainkan peranan penting sebagai ligan tertentu. Selain sel-T Kawal Selia, makrofaj M2 yang diaktifkan oleh Th{17}}juga mengambil bahagian dalam resolusi luka dan pada masa yang sama mengawal perolehan matriks [9]. Proses ini berakhir dengan penutupan luka yang cekap dan akibatnya pembaikan menyeluruh sehingga penutupan sepenuhnya tindak balas keradangan. Oleh itu, pembaikan tisu pro-regeneratif dan fungsi anti-radang adalah ciri imuniti Th2 yang paling relevan. Menariknya, peningkatan ekspresi Th2 dan sitokin berkaitannya membawa kepada rembesan beberapa ligan kemokin daripada sel epitelium dan fibroblas yang, sebagai tindak balas kepada isyarat IL-13, merekrut eosinofil [9], salah satu jenis sel di mana IGFBP-6 paling banyak dinyatakan [10]. Selaras dengan ini, produk makrofaj yang diaktifkan Th2-boleh memainkan peranan yang berbeza bergantung pada pengaktifan beberapa laluan yang diatur secara spatiotemporal [11]. Yang penting, makrofaj boleh bertukar daripada pro-radang kepada fenotip yang menggalakkan pertumbuhan, reparatif atau kepada profil campuran yang dikaitkan dengan fungsi anti-radang dan penyembuhan luka.

Dalam pertandingan ini, Transforming Growth Factor- (TGF- ) boleh menjadi mediator pro-fibrotik yang kuat, menekan tindak balas pro-radang. TGF- dan IGFBP-6 mempunyai hubungan yang kompleks. Ekspresi IGFBP-6 sebelum ini telah dilaporkan dirangsang oleh Interleukin-1b dan tumor nekrosis factor-alpha tetapi dihalang oleh kehadiran TGF- [12,13]. Malah, TGF- menghalang ekspresi IGFBP{13}} dalam sel diperkaya osteoblas daripada calvariae tikus janin, melalui mekanisme transkripsi [14]. Selain itu, pemindahan, bersama-sama dengan rawatan desmoid dengan TGF- , mendedahkan bahawa IGFBP-6 ialah sasaran isyarat TGF dalam desmoid secara bebas daripada - isyarat faktor sel Catenin/T [15]. Kajian lain perlu dilakukan untuk menjawab soalan-soalan ini dalam desmoid. Rangsangan TGF- mengubah aktiviti transkrip IGFBP-6, promoter responsif -Catenin, juga menentukan fenotip tumor fibroblas. Fibroblas ialah populasi sel yang bertanggungjawab untuk rangka kerja struktur tisu dan organ, dengan membentuk semula protein matriks ekstraselular (ECM) dan menyokong homeostasis. Mereka mempunyai peranan penting dalam banyak keadaan, seperti fibrosis, kanser, autoimun, dan penyembuhan luka. Buechler MB dan rakan sekerja baru-baru ini menunjukkan persamaan transkrip antara murine dan fibroblas manusia, menunjukkan bahawa fibroblas tetikus membentuk kemungkinan untuk memahami subtipe fibroblast dalam keadaan penyakit manusia [16]. Oleh itu, IGFBP-6 memainkan peranan dalam pengaliran tindak balas imun dan mungkin dalam pembaikan selepas kerosakan tisu. Dalam perenggan seterusnya, kita akan membincangkan cara peraturan IGFBP-6 diubah suai semasa pembangunan imun

3. IGFBP-6 Mempunyai Peranan Penting dalam Tindak Balas Imun

Kami baru-baru ini menunjukkan bahawa IGFBP-6 memainkan peranan yang diduga dalam sistem imun, mendorong kemotaksis monosit dan T-limfosit dan memainkan peranan berfungsi dalam tindak balas hipertermik [17]. Malah, kerja terdahulu telah menunjukkan bahawa pendedahan kepada hipertermia memberi kesan ketara kepada kapasiti imunostimulasi DC, mendorong pengaturcaraan semula genetik dan metabolik mereka [18]. Adalah diketahui bahawa keadaan tekanan boleh menyerlahkan aspek baru biologi dan imunologi. Bermula daripada pemerhatian bahawa DC penderma normal mengimbangi transkripsi gen sebagai tindak balas kepada hipertermia, baru-baru ini kami menunjukkan bahawa monosit-DC manusia yang tertakluk kepada hipertermia menunjukkan profil ekspresi gen yang berbeza dengan pengawalan selektif IGFBP-6 [17,19]. Kami juga menunjukkan dan menerangkan beberapa fungsi protein yang tidak diketahui sebelum ini, seperti keupayaan untuk meningkatkan pecah oksidatif dan degranulasi neutrofil. IGFBP-6 juga terlalu tertekan dalam serum dan sendi pesakit arthritis rheumatoid dan mampu mendorong penghijrahan limfosit T in vitro yang hebat [20]. Menariknya, IGFBP-6 juga merupakan protein fasa akut, seperti yang ditunjukkan oleh kumpulan kami dan kumpulan lain dalam eksperimen yang menunjukkan bahawa ia cepat dihasilkan sebagai tindak balas kepada kerosakan selepas pendedahan DC dan fibroblas kepada H2O2 [21]. Khususnya, H2O2 mendorong regulasi naik bergantung kepada dos bagi mRNA IGFBP-6 dan tahap protein dalam fibroblas diploid kulit yang terdedah kepada dos sublethal H2O2 [22]. Ia juga telah dilaporkan bahawa hipoksia mendorongIGFBP-6upregulation dalam sel endothelial [23]. IGFBP-6 juga dirembeskan oleh sel stem mesenchymal (hMSCs) yang berasal dari sumsum tulang manusia, sel multipoten yang menjadikan persekitaran mikro tisu lebih baik untuk pembaikan tisu melalui rembesan faktor pertumbuhan yang berbeza. IGFBP yang dirembeskan hMSC-6 mempunyai kesan perlindungan pada H2O2-kultur neuron kortikal primer yang cedera [24]. Tekanan oksidatif dalam sistem saraf pusat menjana spesies oksigen reaktif yang menyumbang kepada patogenesis beberapa penyakit neurodegeneratif [25]. Dalam konteks ini, IGFBP-6 ialah agonis fungsi neutrofil seperti peningkatan letupan oksidatif dengan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS), degranulasi granul primer, kemotaksis sel T dan monosit melalui monolayer epitelium [26]. IGFBP-6 juga didapati sebagai protein rembesan yang paling banyak dalam medium terkondisi sel yang meningkatkan simptom penyakit Parkinson [27], dan ia juga tergolong dalam 18 protein rembesan isyarat yang boleh digunakan untuk mengklasifikasikan sampel Alzheimer [ 28]. IGFBP-6 ialah protein yang dirembeskan yang melakukan pelbagai fungsi imunologi. Walaupun beberapa kajian telah menyerlahkan peranan kemotaktik dan pro-radangnya, kajian terbaru telah menyerlahkan kemungkinan peranan baharu IGFBP-6 yang nampaknya tidak mempunyai fungsi pro-radang tetapi juga anti-radang secara eksklusif. Sesungguhnya, telah ditunjukkan bahawa IGFBP-6 meningkatkan kecergasan mitokondria dan redoks, mengurangkan pengeluaran ROS mitokondria dan memodulasi metabolisme laktat dan tekanan oksidatif dalam barisan sel kanser payudara manusia [29].

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Terdapat juga bukti lain yang menunjukkan peranan IGFBP-6 dalam imuniti.IGFBP-6RNA sangat dinyatakan dalam eosinofil [10,30] danIGFBP-6gen telah dikaitkan dengan asma alahan [31-33] yang terakhir mencadangkan ia mungkin memainkan peranan dalam tindak balas Th2, memihak kepada ketidakseimbangan tindak balas imun terhadap rangsangan imunosupresif. Lebih banyak bukti peranan protein dalam kawalan imuniti dibentangkan dalam kerja Park JH et al. yang menunjukkan penglibatan IGFBP-6 dalam atrofi thymic [34]. IGFBP-6 juga diserlahkan sebagai gen yang dikaitkan secara signifikan dengan disfungsi sel T sitotoksik dalam kajian perkaitan antara tandatangan gen stroma yang berbeza dan kandungan imun dalam tiga kohort pesakit kanser payudara triple-negatif bebas yang besar. IGFBP-6 juga nampaknya dikawal selia dalam fibroblas yang diaktifkan inflamasi-kanser (iCAF) yang penting untuk mengekalkan penindasan imun dan kemoresistan yang berkaitan dengan disfungsi sel T [35]. Akhir sekali, IGFBP-6 nampaknya dikaitkan dengan imunologi dan patogenesis paratuberkulosis lembu, enteropati kronik ruminan, mengawal percambahan selular dalam tisu paucibacillary [36]. Khususnya, IGFBP-6 didapati terkawal dalam sel mononuklear darah periferal lembu (PBMC) yang dirangsang oleh Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Analisis microarray dan RT-qPCR masa nyata mendedahkan peningkatan paras IGFBP-6 dalam ileum berpenyakit paucibacillary daripada biri-biri yang terjejas [36]. Ringkasnya, beberapa bukti mencadangkan peranan penting untuk IGFBP-6 dalam tindak balas imun. IGFBP-6 merangsang kemotaksis dan menentukan, bersama dengan faktor lain, pengaktifan tindak balas imun. Terutama, keradangan dan kerosakan tisu adalah pencetus penting untuk penjanaan semula dan fibrosis. Kerosakan tisu menentukan jenis dan polarisasi keradangan dengan merekrut dan mengaktifkan pelbagai jenis sel yang berbeza dari sistem imun semula jadi dan adaptif [38]. Bermula dari titik ini, perenggan berikut memberi tumpuan kepada peranan pelbagai jenis perkembangan fibrosis.

4. IGFBPs Terlibat dalam Peraturan Tisu Penghubung dan Fibrosis

Penyakit fibrotik manusia berkongsi ciri umum pengumpulan tisu fibrotik yang progresif dan tidak dikawal dalam organ yang terjejas, menyebabkan disfungsi dan akhirnya gagal. Heterogenitas yang ketara dalam etiologi dan manifestasi klinikal mereka, ketiadaan biomarker yang sesuai dan disahkan bersama dengan ketiadaan agen terapeutik semasa, menjadikan patologi ini sebagai objek kajian yang sangat penting [39]. Semasa patogenesis fibrosis, beberapa faktor pertumbuhan, kemokin, dan sitokin bertindak bersama untuk menggalakkan persekitaran mikro fibrotik, yang membawa kepada pembangunan populasi fibroblas profibrotik. Beberapa kajian menunjukkan bahawa IGFBP mengambil bahagian dalam perkembangan fibrosis dan boleh digunakan sebagai panel protein novel yang beredar untuk diagnosis dan sasaran terapeutik yang mungkin.

4.1. IGFBP-6 Mengawal Beberapa Mekanisme Fibrosis

Terdapat bukti penting yang menunjukkan peranan IGFBP-6 dalam tisu fibrotik dan penghubung, juga bermula dengan titik bahawa kedua-dua keadaan tekanan TGF- dan oksidatif meningkatkan tahap ekspresi IGFBP-6 dalam fibroblas [22,40,41 ]. IGFBP-6 sangat dinyatakan dalam fibroblas [10,30] dan juga terlibat dalam pengawalan penyelenggaraan tisu penghubung. IGFBP-6 dinyatakan dan mengawal homeostasis dan pembezaan sel ligamen periodontal selain menjadi faktor pertumbuhan paling banyak yang dinyatakan oleh sel progenitor berbilang keturunan yang berasal dari tisu adipos [42,43]. Baru-baru ini, varian IGFBP-6 baharu T430C telah dikenal pasti sebagai penyebab kemerosotan cakera, satu proses patologi yang membawa kepada kemerosotan tulang belakang [44]. Selain itu, dalam kajian proteomik yang membandingkan rembesan osteoblastik daripada kawasan sklerotik atau bukan sklerotik osteoartritis tulang subkondral, IGFBP-6 telah dikenal pasti dalam kalangan protein yang lebih ketara dirembeskan oleh osteoblas sklerotik [45]. Selain itu, IGFBP-6 baru-baru ini disenaraikan sebagai biomarker fibrosis cincin luar cakera intervertebral [46]. Beberapa kerja menunjukkan bahawa IGFBP-6 dinyatakan secara berbeza dalam dermal, buah pinggang, hepatik, fibrosis jantung dan myelofibrosis (Rajah 1 dan Jadual 1).

Rajah 1. IGFBP-6 terlibat dalam pelbagai jenis fibrosis. Perwakilan skematik tindakan utama yang dilakukan oleh IGFBP-6 dalam pelbagai jenis fibrosis di mana ia terlibat. (MCP-3: protein chemoattractant monocyte; HSCs: Hepatic Stellate Cells; ECM: Extracellular Matrix; NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; PMF: Primary Myelofibrosis; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: Acute Myocardial Infarction. Kredit gambar : [47,48])

Jadual 1. IGFBP-6 terlibat dalam perkembangan pelbagai jenis fibrosis.

Jadual 1. Samb.

4.1.1. Fibrosis Dermal

Sklerosis sistemik adalah penyakit kronik, pelbagai sistem, gangguan tisu autoimun yang dicirikan oleh fibrosis visceral tisu pada kulit dan organ dalaman. Ia dicirikan oleh disfungsi vaskular dan pengaktifan imunologi yang membawa kepada pengumpulan ECM yang berlebihan dalam tisu lesi [49]. Lata isyarat kritikal, yang dimulakan terutamanya oleh TGF-, tetapi juga melibatkan banyak sitokin dan molekul isyarat yang merangsang tindak balas profibrotik dalam myofibroblast, menawarkan sasaran terapeutik yang berpotensi [39]. Fibroblas dermal dirawat dengan gabungan TGF- 1 dan monocyte chemoattractant protein 3 (MCP-3), protein yang dikawal selia dalam fibrosis, membawa kepada IGFBP yang tinggi dan ketara-6 upregulation [39]. Selain itu, dalam kajian profil ekspresi gen pada fibroblas dermal daripada tikus jenis 1 kulit ketat, IGFBP-6 menghasilkan penyelarasan berhubung dengan ekspresi dan potensi aktiviti fibrotik MCP-3 [49]. Antara penyakit fibrotik dermal, Penyakit Dupuytren (DD), fibrosis biasa dan diwarisi pada palmar fascia, mendorong perkembangan fibroblas hiper-kontraksi dan biasanya menjelma sebagai kontraktur jari kekal. IGFBP-6 terlibat dalam penyakit fibrotik ini melalui pengawalan pengecutan dan percambahan selular. Khususnya, IGFBP-6 mempunyai peranan menindas dengan menghalang pembiakan sel primer yang diperoleh daripada tisu kontraktur (sel DD) dan IGF-II ialah pendorong pengecutan selular dalam penyakit tisu penghubung ini. Tahap IGFBP yang dikurangkan-6 dan tahap IGF-II yang dikawal turut menyumbang kepada perkembangan DD [50].

4.1.2. Fibrosis buah pinggang

Beberapa kerja menunjukkan hubungan antara IGFBP-6 dan fibrosis buah pinggang. Telah diketahui umum bahawa tahap ekspresi mRNA dan protein IGFBP-6 adalah tinggi dalam buah pinggang dan, yang menarik, ia banyak terdapat dalam plasma orang dewasa dan kanak-kanak dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik (CKD) atau Penyakit Renal Peringkat Akhir (ERSD). ) [51,52], mencadangkan bahawa IGFBP-6 mungkin berkaitan dengan proses pembangunan buah pinggang. Wang S. dan rakan sekerja baru-baru ini membuat spekulasi bahawa IGFBP-6 mungkin terlibat dalam perkembangan fibrosis buah pinggang dengan mengawal selia apoptosis sel buah pinggang [2]. Di antara penyakit buah pinggang, uropati obstruktif kongenital terutamanya dicirikan oleh fibrosis interstisial yang merupakan tanda wakil kerosakan buah pinggang, berikutan halangan buah pinggang. Dalam konteks ini, IGFBP-6 telah ditunjukkan dikawal dengan ketara dalam buah pinggang terhalang model haiwan untuk uropati obstruktif kongenital [53].

4.1.3. Fibrosis Hepatik

Sel stellate hepatik (HSCs) mewakili jenis sel yang terlibat terutamanya dalam perkembangan fibrosis hati dan, dalam fenotip yang diaktifkan, secara konstitutif menghasilkan kuantiti IGFBP yang tinggi. Menariknya, HSC yang diasingkan daripada hati manusia mengekspresikan tahap tinggi IGFBP-6 mRNA, yang dikawal secara berbeza oleh IGF-I dan TGF- [59]. Antara sitokin yang paling terlibat dalam patogenesis fibrosis, TGF- dikenali sebagai mediator utama perkembangan fibrosis interstisial dalam halangan buah pinggang [60]. Gelung kawal selia penting antara kemokin dan TGF- memacu penyakit radang dan fibrotik. Dalam konteks ini, transkrip IGFBP-6 dikawal oleh TGF- , sitokin profibrotik yang kuat yang penting dalam pembangunan persekitaran mikro fibrotik [40]. IGFBP{10}} secara signifikan dikaitkan secara positif dengan steatosis dan baru-baru ini dilaporkan sebagai penyumbang berpotensi kepada keradangan hati dan fibrosis [54]. Kajian korelasi IGFBP dengan peringkat fibrosis yang berbeza dalam Hepatitis C Kronik (CHC) menyerlahkan bahawa IGFBP-6 ialah protein yang paling banyak terlibat dalam pengecaman peringkat fibrosis. Sesungguhnya, ekspresi IGFBP-6 adalah lebih rendah pada pesakit berbanding individu yang sihat. Selain itu, IGFBP-6 telah dikurangkan dalam penuaan fibroblas manusia, menunjukkan bahawa ia mungkin mengambil bahagian dalam pengawalan proses penuaan dan pemendapan matriks ekstraselular, semasa kerosakan hati daripada CHC [55].

Begitu juga, IGF-1 dan IGFBP terlibat dalam patofisiologi Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol (NAFLD) dan dalam pengawalan homeostasis glukosa. Dalam hati, penurunan tahap IGF-1 menyumbang kepada perkembangan NAFLD dan steatohepatitis bukan alkohol, juga berkaitan dengan ekspresi hepatik beberapa IGFBP. Khususnya, tahap IGFBP-6- 6 adalah lebih tinggi berhubung dengan peningkatan steatosis, manakala ekspresi hepatik IGFBP-6 sangat positif dikaitkan dengan fibrosis, gred steatosis dan skor aktiviti NAFLD [54]. Hebatnya, IGFBP yang beredar-6 menghasilkan pengurangan yang ketara selepas rawatan dengan GHRH-analogue Tesamorelin, yang mengurangkan lemak hati dan menghalang fibrosis pada pesakit dengan NAFLD [61].

faedah suplemen cistanche-bagaimana untuk menguatkan sistem imun

4.1.4. Fibrosis Jantung

Pengubahsuaian jantung yang merugikan lewat adalah tindak balas struktur dan fungsian yang canggih dari jantung yang gagal kepada pelbagai pencetus, termasuk fibrosis [62]. Menariknya, IGFBP-6 terlibat dalam kedua-dua Acute Myocardial Infarction (AMI) dan dalam plak aterosklerotik karotid, kedua-duanya dicirikan oleh perkembangan proses fibrotik. IGFBP-6 menyetempat bersama dengan CD31+ sel endothelial dan dengan CD68+ makrofaj dalam cawan fibrotik plak aterosklerotik [57]. Terutama, ia baru-baru ini dikira sebagai biomarker pusat untuk ramalan plak yang terdedah dan AMI, kerana ia dikurangkan dengan ketara dalam kedua-dua plak karotid manusia yang tidak stabil dalam sampel plasma pesakit AMI, berbanding dengan kawalan [56,57].

4.1.5. Myelofibrosis

Banyak gangguan hematologi dan bukan hematologi dikaitkan dengan peningkatan fibrosis sumsum tulang. Antaranya, myelofibrosis primer (PMF) adalah penyakit hematologi yang dicirikan oleh percambahan progresif terutamanya sel granulositik dan megakaryocytic dalam sumsum tulang [63-65]. Baru-baru ini, kami menyerlahkan peranan baru IGFBP-6 dalam mengawal proses fibrotik yang terlibat dalam patogenesis pesakit PMF. Bermula dengan bukti bahawa tahap IGFBP-6 meningkat dengan ketara dalam pesakit PMF dengan jenis liar Janus Kinase 2, kajian terbaru kami menunjukkan peranan baharu paksi IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor 4 seperti yang terlibat dalam perubahan persekitaran mikro myelofibrosis primer dan bahawa IGFBP-6 mungkin memainkan peranan asas dalam mengaktifkan laluan SHH semasa proses fibrotik [58]. Seperti yang dibincangkan secara meluas dalam perenggan ini, isyarat IGFBP{12}} yang menyimpang membawa kepada fibrosis dalam pelbagai jenis tisu. Terutama, isyarat pro-fibrotik dan pro-radang yang tidak dikawal boleh menjadi titik permulaan untuk fibrosis yang berkaitan dengan tumor [66]. Komponen fibrosis seperti fibroblas berkaitan kanser (CAF), ketegaran matriks ekstraselular, dan pemendapan kolagen padat adalah pengawal selia penting bagi perkembangan tumor tetapi mungkin juga merupakan mekanisme kritikal bagi pengawasan imun. Oleh itu, dalam perenggan seterusnya, kita akan membincangkan isyarat IGFBP-6 dalam persekitaran mikro tumor (TME), yang mengandungi fibroblas yang berkaitan dengan kanser, yang membawa kepada angiogenesis, fibrosis dan pengelakan imun.

5. IGFBP-6 Mengawal Fibroblas dan TME semasa Perkembangan Kanser

Sel-sel imun dalam TME memainkan peranan penting dalam tumorigenesis. Sel-sel kanser berinteraksi rapat dengan ECM dan sel stromal dan membentuk struktur utama TME. Dalam TME, populasi heterogen termasuk sel imun dan bukan imun, sel kanser, dan sel stromal (cth, fibroblas) hadir [67]. Fibroblas adalah antara sel stromal yang paling banyak dalam TME, secara beransur-ansur membezakan kepada sel yang diaktifkan, motil, seperti myofibroblast, dan pro-tumorigenik yang dirujuk sebagai CAF [68]. CAF mewakili komponen utama stroma tumor. Mereka adalah sasaran penting untuk meningkatkan imunoterapi kanser, sebagai penghalang fizikal dan sumber molekul imunosupresif [69]. Dalam TME terdapat banyak jenis sel yang terkumpul dan mencapai tumor pada peringkat yang berbeza, dan bersama-sama dengan CAF terdapat juga sel-sel radang yang menyusup, progenitor endothelial, dan sel hematopoietik yang berasal dari sumsum tulang. Terdapat interaksi yang kuat antara persekitaran mikro dan tumor, dikaitkan dengan peristiwa dan strategi selanjutnya [67]. Selain itu, TME adalah asas untuk keputusan klinikal dan tindak balas terhadap terapi. Sel-sel imun yang menyusup tumor mampu mengawal perkembangan kanser dan keberkesanan terapi anti-kanser, dengan melakukan tindakan pro dan anti-kanser [70].

Interaksi heterotip antara sel epitelium stromal, imun dan malignan memainkan peranan penting dalam perkembangan tumor pepejal dan tindak balas terapeutik. CAF memainkan peranan penting dalam TME dan boleh mempengaruhi banyak aspek karsinogenesis, termasuk pembentukan semula ECM, angiogenesis, percambahan sel kanser, pencerobohan, keradangan, pengaturcaraan semula metabolik, dan metastasis [71].

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Banyak pemerhatian klinikal dan patologi telah mewujudkan hubungan yang jelas antara keradangan kronik, fibrosis, dan kanser [72]. Perkembangan kanser boleh didahului atau diikuti oleh keadaan fibrotik yang mengambil bahagian dalam pelbagai peringkat tumorigenesis dan metastasis [73]. Dalam ulasan ini, kami telah menyerlahkan dan menerangkan pelbagai peranan yang dilakukan oleh IGFBP-6 dalam semua proses ini, yang mencadangkan bahawa ia boleh dianggap sebagai protein yang menarik dalam perkembangan dan perkembangan kanser. Untuk menyokong perkara ini, IGFBP-6 secara langsung berkaitan dengan fungsi imunologi dan aktiviti keradangan dalam glioma, dianggap sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi untuk imunoterapi glioma [74]. Khususnya, Zong Z. dan rakan sekerja baru-baru ini menunjukkan bahawa IGFBP-6 ialah faktor prognostik yang tidak menguntungkan dalam glioma, yang menjejaskan keganasan tumor dengan ungkapan yang berkorelasi positif dengan tindak balas imunosupresif dalam pesakit glioma [75].

Seperti yang telah dibincangkan, IGFBP-6 sangat dinyatakan dan melakukan pelbagai tindakan dalam fibroblas, komponen kritikal TME semasa perkembangan kanser [76] (Rajah 2). Secara umumnya, laluan IGF terlibat dalam pengaktifan fibroblas kerana paksi IGF/IGF-1R dipautkan kepada peralihan fibroblas stroma kepada CAF. Selepas pengaktifan c-Myc, penurunan IGFBP-6 dengan ketara meningkatkan pengaktifan dan mobilisasi fibroblas dan meningkatkan potensi kemotaktik fibroblas kanser payudara primer manusia. Seperti yang telah kami ketengahkan, TGF- mempunyai peranan menindas pada IGFBP-6 [12,13]. Menariknya, telah diterangkan bahawa TGF- berfungsi sebagai penindas tumor semasa fasa awal karsinogenesis, sementara ia menjadi penganjur kemudiannya, kerana ekspresi berlebihannya secara langsung boleh mendorong metastasis tumor dengan memulakan peristiwa yang diperlukan untuk pencerobohan [77,78]. Data ini mengesahkan dua peranan TGF- sebagai pengantara dan penindas dalam proses yang sama. Oleh itu, IGFBP-6 berkaitan dengan pengaktifan onkogenik sel epitelium payudara, secara langsung menggalakkan pembentukan semula TME dan meningkatkan pencerobohan tumor [68]. Faktor pertumbuhan fibroblast-2 dan IGFBP-6 kedua-duanya diaktifkan dalam kanser payudara oleh Vasohibin-2, faktor angiogenik [79]. IGFBP-6 juga memainkan peranan penting dalam peraturan CAF, mengambil bahagian dalam peralihan epitelium-mesenkim dan menyumbang kepada penghijrahan sel glioma. Ia juga dikaitkan dengan penyusupan CAF dalam perut, kolon, dan adenokarsinoma rektum, yang mendasari peranan pentingnya dalam TME [80]. IGFBP-6 menurun dengan ketara dalam pesakit kanser prostat, berbanding subjek kawalan. Proliferasi dan perkembangan sel kanser difasilitasi oleh pembentukan persekitaran mikro penyusupan sel imun. Semasa perkembangan kanser, TME juga mengubah penyusupan sel imun dan IGFBP-6 berkorelasi dengan sel B, CD4+sel T, CD8+sel T, neutrofil, makrofaj dan DC pada pesakit dengan kanser gastrik [80].

Menariknya, laluan isyarat Wnt dan Hedgehog (Hh) turut terlibat dalam peraturan IGFBP- 6 [5]. Laluan Hh adalah penting untuk pembangunan selular, dan penyahkawalseliaan laluan ini didapati dalam bilangan kanser yang berkaitan [81]. Tahap IGFBP-6 lebih tinggi dalam CAF prostat berbanding fibroblas prostat biasa, dan tahapnya dikawal oleh isyarat Hh [82,83]. Laluan Hh diaktifkan secara menyimpang dalam kanser dengan GLI Family Zinc Finger 1, mengekalkan kelangsungan hidup sel dengan mengikat kawasan promoter dan memudahkan transkripsi gen IGFBP-6 dan Bcl-2 dalam karsinoma kolorektal dan kanser pankreas [84, 85]. Dalam senario kompleks ini, kerja kami baru-baru ini menunjukkan bahawa paksi reseptor4 seperti IGFBP-6/SHH/Tol terlibat dalam perubahan persekitaran mikro myelofibrosis primer dan bahawa IGFBP-6 mungkin memainkan peranan penting dalam mengaktifkan SHH laluan semasa proses fibrotik [58]. Bach LA menganggap bahawa peningkatan IGFBP-6 selepas pengaktifan laluan Hh mungkin merupakan tindak balas pengawalseliaan balas terhadap pengawalseliaan aktiviti IGF atau ia mungkin mewakili peranan bebas untuk IGFBP-6 dalam laluan Hh [5] .

Rajah 2. Tindakan IGFBP-6 dalam fibroblas dan TME semasa perkembangan kanser. Perwakilan skematik rangkaian sitokin, kemokin dan molekul yang terlibat dalam pengawalseliaan IGFBP-6 dengan penglibatan seterusnya dalam mengawal pengaktifan fibroblas, pencerobohan tumor dan penyelenggaraan persekitaran mikro tumor semasa perkembangan kanser. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Anak panah kelabu menunjukkan pengaktifan IGFBP-6, manakala anak panah tanpa kepala menunjukkan penyahaktifan dan penyahkawalseliaan IGFBP-6. Kredit imej: [47,48]).

6. Kesimpulan

peraturan IGFBP-6 [5]. Laluan Hh adalah penting untuk pembangunan selular, dan penyahkawalseliaan laluan ini didapati dalam bilangan kanser yang berkaitan [81]. Tahap IGFBP-6 lebih tinggi dalam CAF prostat berbanding fibroblas prostat biasa, dan tahapnya dikawal oleh isyarat Hh [82,83]. Laluan Hh diaktifkan secara menyimpang dalam kanser dengan GLI Family Zinc Finger.

Rujukan

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin dalam Serum dan Bendalir Biologi Lain: Peraturan dan Fungsi. Endokr. Wahyu 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin dalam Penyakit Buah Pinggang. Depan. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. Protein Pengikat IGF: Mengapa Ia Wujud dan Mengapa Terdapat Begitu Banyak? Depan. Endokrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Pandangan terkini tentang tindakan IGFBP-6. J. Komuniti Sel. Isyarat. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Idea semasa tentang biologi IGFBP-6: Lebih daripada perencat IGF-II? Horm Pertumbuhan. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, LA IGF-mengikat protein. J. Mol. Endokrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evolusi Kekebalan Th2: Tindak Balas Pembaikan Pantas terhadap Patogen Pemusnah Tisu. Pathog PLoS. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Memetakan profil tindak balas imun: Senario yang muncul daripada imunologi helminth. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, ke-3; Wilson, MS; Wynn, TA Jenis 2 imuniti dalam pembaikan tisu dan fibrosis. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Tersedia dalam talian: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (diakses pada 24 Januari 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Macrophage cytokines: Penglibatan dalam imuniti dan penyakit berjangkit. Depan. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Onkogenik ras Menyebabkan Rintangan kepada Perencat Pertumbuhan seperti Insulin-seperti Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan-3 (IGFBP-3) dalam Sel Kanser Payudara. J. Biol. Kimia. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Kesan Sitokin pada Pengeluaran Insulin-like Growth Factor Binding Protein (IGFBPs) daripada Fibroblas Manusia dalam Budaya. Endokr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Peraturan faktor pertumbuhan bagi ekspresi protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin-6 dalam osteoblas. J. Sel. Biokim. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Empangan Van, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Pengenalpastian IGFBP-6 sebagai gen terkawal dengan ketara oleh beta-catenin dalam tumor desmoid. Onkogen 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; et al. Organisasi silang tisu keturunan fibroblast. Alam 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Daripada demam kepada imuniti: Peranan baharu untuk IGFBP-6? J. Sel Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Suhu seperti Demam mendorong kematangan sel dendritik melalui induksi hsp90. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Sel dendritik yang berasal dari monosit manusia yang terdedah kepada hipertermia menunjukkan profil ekspresi gen yang berbeza dan pengawalan selektif IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin Mengikat Protein 6 dalam Rheumatoid Arthritis: Faktor Kemotaktik Novel yang Mungkin? Depan. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin 6 Dirembeskan dalam Vesikel Ekstraselular apabila Hipertermia dan Tekanan Oksidatif dalam Sel Dendritik tetapi Tidak dalam Monosit. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprails, G.; Chen, Pengenalpastian Proteomik QM bagi Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan seperti Insulin-6 Dicetuskan oleh Tekanan H2O2 Sublethal daripada Fibroblas Diploid Manusia. Mol. sel. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. Ekspresi protein pengikat IGF-6 dalam sel endothelial vaskular disebabkan oleh hipoksia dan memainkan peranan negatif dalam angiogenesis tumor. Int. J. Kanser 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin-6 yang dikeluarkan daripada sel stem mesenchymal manusia memberikan perlindungan neuron melalui isyarat pengantaraan IGF-1R. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Tekanan Oksidatif dan Patogenesis Gangguan Neurodegeneratif. Int. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Faktor pertumbuhan seperti insulin-6 (IGFBP-6) merangsang letupan oksidatif neutrofil, degranulasi dan kemotaksis. Inflamm. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Penambahbaikan Fungsi Motor Terjejas oleh Gigi Manusia Terkelupas Faktor-faktor Terhasil Sel Stem Sel Induk dalam Model Tikus Penyakit Parkinson. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; et al. Klasifikasi dan ramalan diagnosis Alzheimer klinikal berdasarkan protein isyarat plasma. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Crosstalk antara GPR81/IGFBP6 Menggalakkan Perkembangan Kanser Payudara dengan Memodulasi Metabolisme Laktat dan Tekanan Oksidatif. Antioksidan 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. Analisis transkriptik genom seluruh gen pengekodan protein dalam sel darah manusia. Sains 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Saringan dan Analisis Laluan Fungsian Gen Pulmonari Berkaitan dengan Penindasan Keradangan Saluran Udara Alahan oleh Vesikel Ekstraselular Terhasil Sel Stem Adiposa. Sel Stem Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Daripada corak ekspresi kepada persatuan genetik dalam asma dan fenotip berkaitan asma. BMC Res. Nota 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Kelas fungsional gen mukosa bronkial yang dinyatakan secara berbeza dalam asma. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Huh, MJ; Oh, GS TCDD-up-regulasi gen subunit alfa IGFBP-6 dan IL-5R dalam vivo dan in vitro. Mol. Sel 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; et al. Kepelbagaian sel stromal yang dikaitkan dengan pengelakan imun dalam kanser payudara triple-negatif manusia. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Expression profiling mendedahkan perbezaan dalam ekspresi gen imuno-radang antara dua bentuk penyakit paratuberkulosis biri-biri. Imunol Veter. Imunopathol. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Pengaktifan pantas dan sementara ekspresi gen dalam sel mononuklear darah periferi daripada lembu positif penyakit Johne yang terdedah kepada Mycobacterium paratuberculosis secara in vitro. Mikrob. Pathog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T Sel dalam Fibrosis dan Penyakit Fibrotik. Depan. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Penyakit Fibrotik Manusia: Cabaran Semasa dalam Penyelidikan Fibrosis. Kaedah Mol. biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Perbincangan silang antara MCP-3 dan TGFbeta menggalakkan biosintesis kolagen fibroblast. Exp. Sel Re. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Fenotip Rembesan Berkaitan Senescence Seperti Manusia Dipelihara dalam Sel Tetikus Bergantung kepada Oksigen Fisiologi. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Autoregulasi faktor pertumbuhan seperti insulin 2 dan protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 6 dalam sel ligamen periodontal secara in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Faktor trofik daripada sel progenitor pelbagai keturunan yang berasal dari tisu adipos menggalakkan pembezaan sitod bagi sel ligamen periodontal. Biokim. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Whole Exome Sequencing Mengenalpasti Varian Novel IGFBP6 dalam Silsilah Kemerosotan Cakera. Genet. Ujian. Mol. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Perbandingan rembesan daripada osteoblas yang diperoleh daripada tulang subkondral sklerotik berbanding bukan sklerotik dalam OA: Kajian rintis. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Atlas penjujukan RNA sel tunggal cakera intervertebral caudal bovine: Penemuan populasi sel heterogen dengan peranan yang berbeza dalam homeostasis. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. Konsortium UniProt. UniProt: Pangkalan pengetahuan protein sejagat pada tahun 2021. Asid Nukleik Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Seni Perubatan Servier Pintar. Tersedia dalam talian: https://smart.servier.com/ (diakses pada 23 Februari 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Hitam, CM; Denton, CP Monocyte chemoattractant protein 3 sebagai mediator fibrosis: Ekspresi berlebihan dalam sklerosis sistemik dan tikus kulit ketat jenis 1. Arthritis Rheum. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II dan IGFBP-6 mengawal pengecutan dan percambahan selular dalam penyakit Dupuytren. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, A.; Abu, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Kesan Kadar Penapisan Glomerular terhadap Proteom Plasma Manusia. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovsá, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Tahap ghrelin plasma pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Fisiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Pencirian Model Haiwan Uropati Obstruktif Unilateral Kongenital Spontan oleh Analisis Mikroarray cDNA. Eur. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. Hubungan IGF-1 dan Protein Pengikat IGF kepada Keparahan Penyakit dan Glisemia dalam Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; et al. Penghasilan pembezaan protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin dalam perkembangan fibrosis hati. Mol. sel. Biokim. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Penemuan biomarker protein plasma yang berpotensi untuk infarksi miokardium akut melalui proteomik. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 Dikurangkan dalam Plak Atherosclerotic Karotid Tidak Stabil Menurut Analisis Bioinformatik Bersepadu dan Pengesahan Eksperimen. J. Atheroscler. debaran. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. Paksi isyarat IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 memacu transformasi fibrotik sumsum tulang dalam myelofibrosis primer. Penuaan 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Pencirian dan pengawalseliaan protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin dalam sel stellate hepatik manusia. J. Fisiol Sel. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Halangan saluran kencing. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; et al. Kesan tesamorelin pada penyakit hati berlemak bukan alkohol dalam HIV: Percubaan rawak, dua buta, berbilang pusat. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Pengubahsuaian Jantung Buruk selepas Infarksi Miokardium Akut: Biomarker Lama dan Baru. Dis. Penanda 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Kemajuan terkini dalam diagnosis dan pengurusan myelofibrosis primer. Korea J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Peranan Teknologi Baru dalam Neoplasma Myeloproliferatif. Depan. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; et al. Perbandingan trombositemia penting yang positif JAK2V617F dan myelofibrosis primer awal: Kesan beban mutasi dan histologi. Hematol. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Fibrosis berkaitan tumor sebagai pengawal selia imuniti tumor dan tindak balas terhadap imunoterapi. Imunol Kanser. Immunother. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Menyasarkan persekitaran mikro tumor: Mengeluarkan halangan kepada tindak balas imun antikanser dan imunoterapi. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Paracrine pengambilan dan pengaktifan fibroblas oleh c-Myc mengekspresikan sel epitelium payudara melalui paksi IGF/IGF-1R. Int. J. Kanser 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]