Integriti Isyarat IFN dalam Imuniti Kanser Kolorektal Dan Imunoterapi

Majoriti pesakit kanser kolorektal tidak responsif terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun (ICB). Laluan isyarat interferon-gamma (IFN) memacu imuniti antitumor spontan dan disebabkan oleh ICB. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan kemajuan terkini dalam integriti epigenetik, genetik dan fungsi laluan isyarat IFN dalam persekitaran mikro kanser kolorektal dan kaitan imunologinya dalam keberkesanan terapeutik dan penentangan terhadap ICB. Selain itu, kami membincangkan cara menyasarkan isyarat IFN untuk memaklumkan ujian klinikal baru untuk merawat pesakit dengan kanser kolorektal.

Dalam kajian meningkatkan imuniti, kami mendapati bahawa ekstrak Cistanche deserticola juga boleh membantu meningkatkan imuniti. Bahan aktif dalam Cistanche deserticola boleh menghalang tindak balas keradangan, mengurangkan imunosupresi dan tindak balas autoimun, dan dengan itu meningkatkan imuniti. Dengan menggalakkan perkembangan organ imun: Cistanche juga boleh menggalakkan perkembangan organ imun dan meningkatkan fungsi imun badan. Pada masa yang sama, ia mempunyai kesan antioksidan: Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, yang boleh menghilangkan radikal bebas, melindungi sel daripada kerosakan oksidatif, dan dengan itu meningkatkan imuniti.

Klik di mana untuk membeli cistanche

Kata kunci:

IFNGR; Interferon; MHC; Palmitoylation; sel T; EZH2; ARID1A; PD -1; PD-L1; Apoptosis; Ferroptosis; Kanser kolorektal; Kekebalan.

PENGENALAN

Pengesanan saringan awal telah meningkatkan kemandirian pesakit dengan kanser kolorektal. Walau bagaimanapun, kanser kolorektal kekal sebagai salah satu punca kematian berkaitan kanser yang paling biasa di Amerika Syarikat dan di seluruh dunia [1]. Terapi sekatan pusat pemeriksaan imun (ICB) ialah pendekatan terapeutik baharu untuk kanser kolorektal. Berdasarkan keputusan percubaan berbilang pusat fasa III [2], Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS telah meluluskan Keytruda (pembrolizumab, anti-PD-1 antibodi monoklonal) untuk merawat subset kecil pesakit dengan kanser kolorektal . Berdasarkan kelulusan FDA, Keytruda boleh digunakan sebagai rawatan barisan pertama untuk pesakit yang menghidap kanser kolorektal yang tidak boleh direseksi atau metastatik mikrosatelit ketidakstabilan tinggi (MSI-H) atau ketidakpadanan pembaikan-kekurangan (dMMR) tanpa kemoterapi. Keputusan ini memberikan harapan kepada pesakit yang mengalami kanser kolorektal MSI-H atau dMMR yang tahan kemoterapi dan peringkat akhir [3, 4]. Malangnya, kerana beberapa pesakit mempunyai perubahan tertentu ini, sebahagian besar pesakit dengan kanser kolorektal tidak responsif terhadap terapi ICB, menonjolkan keperluan kritikal untuk mendedahkan penentu selular dan molekul rintangan tumor terhadap terapi berasaskan imun.

Perubahan genetik dan epigenetik tumor dan rangkaian imunosupresif dalam persekitaran mikro tumor menyumbang kepada rintangan tumor kepada ICB [5]. Contohnya, isyarat -catenin [6], peraturan epigenetik [7, 8], dan laluan biologi lain [9-11] menjejaskan pemerdagangan dan fungsi tumor sel T effector. Mutasi kehilangan fungsi dan perubahan genomik dalam laluan isyarat IFN dan laluan isyarat pembentangan antigen mengakibatkan pengelakan imun kanser dan menyokong rintangan tumor kepada ICB [12-15]. Terutama, mutasi genetik dalam laluan isyarat IFN dan gen jentera penyampaian antigen jarang berlaku dalam kebanyakan pesakit kanser, termasuk pesakit kanser kolorektal.

Oleh itu, adalah penting untuk meneroka mekanisme rintangan imunoterapi dalam pelbagai jenis kanser manusia, termasuk kanser kolorektal. Isyarat IFN, termasuk IFN jenis I (IFN dan IFN) dan jenis II IFN (IFN), mengawal tindak balas imun tumor [16]. Kami menumpukan pada laluan isyarat IFN dalam ulasan ini. Kajian terkini telah mula membedah hubungan mekanistik antara integriti laluan isyarat IFN dan rintangan ICB dalam persekitaran mikro tumor. Memandangkan kepentingan laluan isyarat IFN dalam imuniti tumor dan imunoterapi, dalam ulasan ini, kami meringkaskan pemahaman semasa kami tentang laluan isyarat IFN dalam kanser kolorektal dan membincangkan pendekatan terapeutik novel yang berpotensi.

SUMBER SELULER IFNΓ DALAM PERSEKITARAN MIKRO KANSER KOLOREKTAL

Dalam persekitaran mikro kanser kolorektal, sel T effector penyusupan tumor dan sel pembunuh semulajadi (NK) adalah sumber utama IFN . Penyumbang kecil lain termasuk Foxp3 ditambah CD4 serta sel T pengawalseliaan (Tregs), sel Th17, sel Th22, sel NKT, sel limfoid semula jadi (ILC) dan sel pembentang antigen (APC).

CD8 tambah sel T

Sel T CD8 yang menyusup tumor adalah antara pengeluar IFN yang paling banyak dan menyumbang secara kritikal kepada imuniti antitumor [17-19]. Oleh itu, banyak strategi imunomodulator yang berkaitan dengan tumor bertujuan untuk mengubah fungsi sel T CD8 ditambah. Sebagai tambahan kepada rangkaian imunosupresif yang terkenal, termasuk CD4 ditambah Foxp3 ditambah Tregs, sel penindas yang berasal dari myeloid (MDSCs), dan makrofaj penghalang imun [5], kajian baru-baru ini telah menunjukkan mekanisme baru yang mempengaruhi fungsi sel T CD8 ditambah, termasuk mengubah Ekspresi IFN dalam persekitaran mikro kanser kolon. Sebagai contoh, semasa tumorigenesis usus sporadis, mitophagy dalam sel epitelium usus kolon menyebabkan permeabilisasi membran lisosom melalui pengumpulan besi, seterusnya meningkatkan ekspresi IFN dalam CD8 ditambah sel T dan menambah pembentangan kompleks kelas I (MHC-I) histokompatibiliti utama dalam sel dendritik (DCs). ) [20].

Walau bagaimanapun, mekanisme yang berkaitan dengan sel kanser sering menghalang pengeluaran IFN dengan menyekat pemerdagangan tumor, kelangsungan hidup dan fungsi CD8 ditambah sel T. Sebagai contoh, sel-sel tumor sangat mengekspresikan pengangkut metionin SLC43A2, yang boleh bersaing untuk metabolisme metionin dalam sel T CD8 ditambah, yang membawa kepada penurunan pengaktifan STAT5 dalam sel T CD8 ditambah dan seterusnya kemerosotan pengeluaran CD8 ditambah T-sel IFN dalam galas tumor. tikus dan pesakit dengan kanser kolorektal [21]. Di samping itu, kolesterol boleh mengurangkan pengeluaran IFN dalam CD8 ditambah sel T dalam kanser kolon dengan meningkatkan tekanan retikulum endoplasma (ER) [22]. Menghalang sensor tekanan ER X-box binding protein 1 mengurangkan kolesterol dalam CD8 plus sel T dan boleh memulihkan aktiviti antitumor. Mikrobiota usus juga boleh memberi kesan kepada pengeluaran CD8 ditambah T-sel IFN. Beberapa strain bakteria daripada najis penderma manusia yang sihat boleh menggalakkan IFN ditambah CD8 ditambah sel T dalam usus dan meningkatkan keberkesanan ICB dalam tikus yang membawa kanser kolon [23]. Oleh itu, pelbagai lapisan mekanisme pengawalseliaan boleh menjejaskan pengeluaran IFN oleh sel T CD8 ditambah dalam persekitaran mikro kanser kolon.

CD4 tambah T pembantu (Th) subset

Walaupun sel Th1 boleh menjadi sumber penting IFN, sel-sel ini boleh diubah secara fungsional dalam persekitaran mikro tumor [24]. Metabolisme dan terutamanya glikolisis aerobik mengawal CD4 ditambah fungsi sel T dan pengeluaran IFN. CD4 ditambah sel T yang dikultur dengan galaktosa, monosakarida yang boleh memasuki glikolisis, menunjukkan kecacatan teruk dalam pengeluaran IFN [25]. Kekurangan laktat dehidrogenase A, enzim penting dalam glikolisis, membawa kepada pengurangan ekspresi IFN dalam CD4 ditambah sel T di bawah keadaan Th1 [26]. Pengeluaran IFN sel Th1 juga dikawal oleh faktor isyarat dan sel imun imunosupresif dalam persekitaran mikro kanser. Sebagai contoh, TGF [27], faktor transkripsi p73 (protein tumor p73) [28], Tregs [29], dan MDSCs [30] boleh menghalang ekspresi IFN dalam sel Th1.

Selain daripada sel Th1, CD4 yang menyusup kanser kolon manusia lain serta subset sel T, termasuk sel Th17 [31, 32], sel Th22 dan Tregs, boleh mengekspresikan IFN . Peranan sel Th17 dalam kanser kolorektal adalah kontroversi, dengan beberapa kajian mencadangkan fungsi protumorigenik dan yang lain menunjukkan peningkatan imuniti tumor [32]. Sel Th22 menggalakkan stemness sel kanser kolorektal dan perkembangan kanser melalui laluan bergantung IL-22–STAT3-dalam persekitaran mikro kanser kolorektal [33].

Walau bagaimanapun, peranan IFN yang dihasilkan oleh sel Th17 dan sel Th22 belum dikaji secara khusus dalam ini atau jenis kanser manusia yang lain. Walaupun Tregs menyekat tindak balas imun kanser melalui pelbagai laluan [34, 35], Tregs juga menyatakan IFN, dan IFN plus Tregs kekal menindas secara imunologi dalam persekitaran mikro kanser kolorektal manusia [36, 37]. Neuropilin-1 diperlukan untuk kestabilan dan fungsi Treg yang menyusup tumor. Kehilangan neuropilin-1 mengubah fenotip Treg dan memudahkan penghapusan tumor [38]. Di samping itu, ablasi faktor nuklear κB subunit c-Rel meningkatkan ekspresi IFN dalam Tregs, dengan itu melambatkan pertumbuhan tumor [39]. Gangguan kompleks isyaratosom CARMA1-BCL10-MALT1 dalam Treg matang meningkatkan pengeluaran IFN dalam persekitaran mikro tumor, mengakibatkan pertumbuhan tumor terbantut [40].

Oleh itu, subset sel T yang berbeza boleh menyatakan IFN , dengan itu mengubah tindak balas imun dalam persekitaran mikro kanser kolorektal.

sel NK

Sel NK adalah satu lagi sumber utama IFN semasa tindak balas imun [41]. Sel NK dengan pantas menghasilkan IFN selepas pengaktifan dan menjalankan fungsi antitumor. Walau bagaimanapun, perkembangan tumor boleh menyebabkan keletihan sel NK, dengan itu mengehadkan potensi antitumor sel NK. Sekatan reseptor pusat pemeriksaan TIGIT (imunoglobulin sel T dan domain motif perencatan berasaskan tirosin imunoreceptor) boleh membalikkan keletihan sel NK yang menyusup tumor dan menggalakkan pengeluaran IFN dalam model tikus yang mengandungi kanser kolon [42].

sel NKT

Sel NKT mempunyai potensi untuk menghasilkan kedua-dua sitokin proinflamasi dan anti-radang [43]. Pengeluaran sitokin berbeza ini bergantung kepada persekitaran pada masa pengaktifan sel NKT. Rangsangan melalui reseptor IL-12 atau NKR-P1 (reseptor sel NK prototaip) secara keutamaan mendorong pengeluaran IFN sel NKT [44], yang penting untuk aktiviti antitumor [45]. Begitu juga, faktor transkripsi helix-loop-helix asas ahli keluarga e40 (Bhlhe40) sangat dinyatakan dalam sel NKT dan berfungsi sebagai kofaktor untuk faktor transkripsi T-box Tbx21 (T-bet), meningkatkan pengeluaran IFN dalam sel NKT. Bukti eksperimen menunjukkan bahawa sel NKT kekurangan Bhlhe{12}} telah menjejaskan pengeluaran IFN dan mengurangkan kesan antitumor [46].

ILC

Berdasarkan ekspresi faktor transkripsi induk dan sitokin effector, ILC secara klasik dibahagikan kepada tiga kumpulan utama: ILC1s, ILC2s, dan ILC3s. ILC1 bergantung pada T-bet untuk perkembangannya, boleh menghasilkan IFN, dan mungkin berfungsi dalam pengawasan dan pembersihan imun tumor [47]. Pada peringkat akhir kanser kolorektal, ILC1 berkurangan dan menghasilkan kurang IFN [48]. Walau bagaimanapun, ILC adalah plastik berfungsi, dan kapasitinya untuk pengeluaran IFN boleh dikawal selia [49]. Sebagai contoh, faktor transkripsi protein pengikat GATA 3 (GATA3) dalam ILC2s mengikat unsur pengawalseliaan gen efektor ILC, dengan itu menyekat pengeluaran IFN [50]. ILC3 boleh menghasilkan tahap IFN yang tinggi dan mempamerkan beberapa tahap keplastikan, kerana IL-12 boleh memacu penukaran sel ini kepada ILC1 yang menghasilkan IFN [51].

APC

IL-12 dan IL-18 boleh merangsang APC, termasuk DC dan makrofaj, untuk menghasilkan IFN [52, 53]. Melanoma manusia mempunyai IFN yang menghasilkan makrofaj dalam persekitaran mikro tumor [54]. Kepentingan biologi IFN yang berasal dari APC belum ditakrifkan dalam imuniti kanser kolon.

Ringkasnya, IFN boleh dinyatakan oleh beberapa subset sel imun dalam persekitaran mikro kanser kolorektal. Sumbangan relatif setiap jenis sel kepada jumlah tahap IFN mungkin bergantung pada kuantiti dan kualiti setiap subset imun dalam tumor dan mungkin tertakluk kepada beberapa lapisan peraturan dalam persekitaran mikro kanser kolorektal.

PERATURAN Isyarat IFNΓ DALAM PERSEKITARAN MIKRO KANSER KOLOREKTAL

Laluan isyarat IFN ialah rangkaian molekul yang dikawal dengan baik. IFN mengikat kepada reseptor IFN (IFNGR) dan merangsang transduser isyarat Janus kinase (JAK) dan laluan isyarat pengaktif transkripsi (STAT), yang seterusnya mengaktifkan program transkrip gen (ISG) yang dirangsang IFN dan mengawal tindak balas imun. Penekan keluarga protein isyarat sitokin (SOCS) (terutamanya SOCS1 dan SOCS3) ialah pengawal selia negatif yang terkenal bagi laluan isyarat IFN [55]. Oleh itu, kami memberi tumpuan kepada pengawalseliaan laluan isyarat IFN pada tahap epigenetik, transkripsi, pascatranskripsi dan pascatranslasi dalam konteks imuniti kanser (Rajah 1).

Peraturan epigenetik

Pengubahsuaian histon epigenetik oleh kompleks penindasan policomb 2 (PRC2) dan kompleks SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) terlibat dalam pengawalan laluan isyarat IFN dalam kanser kolorektal. Peraturan ini berlaku sebahagiannya melalui kawalan kemokin jenis Th{3}}, seperti kemokin (motif CXC) ligan 9 (CXCL9) dan CXCL10, yang mengawal selia pengambilan sel T effector kepada persekitaran mikro kanser kolorektal. Penambah semangat homolog 2 (EZH2), komponen PRC2, mengantara histon H3 lisin 27 trimetilasi dan menindas pengeluaran tumor CXCL9 dan CXCL10 [7, 56]. Sebaliknya, ARID1A (BAF250A), ahli teras kompleks SWI/SNF, menyokong ekspresi CXCL9 dan CXCL10 dalam sel-sel kanser kolorektal manusia, menyebabkan pengambilan sel imun penghasil IFN yang dipertingkatkan [57].

Telah dilaporkan bahawa kekurangan genetik dalam ARID1A mengakibatkan pengurangan kebolehcapaian kromatin pada lokus kemokin jenis Th1-dalam sel tumor, termasuk sel kanser kolon dan ARID1A berinteraksi dengan EZH2 melalui terminal karboksilnya, dengan itu menghalang perencatan kesan EZH2 pada ekspresi gen pengantara isyarat IFN [57]. Di samping itu, EZH2 boleh mengawal isyarat IFN dengan menyenyapkan retrovirus endogen (ERV). Subkelas ERV yang diistilahkan terstimulasi 3 jujukan pengekodan retroviral antisense utama (SPARCS), menjalani penguatan isyarat maklum balas positif disebabkan penyetempatan antisense di kawasan 3ʹ-tidak diterjemahkan (3ʹ-UTR) ISG. EZH2 boleh menyenyapkan kesan SPARCS dalam sel-sel kanser paru-paru sel kecil manusia H69AR [58].

Tambahan pula, sebagai mod tambahan pengubahsuaian epigenetik, histone deacetylase (HDAC) dan histone acetyltransferase secara dinamik mengawal asetilasi STAT1, yang menentang fosforilasi STAT1 yang disebabkan oleh IFN, translokasi nuklear, pengikatan DNA, dan ekspresi gen sasaran. Suis fosfoasetil mengawal isyarat STAT1 melalui protein pengikat CREB, HDAC3, dan protein tyrosine phosphatase (TCP45) sel T. Inhibitor HDAC menyekat fosforilasi STAT1 yang disebabkan oleh IFN daripada sisa tirosin kritikal dalam terminal STAT1 C dalam sel hematopoietik [59-61]. Ia masih perlu ditentukan sama ada jenis peraturan epigenetik ini berlaku dalam sel kanser kolon.

Metilasi DNA oleh DNA methyltransferases (DNMTs) dan demethylation oleh sepuluh-sebelas keluarga translokasi protein 2 (TET2) juga boleh mengawal laluan isyarat IFN dalam sel tumor. DNMT1 menyekat pengeluaran tumor CXCL9 dan CXCL10 dan seterusnya mengurangkan penghijrahan tumor sel T [7]. Di samping itu, rangsangan IFN menghasilkan fosforilasi dan translokasi nuklear STAT1, yang membawa kepada persatuan STAT1-TET2. Banyak gen responsif IFN, termasuk PD-L1, CXCL9, CXCL10, dan CXCL11, disenyapkan melalui metilasi DNA. TET{15}}demetilasi DNA pengantara meningkatkan tahap 5hmC pada penganjur gen responsif IFN ini, dengan itu menggalakkan imuniti antitumor [62]. Oleh itu, peraturan epigenetik laluan isyarat IFN boleh menjejaskan imuniti tumor dan imunoterapi (Rajah 2).

Peraturan transkrip

Elemen berulang (RE) mengekalkan kestabilan genom dan memacu kepelbagaian genom manusia. Protein F-Box 44 (FBXO44) telah dikenal pasti sebagai penindas penting RE dalam panel sel kanser, termasuk saluran sel kanser kolon. FBXO44 merekrut SUV39H1 ke RE, yang penting untuk pembungkaman transkrip H3K9me3-pengantara RE dalam sel kanser. Perencatan FBXO44 mengaktifkan semula RE, yang membawa kepada pengaktifan isyarat IFN dalam sel kanser, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan ekspresi IFNGR1, IFNGR2, dan ISG lain dan penurunan ekspresi protein tyrosine phosphatase bukan reseptor jenis 2 (PTPN2), perencat isyarat IFN [9] . Oleh itu, perencatan FBXO44/ SUV39H1 boleh meningkatkan imunogenisiti sel kanser dan mengatasi rintangan ICB melalui peraturan transkrip isyarat IFN [63].

Selain itu, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) boleh mengantara peraturan transkrip laluan isyarat IFN dalam tumor. Terdapat peraturan timbal balik antara laluan isyarat IFN dan PI3K. Walaupun isyarat IFN mengaktifkan PI3K, PI3K secara serentak secara transkripsi dan translasi mendorong ekspresi gen responsif IFN dalam fibroblas embrio tetikus [64]. Di samping itu, RNA bukan pengekodan panjang (lncRNAs) mungkin terlibat dalam pengawalseliaan ekspresi gen sasaran IFN. Contohnya, LIMIT lncRNA boleh mengaktifkan gugusan gen protein pengikat guanylate, mengganggu perkaitan antara protein kejutan haba 90 dan faktor kejutan haba-1 (HSF1). Gangguan ini mengakibatkan pengaktifan HSF1 dan regulasi transkrip MHC-I dalam beberapa jenis sel kanser, termasuk sel kanser kolon [65]. Oleh itu, laluan isyarat IFN boleh dimodulasi pada tahap transkrip melalui pelbagai mekanisme yang berbeza.

Peraturan selepas transkripsi

Beberapa mekanisme posttranskrip telah dilaporkan memodulasi pengeluaran IFN dalam sel T, termasuk sel T yang menyusup tumor. Kostimulasi CD28 [66] dan pengaktifan protein kinase C [67] menyumbang kepada penstabilan mRNA IFN dan pengeluaran protein IFN dalam sel T. Begitu juga, kekurangan unsur kaya adenylate-uridylate (ARE) dalam 3ʹ-UTR mengekalkan kestabilan mRNA IFN dan meningkatkan ekspresi protein IFN dalam sel T yang menyusup tumor [66]; glikolisis aerobik terjejas, yang sering berlaku dalam persekitaran mikro tumor, membawa kepada pengikatan GAPDH yang dipertingkatkan kepada IFN ARE, dengan itu mengurangkan ekspresi IFN [25]. Penyuntingan adenosin-ke-inosin dalam RNA terkandas dua adalah pengubahsuaian pascatranskripsi yang sangat lazim, dan pengubahsuaian ini dimangkin oleh adenosin deaminase yang bertindak pada enzim RNA (ADAR). Ketiadaan penyuntingan ADAR1 mengakibatkan penyelarasan ekspresi gen responsif IFN [68] dan meningkatkan penderiaan ligan RNA berkantai dua dan isyarat IFN dalam tumor [68]. Selaras dengan ini, kekurangan tumor ADAR1 mensensitisasikan kanser kolon tikus CT26 dan MC38 kepada ICB dalam model tetikus [11].

Pengubahsuaian selepas terjemahan

Pengubahsuaian pascatranslasi bagi pengantara isyarat IFN, seperti IFNGR dan JAK/STAT1, melalui palmitoylasi, fosforilasi dan SUMOylation ialah pengawal selia kritikal bagi isyarat IFN. IFNGR, termasuk IFNGR1 dan IFNGR2, adalah elemen penting dalam laluan isyarat IFN. IFNGR1 dalam sel kanser kolorektal boleh dipalsukan, yang membolehkan interaksinya dengan AP3D1, penyesuai pengisihan lisosom, dan memudahkan pengisihan dan degradasi lisosom IFNGR1. Oleh itu, palmitoylation IFNGR1 menggalakkan kemerosotan dan ketidakstabilan IFNGR1 dalam sel kanser kolorektal [69]. IFNGR1 juga mengalami poliubiquitinasi K48 yang cepat, yang dimodulasi oleh glikogen synthase kinase 3 beta (GSK3), dalam sel epitelium dan garisan sel monositik. Perencatan GSK3 boleh menjejaskan kestabilan IFNGR1 [70]. Bruton tyrosine kinase-mediated phosphorylation of IFNGR2 at tyrosine 289 menggalakkan translokasi membran IFNGR2 dalam sel HEK293T [71]. Translokasi ini diperlukan untuk IFNGR2 membentuk heterodimer berfungsi dengan IFNGR1 untuk mengesan IFN ekstraselular. Walau bagaimanapun, ia masih perlu ditentukan sama ada peraturan IFNGR2 ini berlaku dalam sel kanser kolorektal.

JAK1 dan STAT1 mengantara transduksi isyarat IFNGR. PTPN2 dephosphorylates JAK1 dan STAT1 dan secara negatif mengawal isyarat IFN. Kehilangan PTPN2 mengakibatkan peningkatan dalam persembahan antigen tumor dan pemerdagangan sel T disebabkan oleh peningkatan ekspresi gen responsif IFN, termasuk MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11, dan Ccl5 [9]. JAK1 dan IFNGR1 juga boleh diubah suai oleh protein perancah Ajuba LIM protein (AJUBA). AJUBA secara khusus mengikat domain FERM (F untuk 4.1 protein, E untuk ezrin, R untuk radixin, dan M untuk moesin) JAK1 dan menyekat interaksi antara JAK1 dan IFNGR1. Akibatnya, AJUBA menindas fosforilasi dan translokasi STAT1 yang dirangsang IFN, menggalakkan pertumbuhan kanser kolorektal [72].

Ekspresi berlebihan pengubah suai seperti ubiquitin (SUMO) kecil membawa kepada SUMOilasi STAT1, dengan itu mengurangkan fosforilasi STAT1 yang disebabkan oleh IFN. Tindak balas transkrip IFN adalah sensitif kepada SUMO, dan asid ginkgolide mengantara perencatan SUMOylation, menghasilkan fosforilasi STAT1 yang disebabkan oleh IFN yang tinggi dalam sel HeLa [73]. Oleh itu, laluan isyarat IFN tertakluk kepada pelbagai pengubahsuaian pascatranslasi peraturan dan boleh menjadi sasaran untuk modulasi imuniti antitumor.

MUTASI GENETIK DAN KEHILANGAN IFNΓ GENES PENYANYAK

Mutasi dalam komponen laluan isyarat IFN telah dilaporkan dalam pelbagai jenis kanser manusia, termasuk kanser kolorektal (Jadual 1). Terutama, kehilangan ekspresi IFNGR telah dikenal pasti dalam kanser kolorektal [69].

Mutasi JAK

Tumor dengan beban mutasi yang tinggi lebih berkemungkinan bertindak balas terhadap terapi ICB. Walau bagaimanapun, sesetengah pesakit gagal bertindak balas walaupun mempunyai beban mutasi yang tinggi. Menyahaktifkan mutasi JAK1/JAK2 dikesan dalam beberapa jenis tumor (terutamanya melanoma), menjadikan mutasi ini calon untuk rintangan ICB yang diperhatikan. Penjujukan seluruh exome telah mendedahkan mutasi kehilangan fungsi homozigot dengan mutasi karut Q503* dalam pengekodan gen JAK1, mutasi tapak splice F547 dalam pengekodan gen JAK2 dan 4-pemadaman anjakan bingkai bp S14 dalam exon 1 daripada komponen beta-2-mikroglobulin kelas MHC I pada pesakit dengan melanoma metastatik yang tahan terhadap terapi ICB [12]. Sel bermutasi JAK{16}}gagal mengawal selia ISG, seperti JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 dan PD-L2, berikutan rangsangan IFN. JAK2-sel bermutasi menunjukkan kehilangan sepenuhnya gen JAK-STAT yang disebabkan oleh IFN, seperti IRF1 dan PD-L1 [74]. Pemotongan mutasi, penghapusan homozigot, dan tahap protein rendah IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1, dan IRF1 dalam pesakit melanoma mengakibatkan kelangsungan hidup yang lebih pendek daripada pesakit dengan gen isyarat IFN jenis liar [75]. Tambahan pula, pesakit dengan mutasi kehilangan fungsi dalam JAK1/2 gagal bertindak balas terhadap terapi ICB [14].

Oleh itu, mutasi JAK1 dan JAK2 boleh menyumbang kepada rintangan ICB pada pesakit dengan mutasi genetik ini [12]. Walau bagaimanapun, mutasi genetik dalam gen isyarat IFN jarang berlaku pada pesakit kanser kolorektal, berlaku dalam kurang daripada 10 peratus pesakit dengan adenokarsinoma kolorektal [14]. Perubahan kehilangan fungsi, termasuk anjakan bingkai JAK1, didapati dalam kurang daripada 3 peratus sampel adenokarsinoma kolon mikrosatelit rendah ketidakstabilan (MSI-L) [76], yang membentuk 85 peratus pesakit kanser kolorektal [77]. Memandangkan sebahagian besar pesakit kanser kolorektal tidak mempunyai mutasi dalam gen isyarat IFN, tidak mungkin ini mewakili sumbangan besar kepada rintangan ICB dalam pesakit kanser kolorektal.

Mutasi kompleks MHC-I

Kompleks MHC-I terdiri daripada gen HLA yang mengekod rantai berat dan gen B2M yang mengekod rantai ringan. Mutasi B2M ditemui dalam 3.4 peratus pesakit dengan kanser kolorektal [78]. Penyimpangan B2M menyumbang kepada rintangan ICB pada pesakit dengan kanser kolorektal [13].

Kehilangan ekspresi optineurin dan IFNGR1

Memandangkan pesakit kanser kolorektal mempamerkan mutasi gen isyarat IFN dan MHC yang jarang berlaku dan secara amnya tahan terhadap ICB, satu kajian baru-baru ini telah meneroka mekanisme alternatif yang mungkin mengekang isyarat IFN dalam kanser kolorektal [69]. Laporan ini menunjukkan bahawa optineurin ialah nod yang dikongsi antara laluan gen isyarat IFN dan MHC, dan kehilangan optineurin berlaku dalam kanser kolorektal manusia peringkat awal. Menariknya, kekurangan optineurin mempercepatkan kemerosotan IFNGR1 dan menghapuskan ekspresi MHC-I. Kekurangan ini menjejaskan imuniti pengantaraan sel T dan mengurangkan keberkesanan imunoterapi dalam model kanser murine dan pesakit kanser. Oleh itu, kehilangan optineurin menjejaskan integriti laluan isyarat IFN - dan MHC-I melalui kemerosotan IFNGR1, dengan itu mendorong pengelakan imun dan rintangan imunoterapi intrinsik dalam kanser kolorektal [69] (Rajah 3). Oleh itu, walaupun jelas bahawa mutasi JAK1, JAK2, dan B2M boleh menyumbang kepada rintangan imun dalam pelbagai jenis kanser, kehilangan ekspresi gen isyarat IFN mungkin merupakan sumber utama rintangan ICB dalam kanser kolorektal.

KESAN DWI IFNΓ

Isyarat gen IFN menggalakkan imuniti antikanser spontan dan akibat terapi. Walau bagaimanapun, bukti terkumpul mencadangkan dua kesan di mana isyarat IFN menggalakkan perkembangan kanser dan pengelakan imun (Rajah 4).

Peranan IFN dalam kesan antitumor

Isyarat IFN memainkan peranan penting dalam imuniti antitumor. IFN merangsang ekspresi MHC-I dan MHC-II dalam sel tumor dan APC, meningkatkan pengeluaran IL-12 oleh APC, memudahkan polarisasi Th1 dan menggalakkan pemerdagangan tumor sel T dan sel NK melalui Th1- jenis pengeluaran kemokin dalam persekitaran mikro tumor. Selain itu, IFN boleh memberikan kesan antikanser langsung pada percambahan sel [79] dan mendorong apoptosis sel kanser [80] dan nekroptosis [81]. Tambahan pula, IFN mengecilkan ekspresi SLC3A2 dan SLC7A11, dua subunit sistem antiporter glutamat-cystine xc−, menjejaskan pengambilan cystine oleh sel tumor, dan seterusnya menggalakkan peroksidasi lipid sel tumor dan ferroptosis [82, 83] (Rajah 5). ). Terutama, IFN adalah salah satu pemain yang mendorong kematian sel tumor, termasuk apoptosis, nekroptosis, dan ferroptosis. Sifat kematian sel tumor yang dikawal oleh IFN mungkin bergantung pada mekanisme asas tertentu, rakan kongsi IFN, dan jenis sel tumor dalam persekitaran mikro tumor [83].

Memandangkan IFN sering dikeluarkan oleh sel T CD8 ditambah yang diaktifkan, kajian terbaru telah mengkaji sejauh mana IFN boleh mencapai dalam persekitaran mikro tumor. Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa penderiaan IFN boleh berlaku pada jarak jauh dari zon tambah antigen-positif (Ag) ke dalam zon Ag-, menunjukkan kesan pemerhati IFN [84, 85]. Laporan-laporan ini mencadangkan bahawa peraturan spatiotemporal isyarat IFN adalah penting dalam tindak balas imun antitumor, termasuk kesan khusus antigen dan pengamat yang berkaitan dengan tumor, dan mengawal kematian sel tumor (apoptosis, nekrosis, dan ferroptosis).

Peranan IFN dalam pengelakan imun kanser

Sebagai tambahan kepada kesan antitumor, IFN boleh menyumbang kepada pengelakan imun tumor. Sebagai contoh, IFN mendorong ekspresi molekul perencatan imun, termasuk B7-H1 (PD-L1), indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) dan arginase, dalam persekitaran mikro tumor. PD-L1 dinyatakan dalam sel tumor dan sel imun, terutamanya APC dalam nodus limfa yang mengeringkan tumor dan persekitaran mikro tumor [86–89]. IFN sangat merangsang ekspresi PD-L1 dalam persekitaran mikro tumor, dengan itu menghalang imuniti antitumor dan terapi ICB [86, 90]. IDO ialah enzim laluan kynurenine yang memangkinkan langkah pertama dan menghadkan kadar dalam katabolisme tryptophan untuk membentuk Nformyl-kynurenine. IDO dinyatakan dalam sel tumor, fibroblas, dan sel imun yang menyusup ke dalam persekitaran mikro tumor. IDO menyumbang kepada persekitaran mikro tumor yang tahan imun dan berkorelasi dengan prognosis yang buruk dalam spektrum luas jenis kanser, termasuk kanser kolorektal. IFN ialah inducer kuat ekspresi IDO, yang berfungsi sebagai pemacu patogenik perkembangan kanser kolorektal. Metabolit Kynurenine mengaktifkan isyarat PI3K-Akt dalam epitelium neoplastik, menggalakkan percambahan selular dan penentangan terhadap apoptosis. Kalah mati IDO khusus epitelium usus mengakibatkan penurunan tumorigenesis kolon dalam model tikus kanser kolon [91]. Walau bagaimanapun, perencatan IDO1 sebagai pendekatan antikanser masih tidak pasti.

Kajian klinikal fasa III, rawak, double-blind menggunakan epacadostat selektif IDO1 dalam kombinasi dengan pembrolizumab gagal meningkatkan kelangsungan hidup tanpa perkembangan atau kelangsungan hidup keseluruhan berbanding dengan monoterapi pembrolizumab pada pesakit dengan melanoma yang tidak boleh direseksi atau metastatik [92]. Peranan IFN dalam pengeluaran IDO1 dalam percubaan ini masih belum ditentukan. Arginase ialah enzim yang menghidrolisis arginin kepada ornithine dan urea. IFN mendorong ekspresi arginase dalam pelbagai jenis sel [93, 94]. Arginase menyumbang kepada aktiviti imunosupresif makrofaj, DC, dan MDSC dalam persekitaran mikro tumor dengan memetabolismekan nutrien yang merupakan kunci kepada pengaktifan CD8 ditambah T-sel [94-96].

Ringkasnya, kesan dinamik dan kinetik IFN terhadap imunogenisiti dan pengelakan imun boleh menentukan nasib perkembangan tumor. Selaras dengan tanggapan ini, pendedahan kepada isyarat IFN yang berterusan membolehkan tumor memperoleh rintangan imun dan menambah ekspresi molekul perencatan imun [97]. Oleh itu, tindakan imunogenik IFN mungkin tidak dapat dielakkan disertai dengan mekanisme pengelakan imun yang tinggi (PDL1, IDO1, dan Arg1) dalam persekitaran mikro tumor, dan gabungan terapeutik tertentu boleh mengatasi kesan yang tidak diingini ini. Berdasarkan penemuan ini, pelbagai pendekatan gabungan dengan ICB sedang diterokai (Jadual 2) [98]. Menyekat laluan reseptor aril hidrokarbon dalam tumor yang mengekspresikan IDO akan mengatasi batasan agen penargetan IDO tunggal dan meningkatkan keberkesanan terapi kombinasi dengan ICB [99]. Perencat ARG1/2 terpilih (OATD-02) telah menunjukkan aktiviti antitumor dalam model tumor praklinikal sahaja atau digabungkan dengan anti-PD-1 [100]. Oleh itu, menyasarkan mekanisme imunosupresif intrinsik yang disebabkan oleh IFN harus diterokai pada pesakit dengan kanser kolorektal.

LALUAN Isyarat IFNΓ DAN IMUNOTOTERAPI KANSER KOLOREKTAL

ICB dalam kanser kolorektal

FDA telah meluluskan dua antibodi penyekat isyarat PD-L1/PD-1, pembrolizumab dan nivolumab, untuk rawatan pesakit dengan kanser kolorektal metastatik MSI-H atau dMMR. Oleh kerana ~ 15 peratus pesakit kanser kolorektal mempamerkan MSI-H atau dMMR [101-103], sebahagian besar pesakit kanser kolorektal tidak mendapat manfaat daripada ICB. Beberapa ujian klinikal yang sedang dijalankan sedang menilai keberkesanan ICB dalam kombinasi dengan kemoterapi, radioterapi, dan terapi sasaran dalam pesakit kanser kolorektal (Jadual 2). Gabungan pelbagai terapi berasaskan imun, seperti penyekat CTLA-4 dan PD{12}}, telah menghasilkan peningkatan kemandirian tanpa perkembangan dan kadar kemandirian keseluruhan pada pesakit dengan kanser kolorektal metastatik dMMR-MSI-H [104, 105]. Memandangkan kemoterapi mempunyai kesan imunomodulator pleiotropik [106, 107], kemoterapi imunogenik boleh menyekakan tumor kepada ICB [108]. FOLFOX ialah rejimen kemoterapi utama untuk rawatan kanser kolorektal dan termasuk folinic (FOL), fluorouracil (F), dan oxaliplatin (OX). Gabungan FOLFOX dan anti-PD-1 meningkatkan kawalan tumor dalam tikus pembawa kanser kolorektal [109].

Walau bagaimanapun, keberkesanan gabungan ini pada pesakit masih belum ditubuhkan [110, 111]. Dalam kanser metastatik, radioterapi adalah adjuvant yang kuat untuk imunoterapi, sekali-sekala menguatkan keberkesanan klinikal dan meningkatkan kelangsungan hidup pesakit [112]. Gabungan terapi sinaran dan ICB diterima dengan baik pada pesakit [113]. Walau bagaimanapun, keberkesanan gabungan ini terhad pada pesakit kanser kolorektal MSS [114]. Terapi yang disasarkan boleh menghalang pertumbuhan tumor dan mendorong serangan imun. Laluan isyarat reseptor faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGFR) boleh menengahi perencatan sel T dan meningkatkan pengambilan tumor Tregs dan MDSCs [115]. Gabungan perencat VEGF/VEGFR dan ICB mungkin menjana manfaat klinikal untuk pesakit kanser kolorektal. Nampaknya gabungan ini mempunyai profil keselamatan yang boleh diurus. Walau bagaimanapun, kadar tindak balas tumor objektif kekal terhad dalam pesakit kanser kolorektal MSS [116, 117].

Ujian klinikal tambahan sedang meneroka kombinasi lain. Vaksin kanser boleh mencetuskan tindak balas imun antitumor sitotoksik kepada pelbagai antigen khusus tumor, termasuk neoantigen [118]. Ujian klinikal semasa sedang menguji gabungan vaksin kanser dan ICB dalam pesakit kanser kolorektal (Jadual 2). Interaksi antara bakteria komensal dan sel imun boleh menjejaskan imuniti sistemik dan tempatan dalam usus [119]. Gabungan EDP1503 antimikrob monoklonal dengan ICB boleh meningkatkan tindak balas antitumor dalam pesakit kanser kolorektal metastatik. Gabungan ini kini dalam kajian fasa I/II (Jadual 2).

Memandangkan kebanyakan ujian klinikal ini berada dalam fasa I/II, keberkesanan terapeutik masih belum ditentukan. Cara menyasarkan pesakit kanser kolorektal dengan MSI-L, MSS, atau pembaikan ketidakpadanan yang mahir kekal sebagai cabaran penting secara saintifik dan klinikal.

Menyasarkan laluan isyarat IFN dalam terapi kanser kolorektal

Kehilangan ekspresi gen isyarat IFN telah diperhatikan pada pesakit dengan kanser kolorektal. Strategi yang meningkatkan isyarat IFN adalah pendekatan yang rasional dan baru untuk pengurusan pesakit kanser kolorektal (Rajah 6).

Memandangkan penyenyapan epigenetik mengurangkan kemokin jenis Th1-untuk mengehadkan pemerdagangan sel T effector kepada tumor, ICB dalam kombinasi dengan perencat EZH2 dan DNMT1 memperlahankan perkembangan kanser dalam kanser ovari ID8 [7] dan model kolon CT26 [120]. Percubaan klinikal dengan gabungan perencat DNMT dan ICB berada di peringkat awal [121]. Satu kajian fasa II menunjukkan bahawa pembrolizumab (antibodi anti-PD-1) serta azacytidine (perencat DNMT) boleh dilaksanakan dengan profil keselamatan yang boleh diterima. Walau bagaimanapun, gabungan ini menghasilkan kesan antitumor yang minimum untuk kanser kolorektal metastatik MSS [121]. Ia masih perlu ditentukan sama ada azacytidine menjejaskan laluan isyarat IFN dalam pesakit ini dan sama ada perencat DNMT lain boleh dinilai secara klinikal.

Kehilangan TET2 mengurangkan isyarat IFN dan menjejaskan ekspresi kemokin jenis Th1-dalam sel MC38 kanser kolon murine. Vitamin C/asid laskorbik boleh merangsang aktiviti TET, dengan itu meningkatkan ekspresi kemokin jenis Th1-dan penyusupan tumor sel T dan membawa kepada peningkatan imuniti antitumor dan keberkesanan ICB pada tikus dengan sel B16-OVA yang dipindahkan [62 ]. Oleh itu, vitamin C berpotensi digunakan bersama dengan ICB untuk meningkatkan keberkesanan.

Memandangkan palmitoylation IFNGR1 adalah penting untuk interaksinya dengan AP3D1 dan penyisihan lisosom IFNGR1 seterusnya dan degradasi dalam kanser kolon, penindasan palmitoylation IFNGR1 boleh memulihkan integriti isyarat IFN kanser dan menyedarkan sel-sel kanser kolorektal kepada imunoterapi [69]. Menyasarkan kestabilan IFNGR1, termasuk palmitoylation, mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk mengatasi rintangan ICB intrinsik pada pesakit dengan kanser kolorektal.

KESIMPULAN

ICB telah diluluskan untuk merawat pesakit kanser kolorektal dengan penyakit metastatik dMMR-MSI-H. Walau bagaimanapun, tidak semua pesakit dengan dMMR-MSI-H dan hampir tiada tanpa perubahan ini berkesan bertindak balas kepada ICB. Untuk meningkatkan hasil pesakit kanser kolorektal, terapi gabungan dengan ICB sedang diterokai dalam ujian klinikal yang berbeza. Kebanyakan ujian klinikal awal ini menunjukkan profil keselamatan yang boleh diterima. Memandangkan kepentingan laluan isyarat IFN dalam imuniti kanser kolorektal dan isyarat IFN yang tidak berfungsi dalam sel tumor ialah mekanisme rintangan imunoterapi, adalah penting untuk mengkaji perubahan kinetik dalam laluan isyarat IFN semasa ICB pada pesakit kanser kolorektal. Aplikasi klinikal baharu berpunca daripada penemuan saintifik melalui penyelidikan dan penemuan asas, dan pemahaman yang lebih mendalam tentang integriti laluan isyarat IFN dalam persekitaran mikro kanser kolorektal adalah kritikal. Cerapan baharu tentang peraturan genetik, epigenetik dan metabolik isyarat IFN akan membuka jalan kepada ujian klinikal baharu dan terapi berasaskan imun baharu untuk pesakit kanser kolorektal.

RUJUKAN

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Statistik kanser kolorektal, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab dalam kanser kolorektal lanjutan mikrosatelit-ketidakstabilan-tinggi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Sekatan PD-1 dalam tumor dengan kekurangan pembaikan yang tidak sepadan. N Engl J Med. 2015;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Kekurangan pembaikan tidak sepadan meramalkan tindak balas tumor pepejal terhadap sekatan PD-1. Sains. 2017;357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Mekanisme rintangan kepada sekatan pusat pemeriksaan imun dalam kanser: faktor tumor-intrinsik dan ekstrinsik. Kekebalan. 2016;44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Isyarat melanoma-intrinsik -catenin menghalang imuniti anti-tumor. alam semula jadi. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Penyenyapan epigenetik kemokin jenis TH 1-membentuk imuniti tumor dan imunoterapi. alam semula jadi. 2015;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Ablasi LSD1 merangsang imuniti anti-tumor dan membolehkan sekatan pusat pemeriksaan. sel. 2018;174:549–63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. Pemeriksaan CRISPR in vivo mengenal pasti Ptpn2 sebagai sasaran imunoterapi kanser. alam semula jadi. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Pengenalpastian gen penting untuk imunoterapi kanser. alam semula jadi. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Kehilangan ADAR1 dalam tumor mengatasi rintangan terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun. alam semula jadi. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Mutasi yang dikaitkan dengan rintangan yang diperolehi terhadap sekatan PD-1 dalam melanoma. N Engl J Med. 2016;375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Rintangan terhadap terapi sekatan pusat pemeriksaan melalui penyahaktifan persembahan antigen. Nat Commun. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Rintangan utama terhadap sekatan PD-1 yang dimediasi oleh mutasi JAK1/2. Discov Kanser. 2017;7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q, et al. Kehilangan gen laluan IFN dalam sel tumor sebagai mekanisme penentangan terhadap terapi anti-CTLA-4. sel. 2016;167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Interferon, imuniti, dan immunoediting kanser. Nat Rev Immunol. 2006;6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma yang dihasilkan oleh interleukin-12-tumor diaktifkan yang menyusup CD8 tambah sel T secara langsung mendorong apoptosis karsinoma hepatoselular tikus. J Hepatol. 2006;45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 ditambah limfosit T sitotoksik dalam imunoterapi kanser: ulasan. J Sel Fisiol. 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Penghasilan interferon yang berbeza oleh sel CD8 T naif dan seperti ingatan. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Mitophagy dalam sel epitelium usus mencetuskan imuniti adaptif semasa tumorigenesis. sel. 2018;174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Kanser SLC43A2 mengubah metabolisme metionin sel T dan metilasi histon. alam semula jadi. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Kolesterol mendorong keletihan sel T CD8 ditambah dalam persekitaran mikro tumor. Metab Sel. 2019;30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Konsortium komensal yang ditentukan menimbulkan sel T CD8 dan imuniti anti-kanser. alam semula jadi. 2019;565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Peraturan interferon- semasa tindak balas imun semula jadi dan adaptif. Adv Immunol. 2007;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Kawalan selepas transkripsi fungsi efektor sel T oleh glikolisis aerobik. sel. 2013;153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Glikolisis aerobik menggalakkan pembezaan sel T helper 1 melalui mekanisme epigenetik. Sains. 2016;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF memacu pengelakan imun dalam metastasis kanser kolon yang disusun semula secara genetik. alam semula jadi. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, et al. Faktor transkripsi p73 mengawal pembezaan Th1. Nat Commun. 2020;11:1–12.

29. Mej T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Tekanan oksidatif mengawal apoptosis sel T kawal selia dan aktiviti penindas dan rintangan sekatan PD-L1-dalam tumor. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. Rangkaian imunosupresif dalam persekitaran tumor dan kaitan terapeutiknya. Nat Rev Kanser. 2005;5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Fenotip, pengedaran, penjanaan, dan kaitan fungsi dan klinikal sel Th17 dalam persekitaran tumor manusia. Darah. 2009;114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. Sel TH 17 dalam imuniti tumor dan imunoterapi. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 tambah CD4 serta sel T menggalakkan kekangan barah kolorektal melalui pengaktifan faktor transkripsi STAT3 dan induksi methyltransferase DOT1L. Kekebalan. 2014;40:772–84.

34. Zou W. Sel T pengawalseliaan, imuniti tumor, dan imunoterapi. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Pengambilan khusus sel T pengawalseliaan dalam karsinoma ovari memupuk keistimewaan imun dan meramalkan kelangsungan hidup yang berkurangan. Nat Med. 2004;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Kelebihan: Th17 dan dinamik sel T kawal selia dan peraturan oleh IL-2 dalam persekitaran mikro tumor. J Immunol. 2007;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 mentakrifkan sel T pengawalseliaan dalam tumor manusia dan penyakit autoimun. Kanser Re. 2009;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Interferon- memacu kerapuhan Treg untuk menggalakkan imuniti anti-tumor. sel. 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel adalah penting untuk pusat pemeriksaan imun sel T pengawalseliaan dalam kanser. sel. 2017;170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. Menyasarkan kompleks CBM menyebabkan sel T-reg menjadi tumor utama untuk terapi pusat pemeriksaan imun. alam semula jadi. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Skrin CRISPR seluruh genom mendedahkan rintangan sel kanser terhadap sel NK yang disebabkan oleh IFN- terbitan NK. Imunol hadapan. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, et al. Sekatan reseptor pusat pemeriksaan TIGIT menghalang keletihan sel NK dan menimbulkan imuniti anti-tumor yang kuat. Nat Immunol. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, et al. Kehilangan pengeluaran IFN-gamma oleh sel NK T invarian dalam kanser lanjutan. J Immunol. 2001;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. Sel NKT— konduktor imuniti tumor? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Pengeluaran interferon secara berurutan oleh NK1. 1 tambah sel T dan sel pembunuh semulajadi adalah penting untuk kesan antimetastatik -galactosylceramide. Darah. 2002;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Pengawal selia transkrip Bhlhe40 berfungsi sebagai kofaktor T-bet dalam pengawalan pengeluaran IFN dalam sel iNKT. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.

47. Meludahkan sel H, Bernink JH, Lanier L. NK dan sel limfoid semula jadi jenis 1: rakan kongsi dalam pertahanan perumah. Nat Immunol. 2016;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J, et al. Transdifferentiation sel limfoid semula jadi yang menyusup tumor semasa perkembangan kanser kolorektal. Sel Re. 2020;30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Keplastikan subset sel limfoid semula jadi. Nat Rev Immunol. 2020;20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Pemerolehan perkembangan regulome mendasari fungsi sel limfoid semula jadi. sel. 2016;165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukin-12 dan-23 mengawal keplastikan CD127 ditambah kumpulan 1 dan kumpulan 3 sel limfoid semula jadi dalam lamina propria usus. Kekebalan. 2015;43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Interleukin 12- bergantung kepada pengeluaran interferon-gamma oleh CD8alpha ditambah sel dendritik limfoid. J Exp Med. 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Rembesan interferon oleh makrofaj manusia ditunjukkan pada tahap sel tunggal selepas costimulasi dengan interleukin (IL)-12 ditambah IL-18. Imunologi. 2009;126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. Dua muka interferon- dalam kanser. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Asas molekul perencatan JAK/STAT oleh SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 secara epigenetik menyenyapkan kemokin jenis Th1-untuk menyekat pemerdagangan sel T effector dalam kanser kolon. Kanser Re. 2016;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Mutasi pemacu epigenetik dalam bentuk ARID1A fenotip imun dan imunoterapi kanser. J Clin Investig. 2020;130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Imuniti semula jadi tumor yang disediakan oleh retrovirus endogen yang dirangsang interferon khusus. Nat Med. 2018;24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Keperluan aktiviti deacetylase histon untuk isyarat oleh STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Suis fosforilasi-asetilasi mengawal isyarat STAT1. Genes Dev. 2009;23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Perencat deacetylase histon menyekat fosforilasi STAT1 yang disebabkan oleh IFN. Isyarat Sel. 2012;24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Penekan tumor TET2 menggalakkan imuniti kanser dan keberkesanan imunoterapi. J Clin Investig. 2019;129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, ​​et al. FBXO44 menggalakkan pembungkaman unsur berulang yang digabungkan dengan replikasi DNA dalam sel kanser. sel. 2021;184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Peranan pengawalseliaan dwi phosphatidylinositol 3-kinase dalam isyarat IFN. J Immunol. 2008;181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. LIMIT ialah lncRNA imunogenik dalam imuniti kanser dan imunoterapi. Nat Cell Biol. 2021;23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Peranan kritikal peraturan pasca-transkripsi untuk IFN- dalam sel T yang menyusup tumor. Onkoimunologi. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Peristiwa pascatranskripsi PKCmediated yang berbeza menetapkan kinetik pengeluaran sitokin dalam sel T CD8 ditambah. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Penyuntingan RNA oleh ADAR1 menghalang pengesanan MDA5 terhadap dsRNA endogen sebagai bukan diri sendiri. Sains. 2015;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Kehilangan optineurin mendorong pengelakan imun kanser melalui pengisihan dan degradasi lisosom IFNGR1 yang bergantung kepada palmitoylation. Discov Kanser. 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. Pengubahsuaian pascatranslasi reseptor interferon-gamma mengubah kestabilan dan isyaratnya. Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, et al. Translokasi membran IFN-R2 yang dimediasi fosforilasi diperlukan untuk mengaktifkan tindak balas semula jadi makrofaj. sel. 2018;175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y, et al. Protein LIM AJUBA menggalakkan kemandirian sel kanser kolorektal melalui penindasan rangkaian JAK1/STAT1/IFIT2. Onkogen. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Pengubah suai kecil seperti ubiquitin mengubah tindak balas IFN. J Immunol. 2015;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Laluan isyarat reseptor interferon mengawal selia ekspresi PD-L1 dan PD-L2. Rep Sel. 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Rintangan IFN yang diperolehi menjejaskan imuniti anti-tumor dan menimbulkan lesi melanoma yang tahan sel T. Nat Commun. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Kehilangan fungsi Mutasi JAK1 berlaku pada frekuensi tinggi dalam kanser dengan ketidakstabilan mikrosatelit dan menunjukkan pengelakan imun. PLoS One. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Imunoterapi dalam kanser kolorektal: rasional, Challe, keperluan, dan potensi. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Bandar majoriti B2Mmutant dan karsinoma kolorektal yang kekurangan mencapai faedah klinikal daripada terapi perencat pusat pemeriksaan imun dan mempunyai ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Kekurangan interferon-gamma atau reseptornya menggalakkan perkembangan kanser kolorektal. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptosis dan interferon: peranan gen yang dirangsang interferon sebagai mediator apoptosis. Apoptosis. 2003;8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB melindungi sel daripada nekroptosis yang bergantung kepada RIP1-gamma interferon. Biol Sel Mol. 2011;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 plus sel T regultumormor ferroptosis semasa imunoterapi kanser. alam semula jadi. 2019;569:270–4. 83. Hijau DR. Dekad yang akan datang penyelidikan kematian sel: lima teka-teki. sel. 2019;177:1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Modulasi jarak jauh bagi sel tumor pemerhati oleh CD8 ditambah IFN- yang dirembeskan sel T. Kanser Nat. 2020;1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Aktiviti IFN- Bystander menggalakkan isyarat sitokin yang meluas dan berterusan yang mengubah persekitaran mikro tumor. Kanser Nat. 2020;1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Sekatan B7-H1 meningkatkan imuniti antitumor bertarikh pengantara dendrit mieloid. Nat Med. 2003;9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. Ekspresi hos PD-L1 menentukan keberkesanan regresi tumor yang dimediasi sekatan laluan PD-L1. J Clin Investig. 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Perencatan B7-molekul keluarga dalam tumor persekitaran mikro kita. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. Penglibatan PD-L1 pada sel T menggalakkan toleransi diri dan penindasan makrofaj jiran dan sel T effector dalam kanser. Nat Immunol. 2020;21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Kelebihan: IFN- membolehkan APC mempromosikan memori Th17 dan mengurangkan pembangunan sel Th1. J Immunol. 2008;181:5842–6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. Metabolit laluan IDO1 dan kynurenine mengaktifkan isyarat PI3K-Akt dalam epitelium kolon neoplastik untuk menggalakkan percambahan sel kanser dan menghalang apoptosis. Kanser Re. 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat ditambah pembrolizumab berbanding plasebo serta pembrolizumab pada pesakit dengan melanoma yang tidak boleh direseksi atau metastatik (ECHO-301/KEYNOTE-252): kajian fasa rawak, dua buta. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Penyebuan interferon terlibat dalam pengaktifan arginaseoligodeoxynucleotidesides yang mengandungi motif CpG dalam makrofaj murine. Imunologi. 2009;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Kesan biologi dwi sitokin interleukin-10 dan interferon- . Kanser Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Laluan geganti antara metabolisme arginin dan triptofan memberikan sifat imunosupresif pada sel dendritik. Kekebalan. 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. Penyesuaian autofagik kepada tekanan oksidatif mengubah kemandirian makrofaj kediaman peritoneal dan metastasis kanser ovari. JCI Insight. 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Isyarat interferon tumor mengawal program rintangan multigenik terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun. sel. 2016;167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) dan PD-1 sekatan laluan untuk terapi kanser: mekanisme, penanda bio tindak balas dan gabungan. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Sekatan AHR menyekat paksi penindas Treg-makrofaj yang disebabkan oleh L-kynurenine. Nat Commun. 2020;11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Mengatasi rintangan imunoterapi dalam kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC)—pendekatan novel dan pandangan masa depan. Kanser Mol. 2020;19:141.

101. Boland CR, Goel AJG. Ketidakstabilan mikrosatelit dalam kanser kolorektal. Gastroenterologi. 2010;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab dalam kanser kolorektal lanjutan mikrosatelit-ketidakstabilan-tinggi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Sistem pembaikan ketidakpadanan yang kekurangan pada pesakit dengan kanser kolorektal lanjutan sporadis. Br J Kanser. 2009;100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Manfaat klinikal yang tahan lama dengan nivolumab ditambah ipilimumab dalam pembaikan ketidakpadanan DNA-kekurangan/ketidakstabilan mikrosatellit-kanser kolorektal metastatik tinggi. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab dos bajak dos ipilimumab sebagai terapi barisan pertama dalam ketidakstabilan mikrosatelit tinggi/ketidakpadanan DNA pembaikan kekurangan metastatik kanser kolorektal yang kekurangan: Kemas kini klinikal. J Clin Oncol. 2020;38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Kesan imunologi kemoterapi konvensional dan agen antikanser yang disasarkan. Sel Kanser. 2015;28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Mekanisme tindakan terapi antikanser konvensional dan disasarkan: mengembalikan pengawasan imun. Kekebalan. 2013;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rikelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Kemoterapi imunogenik menyedarkan tumor kepada terapi sekatan pusat pemeriksaan. Kekebalan. 2016;44:343–54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. FOLFOX kemoterapi memperbaiki keletihan limfosit CD8 T dan meningkatkan keberkesanan sekatan pusat pemeriksaan dalam kanser kolorektal. Oncol Depan. 2020;10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Kajian fasa II pembrolizumab dalam kombinasi dengan mFOLFOX6 untuk pesakit dengan kanser kolorektal lanjutan. J Clin Oncol. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovsky G, Ahli Parlimen Saunders, et al. Trifluridine/tipiracil dalam kombinasi dengan oxaliplatin dan sama ada bevacizumab atau nivolumab: keputusan bahagian pengembangan fasa I kajian pada pesakit dengan kanser kolorektal metastatik. J Clin Oncol. 2020;38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Menggabungkan radioterapi dan imunoterapi kanser: anjakan paradigma. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) dalam kombinasi dengan radioterapi badan stereotaktik (SBRT) untuk kanser kolorektal (CRC) oligometastatik hati yang boleh direseksi. J Clin Oncol. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J, et al. Kajian kemungkinan perintis radioembolisasi hati yttrium-90 diikuti oleh durvalumab dan tremelimumab pada pesakit dengan metastasis hati kanser kolorektal stabil mikrosatelit. Pakar onkologi. 2020;25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Menyasarkan VEGF/VEGFR untuk memodulasi imuniti antitumor. Imunol hadapan. 2018;9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib ditambah nivolumab pada pesakit dengan gastrik lanjutan (GC) atau kanser kolorektal (CRC): label terbuka, pencarian dos dan fasa pengembangan dos 1b percubaan (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Kajian Fasa Ib pembrolizumab dan trebananib (angiopoietin-2 inhibitor [Ang-2]): Analisis awal kohort kanser kolorektal (CRC). J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Baik D, Wei MQ. Vaksinasi untuk kanser kolorektal: kemajuan, strategi, dan pembantu baru. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Mikrob monoklonal EDP1503 untuk mendorong tindak balas antitumor melalui pengaktifan pengantara usus bagi kedua-dua imuniti semula jadi dan adaptif. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X, et al. Decitabine dos rendah meningkatkan kesan sekatan PD-1 dalam kanser kolorektal dengan kestabilan mikrosatelit dengan memodulasi semula persekitaran mikro tumor. Sel Mol Immunol. 2019;16:401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Kajian fasa 2 pembrolizumab dalam kombinasi dengan azacitidine dalam subjek dengan kanser kolorektal metastatik. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.

PENGHARGAAN

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada ahli Zou Laboratory atas input intelektual mereka. Kerja ini disokong sebahagiannya oleh geran US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) dan NIH melalui Geran Pusat Kanser Rogel Universiti Michigan (CA46592).

SUMBANGAN PENULIS

WD dan WZ mencipta idea itu dan mengarang kertas itu. TLF dan MG menulis, menyemak dan menyunting kertas kerja.

MINAT BERSAING

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

MAKLUMAT TAMBAHAN

Surat-menyurat dan permintaan untuk bahan hendaklah dialamatkan kepada WZ

Buka Akses

Artikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Atribusi 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, asalkan anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal ) dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan yang anda maksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta.

For more information:1950477648nn@gmail.com