Hiperurisemia Dan Diabetes Mellitus Apabila Berlaku Bersama Mempunyai Risiko Lebih Tinggi Daripada Bersendirian Terhadap Semua Punca Kematian Dan Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir dalam Pesakit Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik Ⅲ

Keputusan

Ciri garis dasar

Daripada 4380pesakit CKD, tempoh susulan median mereka ialah 7 tahun. Antaranya, 40.5% menghidap DM dan 66.4% menghidap hiperurisemia. Purata umur mereka ialah 71 tahun dan 63% adalah lelaki. Garis asas klinikal dan ciri pesakit ditunjukkan dalam Jadual 1 untuk populasi, dan dalam subpopulasi mengikut DM atau hiperuricemia. Daripada mereka, umur purata ialah 71±14.8 tahun. Pesakit CKD kebanyakannya berada di peringkat 3 (47.4%). Purata SBP dan DPP ialah 134±18.7 dan 75±11.1mmHg. Garis dasar dan UA setahun kemudian adalah sekitar 8mg/dl (masing-masing 8.1±2.5 dan 8.0±2.1mg/dl). Dalam pesakit CKD yang berkaitan dengan DM dengan hiperurisemia adalah lebih muda (71±12.2 vs. 73±18.8, p=0.001), daripada peringkat CKD kemudiannya (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Persatuan antara hiperurisemia dan kematian semua sebab dan ESKD

Dalam tempoh susulan, 356 (8.1%) kematian berlaku, dan 932 (21.3%) peserta menerima dialisis biasa sekurang-kurangnya 3 bulan (ESKD). Nisbah bahaya (HR) dengan 95% selang keyakinan (CI) untuk setiap gabungan peramal diringkaskan dalam Jadual 2. Untuk kematian semua sebab, analisis univariat menunjukkan faktor berkaitan berikut: DM (HR=1.49, 95%CI=1.21–1.83)(p=0.0002), hiperurisemia (HR=1.39, 95%CI=1.1–1.75)(p =0.0058), umur lebih tua (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74.95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperurisemia(HR=1.44,95%CI=1.09-1.91)(p=0.0114), umur lebih tua(HR=1.05, 95%CI=1.04-1.06)(ms<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33.95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),peringkat CKD5berbanding dengan peringkat 3(HR=24.16,95%CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Analisis kesan DM dan hiperurisemia pada semua punca kematian, danESKD Selanjutnyaanalisis DM, hiperuricemia dan kedua-dua DM dan hiperuricemia pada kematian semua sebab, ESKD, dan kematian ditunjukkan dalam Jadual Tambahan 1. Keputusan model bahaya berkadar Cox ditunjukkan dalam Jadual 3 (analisis univariat dan multivariat). Al dibandingkan dengan rujukan (bukan DM mahupun hyperuricemia). Dalam analisis univariate, hiperurisemia sahaja, DM sahaja, dan DM dan hiperurisemia bersama-sama menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk kematian semua sebab (HR=1.46,95%C1=1.05-2.02 (p=0.0228); HR=1.59.95%CI=1.07-2.36(p=0.023)HR{{20} }}.13,95%CI=1.53-2.98(ms<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Nisbah bahaya multivariate berkadar Cox untuk kematian semua sebab pesakit dan ESKD dibahagikan dengan DM dan hiperurisemia dalam peringkat CKD yang berbeza (peringkat 3, 4, dan 5) ditunjukkan dalam Jadual Tambahan 2 (kematian semua sebab) dan Jadual 3 (ESKD ). Bagi kematian semua sebab (Jadual Tambahan 2), kami mendapati faktor berkaitan berikut: hiperurisemia sahaja dalam CKD peringkat 4, HR=2.32, 95%CI=1.03–5.21 (p{ {17}}.0418); DM sahaja dalam CKD peringkat 4, HR=3.282, 95%CI=1.35–7.97 (p=0.0087); DM dan hiperurisemia bersama-sama dalam CKD peringkat 4, HR=3.99, 95%CI=1.77–8.99 (p=0.0009); DM dan hiperurisemia dalam CKD peringkat 5, HR=3.105, 95%CI=1.04–9.30 (p=0.0429). AdapunESKD(Jadual Tambahan 3), kami mendapati faktor berkaitan berikut: DM sahaja dalam CKD peringkat 3, HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157 ); DM dan hiperurisemia bersama-sama dalam CKD peringkat 3, HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016); DM sahaja dalam CKD peringkat 4, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM dan hiperurisemia bersama-sama dalam CKD peringkat 4, HR=2.862, 95%CI=1.668–4.910 (p=0.0001);DM dan hiperurisemiabersama-sama dalamCKD peringkat 5, HR=1.815, 95%CI=1.296–2.541 (p=0.0005).

Perbincangan

Penemuan utama kajian ini ialahkeadaan hiperurisemiadanDMapabila berlaku bersama meningkatkan lagi risiko ESKD dan kematian semua sebab berbanding dengan keadaan yang wujud sahaja. Keputusan adalah bebas daripada faktor risiko tradisional seperti umur, jantina, BP, dan merokok pada pesakit dengan CKD. Keputusan adalah konsisten dengan kajian terdahulu [15, 31, 32] menunjukkan bahawa hiperurisemia adalah faktor risiko bebas untuk ESKD dalam populasi umum dan pada pesakit dengan CKD [33-36]. Risiko yang lebih tinggi untuk kematian semua sebab danESKDkekal penting selepas pelarasan untuk pelbagai faktor yang mengelirukan. Walau bagaimanapun, kajian epidemiologi lain mendedahkan kesimpulan yang tidak pasti kerana perbezaan dalam metodologi dan kesan ke atas kepekatan UA serum walaupun perubahan halus dalamfungsi buah pinggangdalam populasi umum [37]. Peranan penyebab serum UA dalam penyakit buah pinggang, hipertensi, atau DM masih boleh dipertikaikan mengenai populasi umum [37]. Bagi pesakit CKD peringkat 3 hingga 5, kami melaporkan lebih awal dalam kajian retrospektif bahawa hyperuricemia dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk terapi penggantian buah pinggang kejadian dan kematian semua sebab [33]. Mekanisme berpotensi yang menyumbang kepada perkembangan CKD hiperuricemia termasuk perfusi buah pinggang yang lebih lemah melalui rangsangan percambahan sel otot licin vaskular arteriolar aferen [16, 38-40]. Hiperurisemia boleh membawa kepada nefropati UA akut [41], nefropati urat kronik [42], kecederaan buah pinggang berkaitan gout, dan nefropati berkaitan anestesia. Banyak keadaan yang berkaitan dengan hiperurisemia dalam pesakit CKD juga boleh menyumbang kepadaperkembangan CKD.

Untuk pengetahuan kami, ini adalah kajian pertama untuk menunjukkan bahawa hiperurisemia ialah risiko yang setara dengan DM untuk kematian semua sebab (HR=1.48 lwn. HR=1.52) dan ESKD (HR{{ 5}}.34 lwn. HR=1.59) pada pesakit CKD peringkat 3 hingga 5. Gout ialah faktor risiko untuk CVD [43], kematian CV [44] dan kematian semua sebab [44, 45]. Mekanisme yang mungkin berkaitan dengan hiperurisemia [46]. Hiperurisemia jika tiada gout mempunyai risiko strok 1.47 kali lebih tinggi [47] dan risiko penyakit jantung koronari 1.34 kali lebih tinggi [48]. Daripada kajian retrospektif mengenai kajian pangkalan data tuntutan, gout mempunyai risiko yang setara dengan DM untuk kejadian strok [46]. Hyperuricemia dikaitkan dengan pengeluaran terjejas oksida nitrik [49, 50] dan pengaktifan sistem renin-angiotensin [51]. Kedua-dua faktor di atas menyebabkan disfungsi endothelial [52, 53], dan seterusnya menyumbang kepada hipertensi [54, 55] dan hyperuricemia [56, 57]. Kajian menunjukkan bahawa UA merangsang percambahan sel otot licin vaskular [58-60]. Kristal monosodium urat yang berkaitan dengan hiperurisemia [61, 62] boleh menyebabkan aterosklerosis dengan lebih banyak pembekuan [63]. Kedua-dua hiperurisemia dan DM dikaitkan dengan CVD dan kematian semua sebab. Di samping itu, gout berkaitan hyperuricemia mia biasanya memerlukan rawatan dengan ubat anti-radang bukan steroid (NSAID). NSAID juga dikaitkan dengan kematian CV yang lebih tinggi dan kematian semua sebab [64-66]. Akhirnya, hyperuricemia mungkin berkaitan dengan penggunaan diuretik, ubat yang biasanya digunakan pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung dengan edema pulmonari dan fungsi jantung yang tidak stabil. Kedua-dua output jantung rendah dan terapi diuretik mengurangkan perkumuhan UA. Oleh itu hyperuricemia berkemungkinan merupakan pembuat yang baik untuk fungsi jantung yang lemah dan risiko yang lebih tinggi untuk kematian [67]. Ringkasnya, mengenai kematian semua sebab, hiperurisemia mempunyai risiko yang setara dengan DM.

Hiperurisemia juga merupakan risiko bersamaan dengan DM untuk ESKD dalam kohort CKD ini di Taiwan, yang mempunyai kejadian ESKD tertinggi di seluruh dunia [68]. Sebagai tambahan kepada mekanisme berpotensi yang hiperuricemia menyumbang kepada perkembangan CKD dengan mengurangkan perfusi buah pinggang melalui percambahan merangsang sel otot licin vaskular arteriolar aferen [16, 38-40], penggunaan berlebihan NSAID untuk serangan gout juga mengancam perkembangan CKD. Sebaik sahaja gout diserang, pesakit membiasakan diri untuk mengambil NSAID untuk melegakan kesakitan walaupun bukti pasti ketoksikan buah pinggang NSAID. Daripada kajian Nationwide di Taiwan (109,400 pesakit ESKD kronik kejadian dari 1998 hingga 2009) [69], nisbah odds diselaraskan (OR) ialah 2.73 (95% CI: 2.62–2.84) untuk NSAID tidak selektif dan 2.17 (95% CI: 1.83 –2.57) untuk celecoxib. Berbanding dengan bukan pengguna, pengguna NSAID oral adalah 3.74 kali lebih berkemungkinan untuk membangunkan ESKD yang diperlukan oleh ysis dail. Risiko buah pinggang yang teruk ini boleh menjadi lebih besar bagi orang yang baru-baru ini menggunakan bentuk parenteral NSAIDs (diselaraskan ATAU: 8.66) [69]. Kira-kira 30% pesakit dialitik masih mengambil NSAID 1 tahun sebelum permulaan dialisis (Tahunan 2018Laporan mengenai Penyakit Buah Pinggang, Taiwan) [70]. Selain itu, bilangan pesakit yang mengambil NSAID mungkin kurang dianggarkan kerana ketersediaannya di kaunter di Taiwan.

Pesakit kami dengan kedua-dua DM dan hiperuricemia mempunyai lebih banyak peningkatan risiko ESKD (HR=2.46) berbanding sama ada DM atau hiperuricemia sahaja. Kesan sendi adalah lebih besar daripada HR tambahan (1.59*1.34=2.13) DM dan hiperurisemia. Percanggahan mungkin disebabkan oleh kesan sinergistik atau potensi. Pertama, DM dan hiperurisemia berkongsi beberapa mekanisme yang sama untuk kecederaan buah pinggang pada pesakit dengan CKD, tetapi mekanisme lain yang berkaitan dengan UA untuk kecederaan buah pinggang mungkin bebas daripada DM (seperti nefropati UA akut [41], urat-nefropati kronik [42], gout- kecederaan buah pinggang yang berkaitan dan nefroma yang berkaitan dengan NSAID [69]). Mekanisme tambahan hiperurisemia dan kecederaan buah pinggang yang berkaitan dengan gout boleh membawa kepada risiko ESKD yang lebih tinggi dalam CKD berkaitan DM. Oleh itu, walaupun urisemia, dan DM berkongsi mekanisme yang sama untuk perkembangan CKD, gabungan risiko DM dan hyperuricemia mia untuk ESKD kelihatan lebih tinggi daripada DM atau hyperuricemia mia sahaja. Kedua, terdapat beberapa jenis kesan sinergistik antara DM dan hiperurisemia pada perkembangan CKD. Hiperurisemia awal adalah faktor risiko bebas untuk perkembanganpenyakit buah pinggang kencing manis(DKD) [71]. Tahap UA serum yang tinggi mempotensikan perkembangan CKD pada pesakit dengan DM jenis 2 [72]. Pada mulanya, pengaktifan sistem renin-angiotensin menyebabkan hiperfiltrasi glomerular [51, 73], penemuan yang mencirikan penyakit buah pinggang diabetik (DKD) dan CKD. Oleh itu, hyperfiltration adalah kuat condong di bawah hyperuricemia pada pesakit dengan kedua-dua CKD dan jenis 2 DM. Di samping itu, UA merangsang percambahan sel otot licin vaskular dan tekanan oksidatifnya [59], yang membawa kepada perkembangan CKD. Tekanan oksidatif dan keradangan adalah penemuan tipikal DKD [74, 75]. Tambahan pula, alel berkaitan UA SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948, dan ABCG2 rs2231142 mempengaruhi kerentanan DKD dalam pesakit Cina dengan jenis 2 DM [76]. Kajian klinikal pada 15-tahun susulan menyokong sumbangan hiperurisemia kepada perkembangan CKD [71]. Dalam kajian klinikal lain, febuxostat mengekalkan eGFR pada pesakit DKD, pada tahap di luar kawalan glisemik [77]. Dos rendah allopurinol mengurangkan keterukan proteinuria dalam DM jenis 2, mungkin melalui penurunan UA serum [78]. Oleh itu, UA boleh dianggap sebagai pengantara DKD [79] dan kesan bersama hiperurisemia dan DM pada ESKD boleh menjadi sinergistik.

Terdapat beberapa batasan kajian kami sekarang. Pertama, kesan penyebab hiperurisemia pada ESKD dan kematian semua sebab tidak dapat ditentukan. Kedua, kami tidak merekodkan keadaan gout dan penggunaan NSAID. Ketiga, keputusan kami tidak boleh digeneralisasikan kepada pesakit yang meliputi semua peringkat CKD. Akhirnya, bagi pesakit CKD di bawah status kritikal, hasilnya tidak boleh digeneralisasikan kepada populasi ini, sama ada. Walaupun batasan ini, DM dan hiperurisemia mempunyai kesan bersama pada ESKD dan kematian semua sebab kekal sebagai penemuan yang kukuh

Kesimpulan

Rujukan

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Penyakit buah pinggang kronik: cabaran global. Lancet (London, England) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al.Penyakit buah pinggang kroniksebagai masalah kesihatan awam global: pendekatan dan inisiatif - pernyataan kedudukan daripada penyakit buah pinggang yang meningkatkan hasil global. Buah Pinggang Int. 2007;72(3):247–59.