Wawasan Genetik Terhadap Hubungan Sebab Antara Aktiviti Fizikal Dan Fungsi Kognitif

Aktiviti fizikal dan fungsi kognitif sangat berkait rapat. Walau bagaimanapun, hubungan sebab-akibat yang mendasari persatuan ini masih tidak jelas. Aktiviti fizikal boleh meningkatkan fungsi otak, tetapi kognisi yang sihat juga boleh menggalakkan penglibatan dalam aktiviti fizikal. Di sini, kami menilai hubungan dua arah antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif umum menggunakan Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR). Data persatuan diambil daripada dua kajian persatuan seluruh genom berskala besar (UK Biobank dan COGENT) pada aktiviti fizikal sederhana, cergas dan purata diukur pecutan (N= 91,084) dan fungsi kognitif (N{{6 }},841).

Otak adalah sistem saraf pusat tubuh manusia, yang bertanggungjawab untuk tanggungjawab yang sangat penting, seperti peraturan dan kawalan pemikiran, perasaan, dan tingkah laku. Di antara fungsi otak, kepentingan ingatan adalah jelas, kerana ia adalah tempat duduk jiwa manusia kita.

Ingatan adalah asas keupayaan berfikir manusia dan penyimpanan berkesan dan pembiakan pengalaman individu. Sambungan sinaptik dalam neuron otak membentuk rangkaian neuron, dan pembentukan rangkaian ini menyediakan asas bahan asas untuk pembentukan ingatan. Pada masa yang sama, terdapat hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara aktiviti fungsi otak dan keupayaan ingatan.

Penyelidikan menunjukkan bahawa pengoptimuman pelbagai fungsi otak boleh membantu meningkatkan ingatan. Sebagai contoh, senaman dan tidur yang mencukupi boleh meningkatkan metabolisme otak dan menggalakkan kecergasan otak; diet seimbang boleh membantu memenuhi keperluan tenaga otak dan melindungi neuron; membaca dan belajar boleh meningkatkan keupayaan berfikir dan fungsi ingatan otak; pengalaman emosi boleh merangsang Vitality otak, meningkatkan pengekalan ingatan; interaksi sosial boleh meningkatkan koordinasi dan kebolehsuaian otak, membantu meningkatkan keupayaan ingatan untuk menentang gangguan.

Selain itu, hubungan antara fungsi otak dan ingatan juga melibatkan pelbagai isu kesihatan fizikal dan mental. Sebagai contoh, otak adalah pengatur emosi. Jika emosi tidak seimbang, ia akan menjejaskan penghantaran normal isyarat otak dan membawa kepada kemerosotan ingatan; daya tahan dan ingatan otak juga mungkin terjejas oleh pelbagai penyakit, seperti penyakit Alzheimer.

Oleh itu, melindungi dan mengoptimumkan fungsi otak adalah cara yang berkesan untuk meningkatkan ingatan manusia. Senaman aktif, diet seimbang, lebih banyak belajar dan interaksi sosial, dan sikap gembira, tenang dan positif adalah cara yang berkesan untuk membantu manusia mempunyai ingatan yang lebih baik. Hanya dengan otak yang sihat boleh menjadikan kita lebih bijak dan lebih baik. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan daging cincang berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid, polisakarida, flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Selepas pembetulan Bonferroni, kami memerhatikan perkaitan LHC-MR yang ketara menunjukkan bahawa pecahan meningkat bagi kedua-dua sederhana (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) dan aktiviti fizikal yang cergas (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0.37], P= 0.007) membawa kepada peningkatan fungsi kognitif. Sebaliknya, kami tidak menemui bukti kesan kausal aktiviti fizikal purata pada fungsi kognitif, dan tiada bukti kesan kausal terbalik (fungsi kognitif pada sebarang langkah aktiviti fizikal). Penemuan ini memberikan bukti baharu yang menyokong peranan berfaedah aktiviti fizikal sederhana dan cergas (MVPA) terhadap fungsi kognitif.

Kajian keratan rentas dan membujur berbilang telah menunjukkan bahawa aktiviti fizikal dan fungsi kognitif saling berkait rapat dan menurun sepanjang hayat1–5. Walau bagaimanapun, bukti kausalitas hubungan ini masih tidak jelas. Keputusan sebelumnya telah menunjukkan bahawa aktiviti fizikal boleh meningkatkan fungsi kognitif6-12, tetapi kajian terkini juga telah mencadangkan bahawa kemahiran kognitif berfungsi dengan baik boleh mempengaruhi penglibatan dalam aktiviti fizikal1,13-20.

Beberapa mekanisme boleh menerangkan bagaimana aktiviti fizikal, terutamanya pada intensiti sederhana, meningkatkan fungsi kognitif umum12,21-27. Sebagai contoh, aktiviti fizikal boleh meningkatkan keplastikan otak, angiogenesis, sinaptogenesis, dan neurogenesis terutamanya melalui penyelarasan faktor pertumbuhan (cth, faktor neurotropik yang berasal dari otak; BDNF)23,24,26.

Di samping itu, pengaktifan berulang fungsi otak peringkat tinggi (cth, perancangan, perencatan, dan penaakulan) yang diperlukan untuk melibatkan diri dalam aktiviti fizikal boleh menyumbang kepada peningkatan fungsi ini. Sebaliknya, mekanisme lain boleh menjelaskan bagaimana fungsi kognitif boleh menjejaskan aktiviti fizikal. Sebagai contoh, fungsi kognitif mungkin diperlukan untuk mengatasi tarikan automatik kepada usaha meminimumkan dan dengan itu mempengaruhi keupayaan seseorang untuk terlibat dalam tingkah laku aktif secara fizikal–31. Daripada makluman, mekanisme ini tidak saling eksklusif dan oleh itu boleh membawa kepada perhubungan yang mengukuhkan dua hala (iaitu, gelung maklum balas positif) antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif32. Oleh itu, terdapat penjelasan mekanistik secara teori yang menyokong persatuan antara aktiviti fizikal sederhana dan fungsi kognitif.

Walaupun kajian ini menunjukkan potensi saling menguntungkan antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif merentasi jangka hayat, penemuan ini terutamanya berpunca daripada reka bentuk pemerhatian dan kaedah analisis yang tidak dapat menolak sepenuhnya pengaruh pengacau sosial, tingkah laku dan genetik 32. Walaupun dikawal secara rawak percubaan yang meminimumkan potensi kekeliruan ini telah dijalankan33, mereka biasanya berdasarkan saiz sampel yang kecil (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR ialah kaedah epidemiologi di mana pewarisan rawak variasi genetik dianggap sebagai eksperimen semula jadi untuk menganggarkan potensi kesan penyebab faktor risiko (pendedahan) yang boleh diubah suai pada hasil berkaitan kesihatan dalam reka bentuk pemerhatian. MR menggunakan andaian bahawa varian genetik yang dikaitkan dengan pendedahan kerana ia diperuntukkan secara rawak semasa pembuahan, kurang dikaitkan dengan faktor risiko lain yang mungkin mengacaukan perkaitan antara pendedahan dan hasilnya, dan kebal terhadap sebab-akibat terbalik sejak penyakit atau hasil yang berkaitan dengan kesihatan tidak mempunyai kesan terbalik pada varian genetik. Sehubungan itu, jika pendedahan (cth, aktiviti fizikal) memberi kesan kepada hasil (cth, fungsi kognitif), varian genetik yang mempengaruhi pendedahan ini dijangka akan menjejaskan hasil pada tahap berkadar jika tiada laluan berasingan wujud di mana varian genetik ini boleh menjejaskan keputusan32. Dalam erti kata lain, varian genetik yang dikaitkan dengan pendedahan minat boleh berfungsi sebagai instrumen (atau proksi) untuk menganggarkan perkaitan kausal dengan hasil (lihat Rajah 1 untuk ilustrasi konsep kaedah MR).

Kami menggunakan kaedah MR yang baru dibangunkan yang menunjukkan kuasa yang lebih baik untuk menganggarkan secara serentak kesan sebab akibat dua arah antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif36. Dalam reka bentuk MR dua sampel, instrumen genetik boleh diperolehi daripada statistik ringkasan kajian persatuan genom seluruh genom berskala besar (GWAS) yang tidak bertindih. Iaitu, instrumen genetik untuk pendedahan dan instrumen genetik untuk hasilnya boleh diperoleh daripada kajian berasingan. Ini adalah kelebihan yang luar biasa untuk menganggarkan hubungan sebab akibat antara dua sifat (cth, fungsi kognitif dan aktiviti fizikal) kerana sifat tidak semestinya perlu dinilai dalam kedua-dua sampel37. Di sini, anggaran kausal telah dimodelkan berdasarkan statistik ringkasan yang tersedia baru-baru ini daripada GWAS berskala besar aktiviti fizikal diukur pecutan38, dan fungsi kognitif umum39,40.

Kajian semasa memberi tumpuan kepada fungsi kognitif umum yang dianggarkan daripada bateri ujian neuropsikologi (cth, tugas memori kerja N-Back, Ujian Stroop, Skala Kepintaran Dewasa Wechsler)41,42. Walaupun pengaruh aktiviti fizikal pada pelbagai jenis fungsi kognitif mungkin berbeza, ujian kognitif yang mengukur fungsi berbeza ini menghasilkan keputusan yang sangat berkorelasi dalam individu tertentu, menilai fungsi kognitif umum sangat relevan.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 mili-graviti (mg) dan<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Kaedah

Sumber data dan instrumen.

Kajian ini menggunakan statistik ringkasan GWAS yang tidak dikenal pasti daripada kajian asal yang telah diluluskan oleh jawatankuasa etika yang berkaitan. Kajian semasa telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Geneva Canton, Switzerland (CCER-2019–00,065). Data peringkat ringkasan yang tersedia adalah berdasarkan 257,841 sampel untuk fungsi kognitif umum dan 91,084 sampel untuk aktiviti fizikal berasaskan pecutan. Umur peserta adalah antara 40 hingga 69 tahun di UK Biobank dan dari 8 hingga 96 tahun dalam konsortium COGENT.

Aktiviti fizikal.

Aktiviti fizikal yang diukur pecutan dinilai berdasarkan statistik ringkasan daripada GWAS38 baru-baru ini, menganalisis data aktiviti fizikal berasaskan pecutan daripada UK Biobank. Di UK Biobank, kira-kira 100,000 peserta memakai pecutan triaksial yang dipakai di pergelangan tangan (Axivity AX3) yang telah disediakan untuk merekodkan data selama tujuh hari. Individu yang mempunyai kurang daripada 3 hari (72 jam) data atau tidak mempunyai data dalam setiap 1-h tempoh 24-h kitaran atau yang pecutan tidak dapat ditentukur telah dikecualikan. Data untuk segmen tidak haus, ditakrifkan sebagai episod pegun berturut-turut Lebih daripada atau sama dengan 60 minit di mana ketiga-tiga paksi mempunyai sisihan piawai<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg dan<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Bagi dua langkah aktiviti fizikal yang lain, pecahan pecutan yang sepadan dengan aktiviti fizikal sederhana dan cergas diperoleh dengan menjalankan GWAS baharu pada data pecutan terurai dari UK Biobank menggunakan perisian BGENIE53. Fenotip untuk aktiviti fizikal sederhana dihadkan kepada magnitud pecutan antara 100 hingga<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Fungsi kognitif umum.
Fungsi kognitif am dinilai berdasarkan statistik ringkasan daripada GWAS baru-baru ini yang menggabungkan data kognitif dan genetik daripada UK Biobank dan konsortium COGENT (N=257,841)39. Fenotip kohort ini sangat sesuai untuk meta-analisis kerana korelasi genetik berpasangan mereka adalah tinggi40. Di UK Biobank (nmax=222,543) peserta diminta untuk menyelesaikan 13 soalan aneka pilihan yang menilai penaakulan lisan dan berangka. Untuk alasan lisan, soalan biasa ialah "Bud is to fower what child is to ...?", dan kemungkinan jawapan yang dikemukakan kepada peserta ialah "Grow", "Develop", "Improve", "Dewasa" atau "Old". Untuk penaakulan berangka, soalan biasa ialah "150…137…125…114…104… apa yang seterusnya?" dengan kemungkinan jawapan ialah "96", "95", "94", "93", atau "92"39. Skor penaakulan lisan dan berangka adalah berdasarkan bilangan soalan yang dijawab dengan betul dalam had masa dua minit. Setiap responden mengambil ujian sehingga empat kali. Ujian ini direka bentuk sebagai ukuran kecerdasan cecair. Fenotip terdiri daripada min skor piawai merentasi masa pengukuran untuk peserta tertentu. Dalam konsortium COGENT (nmaks=35,298), fungsi kognitif am secara statistik diperoleh daripada analisis komponen utama bagi markah individu pada bateri ujian neuropsikologi, seperti tugas memori kerja N-Back Verbal atau ruang, Ujian Stroop , Ujian Membuat Jejak, atau Skala Kecerdasan Dewasa Wechsler41. Butiran tentang bateri ujian boleh didapati dalam bahan tambahan Davies et al.42. Daripada nota, Davies et al.42 menunjukkan bahawa dua komponen fungsi kognitif am yang diekstrak daripada set ujian kognitif yang berbeza pada peserta yang sama menunjukkan korelasi yang tinggi, menangani fakta bahawa kohort yang berbeza bergantung pada ujian kognitif yang berbeza. Oleh itu, fenotip menganggarkan keseluruhan fungsi kognitif dan secara relatifnya tidak berubah kepada bateri yang digunakan dan kebolehan kognitif khusus yang dinilai. Data COGENT ini digunakan untuk menilai fungsi kognitif umum juga digunakan dalam kajian GWAS yang lain40. GWAS mengenal pasti 226 SNP penting seluruh genom bebas, dengan kebolehwarisan berasaskan SNP sebanyak 20%.

Analisis statistik.

MR ialah pendekatan statistik untuk inferens sebab yang boleh mengatasi kelemahan kajian pemerhatian tradisional. Anggaran kesan berasaskan MR bergantung pada tiga andaian utama56, menyatakan bahawa instrumen genetik (i) sangat dikaitkan dengan pendedahan (andaian perkaitan), (ii) adalah bebas daripada faktor yang mengelirukan hubungan pendedahan-hasil (andaian kebebasan), dan ( iii) tidak dikaitkan dengan hasil bersyarat pada pendedahan dan kemungkinan pengacau (andaian sekatan pengecualian). GWAS yang dikuasakan dengan baik menawarkan pelbagai instrumen genetik yang sangat dikaitkan dengan pendedahan minat (fungsi kognitif atau aktiviti fizikal dalam kes kami), yang mengesahkan andaian perkaitan. Setiap varian genetik (instrumen) ini menyediakan anggaran kesan sebab akibat pendedahan pada hasil, yang boleh digabungkan melalui meta-analisis menggunakan pemberatan varians songsang (IVW) untuk mendapatkan anggaran keseluruhan.

Andaian kedua dan ketiga kurang mudah disahkan dan boleh dilanggar dalam kes pengacau warisan yang menjejaskan hubungan pendedahan-hasil dan berat sebelah anggaran penyebab. Pengacau sedemikian boleh menimbulkan instrumen dengan kesan berkadar pada pendedahan dan hasil, dengan itu melanggar andaian Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) yang memerlukan kebebasan pendedahan dan kesan hasil langsung. Terdapat beberapa sambungan kepada kaedah analisis MR IVW biasa, termasuk MR-Egger, yang membolehkan pleiotropi arah instrumen dan percubaan untuk membetulkan anggaran regresi penyebab. Sambungan lain, seperti median dan penganggar berasaskan mod, menganggap bahawa sekurang-kurangnya separuh daripada atau instrumen genetik yang paling "kerap" adalah sah/bukan pleiotropik. Walau bagaimanapun, di sebalik pelanjutan dan andaian yang santai ini, semua kaedah MR klasik ini amat lemah dan masih mengalami dua batasan utama. Pertama, mereka hanya menggunakan subset penanda sebagai instrumen (penanda penting seluruh genom), yang sering mencairkan hubungan sebenar antara ciri. Kedua, mereka mengabaikan kehadiran potensi pengacau warisan terpendam bagi hubungan pendedahan-hasil (cth, indeks jisim badan, pencapaian pendidikan, tahap aktiviti fizikal di tempat kerja, atau kekurangan bahan).

LHC-MR juga menggunakan statistik ringkasan GWAS 36, tetapi yang penting, kaedah baharu ini dengan sewajarnya menggunakan penanda genetik seluruh genom untuk menganggarkan kesan sebab akibat dua arah, kebolehwarisan langsung dan kesan pengacau sambil mengambil kira pertindihan sampel. LHC-MR boleh dilihat sebagai lanjutan daripada regresi skor ketidakseimbangan pautan (LDSC) 57, yang direka untuk menganggarkan kebolehwarisan sifat, kerana ia memodelkan semua kesan penanda genetik sebagai rawak, tetapi juga menganggarkan kesan sebab akibat dua arah, serta parameter lain. LHC-MR memanjangkan MR dua sampel standard dengan memodelkan pengadun warisan terpendam (tidak diukur) yang mempengaruhi ciri pendedahan dan hasil. Ini membolehkan LHC-MR membezakan SNP berdasarkan perkaitan bersama mereka kepada sepasang sifat dan membezakan pengaliran warisan yang membawa kepada korelasi genetik daripada penyebab sebenar. Oleh itu, kesan sebab akibat dua hala yang tidak berat sebelah antara kedua-dua sifat ini dianggarkan serentak bersama-sama dengan kesan pengali pada setiap sifat (Rajah 2a, b). Rangka kerja LHC-MR, dengan pelbagai laluan di mana SNP boleh menjejaskan ciri-ciri, serta elaunnya untuk kesan nol, menjadikan LHC-MR lebih tepat dalam menganggar kesan sebab-akibat berbanding kaedah MR standard (iaitu, MR egger, median berwajaran , varians songsang berwajaran, mod mudah dan mod berwajaran).

Fungsi kemungkinan untuk LHC-MR, yang diperoleh daripada campuran laluan berbeza yang melaluinya SNP seluruh genom boleh memberi kesan (bertindak sama ada pada pendedahan, hasil, pengali atau gabungan ketiga-tiga ini), adalah kemudian dioptimumkan diberi nilai permulaan rawak untuk parameter yang boleh dianggarkan. Pengoptimuman fungsi kemungkinan kemudian menghasilkan nilai anggaran kemungkinan maksimum (MLE) untuk satu set parameter anggaran, termasuk kesan sebab akibat dua arah antara pendedahan dan hasil serta kekuatan kesan pengali pada setiap dua sifat tersebut. Ralat piawai bagi setiap parameter yang dianggarkan menggunakan LHC-MR diperoleh dengan melaksanakan prosedur pisau jek blok di mana kesan SNP dipecahkan kepada blok, dan MLE dikira semula dalam cara meninggalkan satu blok keluar. Varians anggaran kemudiannya boleh dikira daripada hasil pelbagai pengoptimuman MLE. Tambahan pula, anggaran kausal yang diperoleh daripada LHC-MR adalah pada skala 1 perbezaan hasil sisihan piawai (SD) apabila perubahan pendedahan 1 SD disebabkan oleh penggunaan statistik ringkasan piawai untuk kedua-dua ciri tersebut.

Analisis sensitiviti di mana model itu diselaraskan lagi untuk tahap asas aktiviti fizikal yang dilaporkan sendiri di tempat kerja, berjalan atau berdiri di tempat kerja dan Indeks Deprivasi Townsend telah dijalankan.

Purata aktiviti fizikal dan fungsi kognitif umum.

LHC-MR digunakan pada statistik ringkasan kepunyaan model 1 tidak menunjukkan bukti untuk potensi kesan sebab akibat aktiviti fizikal purata pada fungsi kognitif (b=0.245, CI95% =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (Jadual 1, Rajah 3) dan tiada bukti untuk sebaliknya kesan penyebab (b=-0.145, CI95%.=[−0.26,-0.03], P=0.013 [ =0.008]). Begitu juga, kaedah MR piawai seperti IVW, MR Egger, median berwajaran, mod ringkas dan mod berwajaran menghasilkan anggaran sebab akibat yang tidak ketara dalam mana-mana arah (Jadual 2), menggunakan 129 polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang signifikan luas genom sebagai instrumen untuk fungsi kognitif dan 6 SNP untuk pecutan purata.

Aktiviti fizikal sederhana dan fungsi kognitif umum.

LHC-MR digunakan pada pecahan pecutan sepadan dengan aktiviti fizikal sederhana menunjukkan potensi kesan sebab positif aktiviti fizikal sederhana pada fungsi kognitif yang lebih besar (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Jadual 1, Rajah 3). Kami tidak menemui bukti untuk kesan penyebab terbalik (b=−0.071, CI95%.=[−0.15, 0.01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Seperti yang ditemui dengan aktiviti fizikal purata, tiada bukti untuk kehadiran pengacau yang boleh diwarisi. Kaedah MR standard menghasilkan anggaran sebab akibat yang tidak ketara dalam kedua-dua arah (Jadual 2).

Aktiviti fizikal yang kuat dan fungsi kognitif umum.

LHC-MR digunakan pada pecahan pecutan yang sepadan dengan aktiviti fizikal cergas pada fungsi kognitif menunjukkan potensi kesan kausal positif aktiviti fizikal cergas pada fungsi kognitif yang lebih besar (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Jadual 1, Rajah 3). Kami tidak menemui bukti untuk kesan penyebab terbalik (b=−0.031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Seperti yang didapati dengan aktiviti fizikal sederhana dan sederhana, tidak ada bukti untuk kehadiran pengacau yang boleh diwarisi. Daripada makluman, pekali kesan sebab akibat ini secara kualitatif lebih lemah daripada kesan sebab akibat aktiviti fizikal sederhana pada fungsi kognitif (b=0.22 lwn. b=0.32). Kaedah MR standard menghasilkan anggaran sebab akibat yang tidak ketara dalam kedua-dua arah (Jadual 2).

Analisis sensitiviti.

Kami menguji model lain di mana pelarasan tambahan telah dilakukan untuk tahap asas aktiviti fizikal yang dilaporkan sendiri di tempat kerja, berjalan atau berdiri di tempat kerja, dan Indeks Deprivasi Townsend. LHC-MR digunakan pada statistik ringkasan yang muncul daripada model kedua ini menunjukkan keputusan yang konsisten dengan model pertama (b=0.22, CI95% =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 dan b=−0.090, CI95% =[−0.23 ,0.05], P=0.200, masing-masing). Kedua-dua model tidak menunjukkan bukti untuk kehadiran pengacau warisan. Disebabkan persamaan dalam keputusan antara model ini, kami tidak menjalankan model kedua ini pada aktiviti fizikal yang sederhana dan bertenaga.

Perbincangan

Penemuan utama.

Kajian ini menggunakan kaedah yang dimaklumkan secara genetik yang memberikan bukti hubungan sebab akibat yang diduga untuk menyiasat persatuan dua arah antara aktiviti fizikal berasaskan pecutan dan fungsi kognitif umum. Berdasarkan GWAS berskala besar, kami menemui bukti untuk kesan penyebab yang berpotensi, menunjukkan bahawa tahap aktiviti fizikal sederhana dan bertenaga yang lebih tinggi membawa kepada peningkatan fungsi kognitif. Dalam arah yang bertentangan, kami tidak melihat bukti kesan sebab akibat fungsi kognitif pada aktiviti fizikal. Oleh itu, kajian kami mencadangkan kesan yang menggalakkan aktiviti fizikal sederhana dan cergas terhadap fungsi kognitif tetapi tidak memberikan bukti bahawa peningkatan fungsi kognitif menggalakkan penglibatan dalam lebih banyak aktiviti fizikal.

Perbandingan dengan kajian lepas

Kajian terdahulu dan meta-analisis kajian pemerhatian menunjukkan kesan berfaedah aktiviti fizikal terhadap fungsi kognitif 6,9,10,27. Walau bagaimanapun, bukti yang timbul daripada kajian intervensi adalah tidak konklusif 11,12,14–16,58. Telah dihujahkan bahawa ketidakkonsistenan ini mungkin disebabkan terutamanya oleh alat khusus reka bentuk yang digunakan untuk menilai aktiviti fizikal 14. Secara khusus, banyak kajian pemerhatian bergantung pada ukuran aktiviti fizikal yang dilaporkan sendiri, manakala kajian intervensi sering bergantung pada aktiviti fizikal yang diukur pecutan. , atau minta orang bersenam di bawah keadaan yang dipantau. Dalam erti kata lain, bukti kesan yang menggalakkan aktiviti fizikal terhadap fungsi kognitif mungkin telah muncul dalam kajian pemerhatian kerana sifat yang dilaporkan sendiri bagi langkah-langkah yang biasanya mereka gunakan. Namun, dalam kajian kami, keputusan adalah berdasarkan aktiviti fizikal yang dinilai pecutan, dengan itu sebahagiannya menolak penjelasan ini. Oleh itu, penemuan kami seterusnya menyokong kesusasteraan yang menunjukkan peranan perlindungan aktiviti fizikal terhadap fungsi kognitif dan memanjangkannya dengan berbuat demikian menggunakan ukuran berasaskan pecutan.

Nota, keputusan yang diperoleh daripada LHC-MR berbeza daripada yang diperoleh dengan kaedah MR standard. Sekurang-kurangnya tiga perbezaan utama dalam kaedah boleh menjelaskan perbezaan ini: i) MR piawai hanya menggunakan penanda penting seluruh genom, ii) MR piawai adalah berat sebelah sekiranya berlaku pertindihan sampel (seperti yang berlaku dalam kajian ini) dan oleh itu anggaran mereka mungkin berat sebelah terhadap korelasi pemerhatian, dan iii) LHC-MR secara eksplisit memodelkan pleiotropi berkorelasi, tidak seperti MR standard. Sehubungan itu, keputusan kami yang diperoleh daripada LHC-MR dijangka lebih teguh daripada yang diperoleh daripada MR standard. Memandangkan LHC-MR tidak dapat mencari bukti untuk kehadiran pengacau warisan, pleiotropi berkorelasi kurang berkemungkinan, atau mungkin terdapat berbilang pengacau dengan kesan bertentangan yang membatalkan satu sama lain. Dapatan ini menyerlahkan bahawa sebab utama perbezaan antara kaedah LHC-MR dan MR klasik adalah kuasa statistik. Untuk menguji kesan sebab terbalik (kognisi pada aktiviti fizikal), kami mempunyai banyak instrumen yang tersedia, memastikan semua kaedah MR dikuasakan dengan baik dan menghasilkan kesimpulan (kesan nol) yang sama. Kesan ke hadapan (aktiviti fizikal pada kognisi) hanya bergantung pada beberapa instrumen (lemah), menyebabkan kaedah MR klasik kurang berkuasa. Ini adalah jenis situasi di mana kaedah seperti LHC-MR, yang memanfaatkan penanda genetik seluruh genom, adalah penting untuk memudahkan penemuan. Adalah penting untuk menunjukkan bahawa walaupun kesimpulan statistik daripada kaedah klasik dan LHC-MR berbeza, anggaran kesannya tidak berbeza dengan ketara, menunjukkan bahawa tiada percanggahan dalam keputusan, tetapi ia mempunyai ketepatan yang berbeza. Akhir sekali, kami mengakui bahawa andaian LHC-MR mungkin dilanggar dan keputusan harus dipertimbangkan dengan berhati-hati. Namun, walaupun andaian LHC-MR mungkin tidak dipegang, andaian lima kaedah lain diketahui tidak dipegang kerana instrumen penting genom yang tidak mencukupi.

Untuk pengetahuan terbaik kami, kajian kami adalah yang pertama untuk menyiasat potensi hubungan sebab akibat antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif menggunakan kaedah yang dimaklumkan secara genetik. Kami menyedari hanya dua kajian bukan genetik lain yang mengkaji potensi persatuan dua arah antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif 1,13. Berbeza dengan kajian ini, kedua-dua kajian tersebut memerhatikan pengaruh positif fungsi kognitif terhadap aktiviti fizikal. Sekurang-kurangnya dua faktor boleh menjelaskan perbezaan dalam keputusan yang diperhatikan. Pertama, kedua-dua kajian adalah berdasarkan penilaian membujur kedua-dua sifat, manakala pendekatan kami adalah berdasarkan teknik inferens kausal yang diinstrumen secara genetik (LHC-MR). Kedua, kajian ini menggunakan aktiviti fizikal yang dilaporkan sendiri dan bukannya aktiviti fizikal yang diukur oleh pecutan, yang mungkin tidak menggambarkan tahap objektif aktiviti fizikal dengan tepat.

Keputusan kami yang diperolehi dengan analisis bermaklumat genetik baru-baru ini (LHC-MR) menyerlahkan peranan aktiviti fizikal yang berpotensi kritikal, khususnya intensiti sederhana dan kuat, pada fungsi kognitif. Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa anggaran kesan aktiviti fizikal sederhana terhadap fungsi kognitif adalah kira-kira 1.5 kali lebih kuat dalam magnitud daripada kesan aktiviti fizikal yang kuat. Untuk pengetahuan terbaik kami, kajian ini adalah yang pertama menilai dan membandingkan hubungan sebab akibat aktiviti fizikal sederhana dan bertenaga dengan fungsi kognitif menggunakan kaedah bermaklumat genetik berdasarkan set data berskala besar. Walaupun bukti tambahan diperlukan, kajian ini mengesahkan kepentingan mengkaji sejauh mana intensiti aktiviti fizikal menyederhanakan kesan yang diperhatikan pada fungsi kognitif 43.

Kaedah LHC-MR mendedahkan dua hubungan kausal yang konsisten antara satu sama lain. Yang penting, penemuan ini konsisten dengan kerja teori dan eksperimen yang menerangkan mekanisme yang mendasari persatuan antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif. Keputusan yang diperoleh dengan kedua-dua kaedah LHC dan MR standard tidak menunjukkan bukti kesan aktiviti fizikal purata ke atas fungsi kognitif. Perasaan ini mungkin boleh dijelaskan oleh aktiviti fizikal dengan intensiti rendah (iaitu,<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Ketiadaan bukti untuk kesan sebab terbalik fungsi kognitif pada aktiviti fizikal mungkin sebahagiannya dijelaskan oleh kuasa analisis yang lebih rendah disebabkan oleh saiz sampel yang lebih kecil bagi aktiviti fizikal GWAS (n=91,084) berbanding dengan saiz sampel GWAS fungsi kognitif (n=257,841). Ketiadaan bukti ini berbeza dengan kajian lain yang berpendapat bahawa fungsi kognitif adalah penting untuk menyokong penglibatan dalam aktiviti fizikal 20,29,30. Perbezaan ini boleh dijelaskan dalam sekurang-kurangnya dua cara. Pertama, kajian terdahulu yang mengkaji kesan positif fungsi kognitif pada aktiviti fizikal bergantung pada aktiviti fizikal yang dilaporkan sendiri, yang boleh memihak kepada persatuan yang diperhatikan 1,17,20. Kedua, kajian kami bergantung pada fungsi kognitif umum, manakala keputusan sebelumnya menyerlahkan kepentingan khusus sumber perencatan yang mungkin diperlukan untuk mengatasi kecenderungan automatik untuk meminimumkan usaha 20,29-31,59,60. Oleh itu, kajian masa depan harus menyiasat hubungan khusus antara perencatan motor dan aktiviti fizikal apabila data tersebut tersedia.

Kekuatan dan batasan

Antara kekuatan kajian semasa ialah penggunaan set data berskala besar, pergantungan pada instrumen yang diperoleh daripada ukuran objektif aktiviti fizikal, dan penggunaan kaedah bermaklumat genetik yang teguh yang boleh menganggarkan kesan penyebab. Walau bagaimanapun, kajian ini mempunyai beberapa ciri yang mengehadkan kesimpulan yang boleh dibuat. Pertama, ukuran fungsi kognitif merangkumi pelbagai domain prestasi, yang mengurangkan kekhususan fungsi kognitif yang dinilai. Ciri ini mengehadkan keupayaan kami untuk menilai kesan penyebab yang diduga antara fungsi kognitif tertentu, seperti perencatan motor, dan aktiviti fizikal. Kedua, analisis MR direka untuk menjelaskan kesan pendedahan sepanjang hayat pada hasil sepanjang hayat (kecuali dalam kes khas apabila faktor genetik mempunyai kesan bergantung pada masa), oleh itu ia tidak sesuai untuk meneroka aspek temporal hubungan sebab-akibat ini. Ketiga, 2-kaedah MR sampel memerlukan kesan SNP pada pendedahan adalah homogen antara kedua-dua sampel. Di sini, kerana kedua-dua sampel kami berbeza dalam umur, kami bergantung pada andaian bahawa kesan genetik ini tidak berubah bergantung pada umur. Andaian ini selalunya menjadi benar, walaupun terdapat pengecualian yang jarang berlaku 61. Oleh itu, masih ada kemungkinan bahawa varian genetik yang berkaitan dengan aktiviti fizikal dan fungsi kognitif mungkin berbeza di seluruh perjalanan hidup. Sebagai contoh, varian genetik yang berkaitan dengan perkembangan kognitif, penyelenggaraan dan penurunan mungkin sangat berbeza. Begitu juga, varians genetik yang meramalkan penglibatan aktiviti fizikal dalam kehidupan awal mungkin berbeza daripada yang meramalkan penglibatan dalam masa dewasa atau akhir hayat. Sehubungan itu, kerana julat umur antara sampel tidak bersamaan (40 hingga 60 tahun untuk UK Biobank berbanding 8 hingga 96 tahun dalam konsortium COGENT) dan, yang paling penting, kerana aktiviti fizikal hanya dinilai di UK Biobank yang menyediakan julat umur yang paling sempit, perbezaan potensi dalam varian genetik bergantung pada umur individu mungkin memihak kepada penemuan semasa. Ujian sejauh mana umur boleh mempengaruhi varian genetik yang dikaitkan dengan aktiviti fizikal dan ciri fungsi kognitif adalah wajar dalam kajian masa depan. Keempat, LHC-MR boleh dihadkan oleh kebolehwarisan sifat yang rendah, yang berpotensi menyebabkan anggaran bimodal/tidak boleh dipercayai. Kelima, LHC-MR menganggap pengacau tunggal (atau beberapa pengacau yang mempunyai kesan yang serupa), tetapi pengehadan wujud apabila berbilang pengacau hadir dengan arah kesan yang serupa tetapi bertentangan pada ciri-ciri yang diminati, mengakibatkan kadar salah pengesanan yang lebih tinggi. Keenam, walaupun pekali yang dianggarkan dengan LHC-MR tidak berbeza secara statistik daripada pekali yang dianggarkan dengan MR klasik, adalah penting untuk mengakui bahawa tiada MR klasik tidak dapat mencari perkaitan yang signifikan antara aktiviti fizikal dan fungsi kognitif. Sehubungan itu, walaupun kita boleh agak yakin dengan anggaran yang disediakan oleh kaedah yang baru dibangunkan, nampaknya lebih munasabah untuk menganggap bahawa penemuan semasa adalah sementara dan perlu direplikasi. Akhir sekali, perlu diperhatikan bahawa instrumen genetik telah dibangunkan pada populasi terutamanya kulit putih keturunan Eropah, mengehadkan kebolehgeneralisasian keputusan.
Kesimpulan dan implikasi dasar

Penemuan kami memberikan sokongan awal untuk hubungan satu arah di mana tahap aktiviti fizikal sederhana dan cergas yang lebih tinggi membawa kepada fungsi kognitif yang lebih baik. Keputusan ini menggariskan peranan penting aktiviti fizikal sederhana dan cergas dalam mengekalkan atau meningkatkan fungsi kognitif umum. Oleh itu, dasar kesihatan dan campur tangan yang menggalakkan aktiviti fizikal sederhana dan bertenaga adalah relevan untuk meningkatkan fungsi kognitif atau melambatkan penurunannya.

Ketersediaan data

Set data yang digunakan untuk analisis tersedia secara terbuka daripada keputusan Neale Lab GWAS di http://www.nealelab. is/uk-biobank dan daripada Muat Turun Konsortium Persatuan Genetik Sains Sosial di https://www.thess gac.org/data. Hanya set data GWAS baharu yang dibuat untuk pecahan aktiviti fizikal tersedia dengan kebenaran daripada UK Biobank.

Rujukan

1. Cheval, B. et al. Hubungan antara kemerosotan sumber kognitif dan aktiviti fizikal. Psikologi Kesihatan. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Kesan keadaan sosioekonomi awal dan kehidupan dewasa terhadap ketidakaktifan fizikal. Med. Sci. Latihan Sukan. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Aktiviti fizikal dalam penuaan: Perubahan dalam corak dan hubungannya dengan kesihatan dan fungsi. J. Gerontol. Sebuah Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Penurunan kognitif yang berkaitan dengan penuaan. Int. Psychogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Corak penuaan kognitif berbilang domain dalam peserta kajian keluarga sepanjang hayat. Gerosains 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. Ringkasan bukti mengenai faktor risiko yang boleh diubah suai untuk penurunan kognitif dan demensia: Perspektif berasaskan populasi. Demen Alzheimer. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL Adakah aktiviti fizikal menghalang penurunan kognitif dan demensia?: Kajian sistematik dan meta-analisis kajian membujur. Kesihatan Awam BMC 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Aktiviti fizikal dan trajektori dalam fungsi kognitif: English Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. Kesihatan Komuniti 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS et al. Aktiviti fizikal pada pertengahan umur dan demensia di kemudian hari: Penemuan daripada kohort prospektif lelaki di Caerphilly, South Wales dan meta-analisis. J. Alzheimers Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. et al. Aktiviti fizikal dan risiko penurunan kognitif: Meta-analisis kajian prospektif. J. Pelatih. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Aktiviti fizikal dan kecergasan yang dipertingkatkan untuk meningkatkan fungsi kognitif pada orang yang lebih tua tanpa gangguan kognitif yang diketahui. Sistem Pangkalan Data Cochrane. Wahyu 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Kecergasan kesan pada fungsi kognitif orang dewasa yang lebih tua: Kajian meta-analitik. Psikol. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Hubungan dua hala antara aktiviti fizikal dan fungsi eksekutif pada orang dewasa yang lebih tua. Depan. Hum. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Aktiviti fizikal, penurunan kognitif dan risiko demensia: 28-susulan tahun kajian kohort Whitehall II. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Kesan senaman terhadap prestasi kognitif dalam orang dewasa yang tinggal di komuniti: Kajian semula percubaan intervensi dan cadangan untuk amalan dan penyelidikan kesihatan awam. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com