Hipoksia Dan Echinoside: Implikasi Dan Prospek Terapeutik Untuk Penyakit Alzheimer

1. Memperkenalkan

Neurodegeneration adalah kehilangan fungsi neurologi secara beransur-ansur disertai dengan kehilangan sebahagian atau semua koordinasi otak dan badan.Penyakit yang berkaitan dengan gangguan ini termasuk penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), penyakit Hunterdon (HD), multiple sclerosis (MS), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).Dalam kebanyakan kes, mekanisme asas di sebalik penyakit neurodegeneratif (ND) ini kekal sukar difahami.Beberapa kajian morfologi dan patologi mencadangkan bahawa ND mungkin berlaku disebabkan oleh disfungsi mitokondria, kecenderungan genetik, dan faktor persekitaran.

Adalah dipersetujui bahawa anoxia berkorelasi positif dengan kejadian ND.Walau bagaimanapun, hubungan langsung antara hipoksia dan ND tidak jelas.Terdapat bukti bahawa kehadiran faktor pencetus hipoksia 1- Mungkin merupakan penghubung antara hipoksia dan ND.HIF-1 ialah pengawal selia utama tindak balas sel/tisu kepada hipoksia dan merupakan "faktor pembunuh" dan "faktor transkripsi pelindung" bergantung pada keparahan penyakit yang menyebabkan hipoksia.Sebagai tambahan kepada hipoksia, terlalu aktif echinoside berkorelasi negatif dengan ND.Sebagai tambahan kepada echinoside, KP terlibat dalam fungsi imun dan neurotransmitter.Langkah mengehadkan kadar KP termasuk indoleamine 2, 3-pemangkinan dioksigenase (IDO).Penukaran selanjutnya NFK kepada metabolit neurotoksik seperti echinoside menyumbang kepada pembangunan ND.Cistanche mengandungi sejumlah besar echinoside, yang mungkin berkesan dalam rawatan penyakit Alzheimer.

Gambar: Faw Cistanche

Sehingga kini, di sebalik usaha besar oleh penyelidik dalam bidang ini, masih tiada penawar yang jelas.Oleh itu, kertas kerja ini membincangkan faktor-faktor yang mempengaruhi ND, dengan tumpuan khusus pada AD, dan menyerlahkan echinoside sebagai pendekatan terapeutik yang berpotensi untuk menemui rawatan baharu.

2. Faktor yang mempengaruhi neurodegenerasi

Beberapa faktor yang mencetuskan neurodegenerasi, seperti risiko genetik, penuaan dan faktor persekitaran, akhirnya boleh membawa kepada kematian neuron. Di samping itu, keradangan sistemik boleh menyebabkan pengaktifan sel-sel mikroglia yang dikaitkan dengan neurodegenerasi kronik. Sebagai contoh, tahap tinggi protein imunoregulasi pro-radang telah diperhatikan dalam cecair serebrospinal kebanyakan pesakit ND. Di samping itu, ketidakseimbangan spesies oksigen reaktif (ROS) membawa kepada tekanan oksidatif dan disfungsi pengangkutan aksonal, akhirnya membawa kepada kematian sel neuron. Di samping itu, hipoksiaa dan homeostasis REDOX terjejas akibat echinoside memainkan peranan dalam neurodegenerasi.Faktor atau keadaan utama yang membawa kepada neurodegenerasi dibincangkan di bawah.

2.1. Genetik dan genetik.Hampir 70 peratus kes ND berkaitan dengan faktor genetik, melibatkan pelbagai gen tertentu, seperti AD, protein prekursor amiloid (APP), presenilin 1 (PSEN1) dan gen presenilin 2 (PSEN2).Mutasi dalam mana-mana tiga gen ini boleh membawa kepada permulaan keluarga AD awal.Sebagai tambahan,Lebih daripada 20 gen (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA2G6, EIF4G1, VPS35 dan DNAJC6) mutasi dikaitkan dengan penyakit ini, yang kebanyakannya sangat meresap dan sering menyebabkan gejala awal atau atipikal.Mutasi juga mempengaruhi tekanan oksidatif secara langsung atau tidak langsung dengan mengawal selia faktor-faktor lain yang mempengaruhi, seperti fungsi mitokondria terjejas, salah lipatan protein dan pengaktifan sel mikroglial.

2.2. Disfungsi mitokondria.Disfungsi mitokondria berlaku dalam kebanyakan penyakit neurodegeneratif.Beberapa gen penting, termasuk PARK7, alpha-synuclein, par kin, PINK1, atau LRRK2, mempunyai mutasi patogen dalam PD, yang membawa kepada kekurangan dinamik dan fungsi mitokondria.Pada masa yang sama, pemadaman PINK1 membawa kepada peningkatan tekanan oksidatif dalam mitokondria.AD mentakrifkan penampilan agregat amiloid-beta (A ) dan patologi tau yang berkaitan dengan disfungsi mitokondria dalam neuron.Tahap Ca2 plus dan ROS yang meningkat semasa disfungsi mitokondria menyumbang kepada pengumpulan agregat protein.

Gambar: Faedah Cistanche

3. Patofisiologi penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (AD), dinamakan sempena doktor Jerman, dicirikan oleh perkembangan pelbagai defisit kognitif, seperti ingatan terjejas, ketidakupayaan untuk memulakan dan merancang tingkah laku yang kompleks, dan afasia.AD adalah bentuk demensia yang paling biasa.Dianggarkan prevalens global AD akan melebihi 100 juta orang menjelang 2050.Keadaan sedemikian bukan sahaja akan menimbulkan beban sosial, tetapi juga akan meningkatkan beban ekonomi di seluruh dunia.Pada tahun 2010, dianggarkan 46.8 juta orang di seluruh dunia menghidap demensia, menelan belanja kira-kira $818 bilion dalam penjagaan.Menjelang 2030, bilangan penghidap demensia sepatutnya melebihi 74.7 juta dan kos penjagaan $2 trilion.Walaupun terdapat banyak laporan saintifik tentang penyakit Alzheimer, pencegahan dadah kekal sebagai cabaran, walaupun perubahan gaya hidup (seperti senaman, interaksi sosial dan rangsangan mental) mungkin merupakan langkah pencegahan yang berkesan.Echinoside, yang terdapat dalam cistanche, boleh meningkatkan jumlah kandungan protein dan jumlah kapasiti antioksidan tisu otak dengan ketara.Tubularin B dan echinoside mempunyai kesan perlindungan pada apoptosis yang disebabkan oleh faktor nekrosis tumor.Jadi ia mempunyai peranan dalam merawat penyakit Alzheimer.

Pic: Kesan Cistanche merawat penyakit Alzheimer

4. Pemain utama dalam patofisiologi penyakit Alzheimer

4.1. Protein prekursor amiloid.Protein prekursor amiloid ialah protein transmembran integral jenis 1 yang banyak terdapat dalam sistem saraf pusat.Ia secara universal dinyatakan dalam tisu manusia dan disetempatkan dalam membran plasma dan organel seperti mitokondria, badan Golgi, dan retikulum endoplasma.Proses proteolisis APP protein sinaptik menghasilkan 40 - atau 42-serpihan protein asid amino, A , komponen utama amiloid.Protein amiloid yang paling banyak dalam otak ialah A 40 dan A 42;Satu-satunya perbezaan antara A 40 dan A 42 ialah kehadiran sisa isoleucine dan alanin di terminal C A 42.Dalam organel di atas, a lebih disukai dihasilkan berdasarkan keperluan protein bagi laluan amiloid dan bukan amiloid (laluan rembesan).

Pembentukan oligomer A terhasil daripada pembebasan spesies A daripada monomer, yang kemudiannya terkumpul membentuk plak amiloid.Oligomer adalah yang paling toksik daripada semua derivatif amiloid yang diketahui dengan berinteraksi dengan neuron dan sel glial, mencetuskan Lata tindak balas pra-radang, tekanan oksidatif dan kerosakan mitokondria, mendorong apoptosis neuron, meningkatkan fosforilasi tau, metabolisme kalsium yang tidak terkawal dan kematian sel.Ini mengakibatkan metabolisme APP terjejas akibat gelung maklum balas yang menyebabkan kerosakan sel neuron.Echinoside boleh memperbaiki kecacatan tingkah laku tikus model PD yang disebabkan oleh MPTP, dan meningkatkan kandungan metabolit dopamin (DA) 3, 4-asid dihydroxyphenylacetic dan asid vanillik dalam striatum

Apoptosis neuron granulosa cerebellar yang disebabkan oleh pengaktifan caspase-3 dan caspase-8;Mengurangkan ekspresi berlebihan biliverdin reduktase B dalam tikus jenis Pd yang disebabkan oleh MPTP menunjukkan bahawa echinoside boleh mengurangkan peningkatan biliverdin reduktase B yang disebabkan oleh tekanan oksidatif melalui kesan tekanan antioksidannya, dan melindungi neuron dopaminergik daripada kerosakan tekanan oksidatif.

Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang faedah cistanche

5. Kesimpulan

Hipoksia menggalakkan pembentukan dan pengumpulan A, yang mengganggu homeostasis kalsium dalam neuron otak dan astrosit, yang membawa kepada kehilangan atau kematian neuron dan pengaktifan mikroglia.Terdapat bukti bahawa belahan APP mengubah hubungan antara AD dan hipoksia.Pemotongan APP ini menghasilkan pengumpulan A , yang merupakan pencetus awal untuk AD.Oleh itu, sebatian yang berpotensi untuk menghalang hipoksia, khususnya HIF-1 , mungkin menjanjikan dalam pembangunan terapi neurodegeneratif.Di samping itu, echinoside boleh menghalang model PD yang disebabkan oleh MPTP sedikit

Pengurangan neuron dopaminergik dan pengangkut dopaminergik dalam substantia nigra boleh meningkatkan aktiviti neurotropin dan neurotropin yang diperoleh daripada garisan sel glial dan ekspresi protein, dan mengurangkan mRNA dan protein dalam apoptosis dan nisbah Bax/Bcl{{0} }.Selain itu, echinoside boleh meningkatkan dengan ketara paras dopamin, DOPAC dan HVA dalam cecair ekstraselular 6-hidroksi-dopamin yang disebabkan striatum tikus dalam model PD.Oleh itu, cistanche tubulosa mungkin memegang janji terapeutik dalam penyakit neurodegeneratif seperti AD.Donepezil dan Galanta Ameren adalah ubat tipikal untuk merawat AD, yang hanya boleh menghalang atau mengurangkan gejala AD, tetapi tidak menyembuhkannya.Oleh itu, eksperimen in vitro dan in vivo selanjutnya adalah perlu untuk memahami sepenuhnya peranan enzim hipoksia dan IDO pada echinoside untuk mereka bentuk ubat baru untuk merawat ND, seperti AD.