Jangkitan Semula HIV-1/HBV Ramalan Berbilang Sasaran Tepat Menggunakan Model Ramalan Ensembel Berasaskan Rangkaian Neural Graf Ⅱ

2.4. Ramalan Berbilang Sasaran

Dalam kajian ini, kami berhasrat untuk mengeksploitasi dadah dengan ejen dwi antivirus untuk HIV/HBVkoinfeksi. Sejajar dengan itu, berdasarkan ramalan silang yang disahkan sebelumnya bagi 12 pengelas binari individu, model ensembel ramalan yang paling cekap, DMPNN ditambah GBDT, telah diterima pakai untuk menyelesaikan ramalan HIV-1 dan HBV berbilang sasaran. Walau bagaimanapun, setiap pengelas telah dilatih dan diuji pada set data kompaun yang tidak bertepatan sepenuhnya. Kerana beberapa maklumat tindak balas sebatian kepada sasaran tertentu tidak wujud dalam pangkalan data ChEMBL terpaksa menandakannya sebagai tiada tindak balas. Oleh itu, label negatif sedemikian tidak menunjukkan kes yang benar-benar negatif. Atas sebab ini, kami menggunakan 5 set data sampel kompaun, di mana unsur yang mengandungi tidak kurang daripada 3 interaksi aktif antara sebatian dan sasaran untuk kesemua 2 sasaran.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK MENCEGAH JANGKITAN HIV

Saiz sampel mereka adalah antara 110 dan 150 dengan tidak lebih daripada 20 sebatian berulang di kalangan mereka. Bagi setiap sampel, model ramalan berasaskan rangkaian neural graf ensembel yang dipilih daripada langkah sebelumnya digunakan untuk meramalkan berbilang sasaran pada lima sampel kompaun. Di samping itu, model ini telah dilatih semula pada keseluruhan set data kompaun tidak termasuk lima sampel data ini. Taburan prestasi DMPNN ditambah GBDT merentasi lima sampel kompaun ini ditunjukkan dalam Rajah 6. Oleh sebab dalam aplikasi kimia perubatan praktikal, pengenalpastian yang betul bagi sebatian aktif selalunya lebih penting daripada pengenalpastian yang tidak aktif. Dalam kes ini, metrik yang mempertimbangkan pengenalpastian yang betul bagi perkaitan sasaran kompaun aktif, nilai ramalan negatif dan kadar negatif palsu (FNR) telah dikira: TPR, NPV dan ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Model ensemble boleh mencapai nilai TPR dan NPV yang agak tinggi, bermakna terdapat ketepatan pengesanan yang tinggi untuk interaksi positif. Selain itu, ia menunjukkan nilai FNR yang sangat rendah, bermakna hampir tiada peninggalan benarinteraksi aktif dalam ramalan kami.

Rajah 6. Metrik prestasi (TPR, NPV, FNR) untuk menilai kebolehgunaan model kami dalam ramalan berbilang sasaran. Warna yang berbeza bermakna penilaian prestasi yang berbeza

Kes 1: Ramalan polifarmakologi retrospektif bagi ubat HIV-1/HBV yang diketahui Untuk meneroka potensi berbilang sasaran ubat HIV-1/HBV yang diketahui, model ramalan DMPNN ditambah GBDT berdasarkan 12 sasaran utama yang berkaitan dengan HIV-1 dan HBV telah digunakan untuk meramalkan pelbagai bioaktiviti yang berpotensi antaranya untuk 22 ubat HIV-1 yang diluluskan (abacavir, emtricitabine, lamivudine, viread (TDF), zidovudine, etravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtide, maraviroc, catotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, cobicistat) dan 8 ubat HBV (barracuda, tenofovir, viread, lamivudine, Hepsera, tenofoviradefovir), penofovir (Alafenofenomi), penofoviral alfa-2b). Rajah 7 menunjukkan pengedaran berbilang sasaran ubat-ubatan ini, yang dikenal pasti oleh model ensemble kami. Untuk mengesahkan keputusan ramalan, sasaran yang diramalkan dianalisis menggunakan pangkalan data PubChem BioAssay [36], lapan ubat yang diluluskan dan rekod eksperimen yang sepadan ditunjukkan dalam Jadual 2.

Kes 2: Ramalan berbilang sasaran bagi sebatian baharu Salah satu aplikasi terpenting untuk mewujudkan model ramalan baharu ialahpenemuan dadah. Dalam penyelidikan kami, kami menyasarkan untuk mencari ubat arah sasaran berkembar untukKoinfeksi HIV-1/HBV. Oleh itu, selepas pengesahan di atas terhadap farmasi baharu yang berpotensi untuk ubat klinikal yang diluluskan yang diketahui, satu set sepuluh sebatian dengan aktiviti diketahui menyasarkan sekurang-kurangnya satu daripada tujuh sasaran (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) yang tidak terlibat dalam latihan model DMPNN ditambah GBDT telah diambil daripada pangkalan data PubChem. Di antara keputusan ramalan ini, enam sebatian (struktur 2D dan data bioaktiviti daripada set data ChEMBL ditunjukkan dalam Rajah 8) telah diramalkan aktif secara serentak terhadap pelbagai sasaran HIV-1 dan HBV, seperti ditunjukkan dalam Rajah 9. Selain itu , beberapa ramalan baharu telah disahkan daripada penyelidikan terdahulu, seperti CHEMBL38700 (nama: Elvucitabine), yang telah diuji untuk keupayaan untuk menghalang sintesis DNA HBV menggunakan saluran sel hepatoblastoma manusia HepG2 2.2.15 [52]; kami juga menemui bukti aktiviti perencatan terhadap pertumbuhantalian sel DLD{1}} yang dijangkiti HIVdan sel Hela CD4 dengan aktiviti < 1 µm [53,54]. Selain itu, untuk mengesahkan mod pengikatan yang lebih terperinci bagi sasaran enam sebatian ini pada sasaran yang diramalkan, analisis dok molekul menyediakan pemeriksaan dan bukti yang lebih terperinci tentang hubungan berbilang pengikat sebatian dan sasaran HIV-1/HBV ( Rajah 10), di mana semua sebatian ini menduduki satu poket hidrofobik yang stabil atau ikatan hidrogen yang dibentuk oleh protein sasaran, dengan keputusan terperinci ditunjukkan dalam Rajah 11

CHMBL38700 diramalkan sebagai HBV CD299 dan HIV-1 CXCR4 PR dalam perencat, seperti ditunjukkan dalam Rajah 11a–c. Kumpulan karboksil CHEMBL38700 membentuk ikatan hidrogen dengan oksigen karbonil rantai utama sisa GLN-276, GLY-277, TRP-339 dan GLV-352 dalam CD299 sasaran (Rajah 11a) dan ASP-30 dan ASP-29 dalam PR sasaran (Rajah 11c). CHEM BLE38700 telah mengisi poket hidrofobik yang dibentuk oleh sisa ARG-1014, TYR-1018 dan TYR-1024 dalam sasaran CXCR4 (Rajah 11b).

CHMBL1223975 dan CHEMBL1223977 diramalkan menyasarkan IN dan PARB. CHMBL1223975 menduduki poket hidrofobik yang dibentuk oleh residu LYS-127, LEU-101 dan ILE-135 dalam sasaran IN (Rajah 11d), dan dipautkan oleh ikatan hidrogen dengan residu ASN-142 , THR-62 dan ASP-141 dalam PARB sasaran (Rajah 11e). CHEMBL1223977 telah diduduki poket hidrofobik yang dibentuk oleh residu F121, W131, K136 dan L101 dalam sasaran IN (Rajah 11f), dan membentuk ikatan hidrogen dengan residu ARG-64 dan ASP-141 dalam PARB sasaran ( Rajah 11g)

CHMBL1223979 diramalkan menyasarkan CXCR4 dan PARB. Ia menduduki poket hidrofobik yang dibentuk oleh sisa ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 dan GLN{{7} }, dan turut dipautkan oleh ikatan hidrogen yang dibentuk oleh sisa ASP-262 dalam sasaran CXCR4 (Rajah 11h). Interaksi dengan PARB sasaran telah dibentuk oleh ikatan hidrogen secara langsung dengan sisa GLU-146, ASN-143, ASP-143 dan ALA-143 (Rajah 11i). Begitu juga, CHEMBL2092833 diramalkan aktif pada sasaran CD299, CXCR4 dan IN. Manakala CHEMBL2092835 diramalkan aktif pada sasaran CD299, CXCR4, dan RT. Maklumat dok terperinci ditunjukkan dalam Rajah 11j–n.

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: tambah 86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop