Mengukur Peranan Dan Kesan Interaksi Dadah Serta Penggunaan Semula dalam Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 8

MCI dipanggil kemerosotan prestasi kognitif dan mempunyai risiko tinggi untuk mengembangkan demensia Alzheimer. Walau bagaimanapun, gangguan yang membawa kepada kelewatan perkembangan ini selama 5 tahun boleh mengurangkan kemungkinan perkembangan demensia Alzheimer sebanyak 57%.

Keupayaan kognitif merujuk kepada keupayaan orang untuk menerima, memproses, dan menggunakan maklumat. Ingatan merujuk kepada keupayaan orang untuk menyimpan dan menggunakan maklumat. Kedua-dua kebolehan ini tidak dapat dipisahkan dan mempengaruhi antara satu sama lain.

Kemerosotan kognitif boleh memberi kesan negatif kepada ingatan. Kecacatan kognitif termasuk ketidakpedulian, pemikiran yang perlahan, dan kebolehan pemahaman bahasa dan ekspresi yang berkurangan. Gangguan ini boleh menyebabkan kehilangan ingatan, lupa, kekeliruan, tidak teratur, dan fenomena lain.

Walau bagaimanapun, kita tidak seharusnya terlalu bimbang tentang kesan negatif kemerosotan kognitif terhadap ingatan. Sebaliknya, kita harus memberi tumpuan kepada kaedah dan teknik yang meningkatkan kebolehan kognitif dan ingatan.

Pertama sekali, dalam kehidupan seharian, kita boleh menggunakan keupayaan kognitif dan ingatan kita dengan membaca buku, menonton filem, bermain permainan dan lain-lain. Aktiviti ini boleh merangsang pemikiran kita dan mempunyai kesan latihan ingatan yang baik. Kedua, kita boleh meningkatkan keupayaan kognitif dan ingatan melalui gaya hidup sihat. Senaman yang kerap, mengekalkan sikap positif, dan tidur yang cukup semuanya boleh membantu meningkatkan kebolehan kognitif dan ingatan.

Akhir sekali, kita boleh mendapatkan bantuan profesional, seperti pergi ke hospital untuk berjumpa doktor, menghadiri kuliah, menyertai latihan, dan lain-lain untuk meningkatkan keupayaan kognitif dan ingatan. Kaedah ini boleh membantu kita mengatasi masalah kognitif dan meningkatkan daya ingatan.

Kesimpulannya, hubungan antara gangguan kognitif dan ingatan tidak dapat dipisahkan. Walau bagaimanapun, kita tidak boleh berhenti mengejar ingatan kerana gangguan kognitif. Sebaliknya, kita harus menggunakan pelbagai kaedah untuk meningkatkan kebolehan kognitif dan ingatan kita supaya kita dapat menghadapi pelbagai cabaran dalam kehidupan dan pekerjaan dengan lebih baik. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan pemikiran, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak

Kajian yang dijalankan oleh Bartels et al. menunjukkan pentadbiran kronik SSRI melambatkan perkembangan MCI menjadi demensia Alzheimer pada pesakit yang mempunyai sejarah kemurungan (Bartels et al., 2018). Baru-baru ini Torrisi et al. mengkaji kesan neuroprotektif antidepresan generasi 2 s iaitu SSRI, fluoxetine, dan vortioxetine dalam dos 10 mg/kg intraperitoneal selama 24 hari.

Dalam kajian ini, fenotip seperti kemurungan telah diinduksi dalam 2-tikus C57BL/6 bulan melalui suntikan intracerebroventricular oligomer amiloid (1–42) (A 1-42). Fluoxetine (10 mg/kg) dan vortioxetine (5 mg/kg, 10 mg/kg) diberikan secara intraperitoneal sebelum 7 hari suntikan A.

Pentadbiran oligomer A membawa kepada defisit ingatan yang ketara, kekurangan faktor pertumbuhan berubah- 1 (TGF- 1), dan fenotip seperti kemurungan bersama-sama dengan penurunan ketara dalam protein sinaptik sepertisynaptophysin dan PSD95 dalam hippocampus tikus otak.

Pentadbiran kronik fluoxetine dan vortioxetine mengekalkan tahap TGF- 1, synaptophysin dan PSD95 dalam hippocampus otak model tikus. Kajian ini menunjukkan pentadbiran fluoxetine danvortioxetine menghalang kecacatan kognitif dan fenotip seperti kemurungan dalam model tikus AD (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Sklerosis berbilang

MS ialah gangguan autoimun sistem Saraf pusat yang terutamanya dicirikan oleh kerosakan saraf seperti kehilangan neuroaxonal, demielinasi, dan lain-lain, dan membentangkan pelbagai fenotip seperti PrimaryProgressive Multiple Sclerosis (PPMS) (kurang biasa), RelapsingRemitting Multiples Sclerosis (RRMS) yang berarak kepada Secondary Progressive Multiple Sclerosis (SPMS) dari semasa ke semasa (lebih biasa) (Ransohoffet al., 2015; Lublin et al., 2014).

Etiologi tepat MS masih kurang disiasat, tetapi berdasarkan pelbagai teknologi baru muncul seperti alat yang tidak beroperasi dalam neurobiologi, neuroimaging, dan neuroimunologi, kejadian MS dipercayai berbilang faktor yang akhirnya menyebabkan hiperaktivasi akson neuron yang mencetuskan tindak balas imun keradangan yang membawa kepada ketidakupayaan neuron yang tidak dapat dipulihkan. .

Kemungkinan penggalak neurodegenerasi termasuk kecederaan oksidatif, pengumpulan besi, kegagalan remielination, dan kerosakan mitokondria yang akhirnya membawa kepada keradangan setempat (iaitu, pengaktifan mikroglial atau disregulasi sel B) atau neurodegenerasi bertambah (Mahad et al., 2015; Kawachi dan Lassmann, 2017).

Pencapaian dalam rawatan boleh dicapai dengan menyekat kemasukan limfosit B dan T daripada darah periferi ke SSP yang menimbulkan tindak balas imun keradangan yang seterusnya membawa kepada kerosakan neuron.

Pelbagai ubat anti-radang, modulator imun, agen pelindung saraf, dan ubat kemoterapi sedang disiasat untuk digunakan semula dalam rawatan jenis MS yang berulang dan progresif.

6.5.3.1. Dadah digunakan semula dalam rawatan RRMS. RRMS ialah fenotip MS, di mana pesakit mengalami relaps perantaraan akut sepanjang tempoh kestabilan di antaranya secara beransur-ansur menuju ke peringkat MS progresif yang lebih teruk di mana refleks ketidakupayaan motor meningkatkan bebas dari relaps (Lublin et al., 2014).

Interferon-beta (IFN-) adalah antara ubat utama yang diluluskan untuk merawat RRMS yang terutamanya mempunyai tindakan imunomodulator yang ketara pada sitokin inflamasi (peningkatan sitokin anti-radang dan penurunan regulasi sitokin pro-radang) tetapi tidak terbukti mempunyai kesan yang berpotensi untuk mengurangkan kemajuan ketidakupayaan (Weinstock- Guttman et al., 1995; Kieseier,2011).

Beberapa negara seperti Eropah, dan Amerika Utara telah menjalankan ujian klinikal secara rawak untuk membuktikan keberkesanan IFN- dalam merawat ketidakupayaan tetapi kekal sia-sia (Kappos et al., 2001; Wolinskyet al., 2007). Ubat-ubatan lain seperti glatiramer acetate dan Mitoxantrone hanya mempunyai kesan yang sedikit terhadap merawat MS dan penyiasatan dibatalkan kerana potensi kelemahan (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

Potensi keberkesanan dalam rawatan RRMS dicapai dengan menggunakan semula ubat-ubatan seperti rituximab dan ocrelizumab yang merupakan IgG1 monoclonalantibodies, yang terutamanya menyasarkan sel CD20 B yang membawa kepada pengurangan oleh apoptosis, sitotoksisiti, dan sitolisis pengantara pelengkap dan telah menunjukkan pengurangan ketara dalam bilangan berulang berbanding plasebo.

Berdasarkan keputusan yang berjaya dalam ujian ORATORIO dalam rawatan MS progresif, ocrelizumab terbukti mempunyai kadar yang ketara dalam mengurangkan ketidakupayaan (24%) dan telah diluluskan oleh USFDA dalam rawatan MS progresif (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. , 2017).

BG-12 (dimetil fumarat), yang pada mulanya diluluskan untuk psoriasis telah digunakan semula sebagai petunjuk baharu dalam merawat RRMS kerana aktiviti neuro dan sitoprotektifnya.

Keputusan mengesahkan bahawa kambuh semula tahunan dikurangkan sebanyak 58% dalam kumpulan BG-12 bersama-sama dengan penurunan dalam MRIlesions berbanding plasebo dalam jangka masa 2 tahun (Gold et al., 2012).

Fingolimod fosfat (FTY720) ialah rujukan semula jadi bagi sphingosinedan merupakan terapi oral pertama yang diluluskan dalam merawat RRMS. Ia terutamanya mengganggu pemerdagangan limfosit, menghalang pengeluaran limfosit daripada organ limfoid dan juga penyusupannya ke dalam CNS, menghalang interaksi autoreaktif. Ia melakukan aktiviti imunomodulator pada pengikatan kepada reseptor Sphingosine-1-Fosfat (S1P1) (menurun kawal selia reseptor, menghalang sintesis pengantara keradangan seperti sitokin, IL-6, 1 , TNF- , dan juga mengawal selia pengeluaran mikroglial), sekali gus meningkatkan aktiviti neuroprotektif (Hoffmann et al., 2015; Noda et al., 2013).

Para saintis telah menjalankan pelbagai percubaan ke atas tikus CD1 jantan dewasa oleh kolagenase VII-S (0.5 mL, 0.06 U)penyisipan pada dos 0.5 μL untuk mengembangkan pendarahan intra-cerebral, diikuti dengan memperkenalkan fingolimod (0.5 mg/kg) selepas 30 minit dan sekali sehari selama 2 hari.

Hasilnya menyokong offingolimod tingkah laku neuroprotektif bersama-sama dengan penurunan keradangan (Watts et al., 2018). Bukti praklinikal terkini mendedahkan potensi aktiviti (FTY720) dalam pengurangan atopi otak dan jumlah kehilangan tetapi menunjukkan kurang keberkesanan dalam mengurangkan perkembangan kecacatan yang telah disimpulkan daripada percubaan fasa III INFORMS (Lublin et al., 2016.

6.5.3.2. Dadah yang digunakan semula untuk rawatan MS progresif. Satu lagi kategori ubat yang sedang dalam penyiasatan untuk merawat MS progresif termasuk Pemodulator Reseptor Sfingosin-1-Fosfat (SIP) seperti Siponimod dan fingolimod.

Siponimod ialah modulator reseptor SIP{0}},5 terpilih yang boleh merentas BBB dan mempunyai kesan neuroprotektif langsung pada CNS dan sel glial dengan mengurangkan peredaran semula dan penyusupan limfosit yang berpotensi autoaktif.

Pesakit yang dirawat dengan ubat ini menunjukkan pengurangan ketara dalam kambuh (80%) dan juga mempunyai manfaat statistik dalam jumlah lesi T2 dan lesi MRI otak tetapi mengalami beberapa kesan buruk seperti limfopenia, edema makula, peningkatan transaminase hati, pengaktifan semula varicella-zoster, bradikardia, dan hipertensi serupa dengan fingolimod (Gentile et al., 2016).

Biotin ialah vitamin B-kompleks, larut air yang penting sebagai faktor bersama untuk enzim dekarboksilase, dan telah dinilai untuk aktivitinya dalam MS progresif (Shirani et al., 2016). Keputusan awal percubaan fasa III biotin dos tinggi (MD1003) dalam MS progresif (NCT02220933) telah menunjukkan peningkatan dalam hasil ketidakupayaan motor (13% daripada kumpulan terdedah berbanding 0% kumpulan plasebo) secara perbandingan pada dos 100-300 mg /hari).

Ia juga dikaji bahawa dos biotin yang tinggi juga mempunyai kesan positif terhadap re-mielinasi, dan pengeluaran tenaga otak, dan juga membantu mengurangkan hipoksia maya dalam MS (Tourbah et al., 2015; Sedel et al., 2016). Ibudilast pada mulanya diluluskan untuk strok iskemia dan asma disiasat untuk keselamatan dan keberkesanan dalam MS Progresif Menengah dan Primer.

Laporan praklinikal mendedahkan aktiviti pelindung sarafnya dan juga memperlahankan kadar perkembangan tetapi mempunyai kesan kecil ke atas mengurangkan lesi MRI (Mizuno et al., 2004). Asid alpha-lipoik (ALA) ialah antioksidan semula jadi yang disintesis dalam hati yang terutamanya mengurangkan tahap penanda anti-radang seperti IFNgamma, TGF-beta, ICAM-1 dan IL-4, pada pesakit yang menerima ALA berbanding plasebo.

Hasil utama ialah pengurangan ketara dalam peratusan perubahan volum otak ({{0}}.21%) berbanding plasebo(0.65%) dan atrofi otak berkurangan sebanyak 68% (Sepanyol et al., 2017). Simvastatin, ubat anti-hiperlipidemik telah disiasat untuk aktivitinya dalam RRMS dan MS progresif, mendedahkan peranan pelindung sel dan anti-radangnya tetapi tidak banyak memberi kesan kepada pengurangan lesi atau perkembangan penyakit apabila digunakan sebagai ubat tunggal atau digabungkan dengan INF- (Bhardwaj). et al., 2012; Baldassari dan Fox, 2018).

Beberapa ubat lain sedang berada di bawah penyiasatan percubaan klinikal untuk keberkesanan pembaikan imunomodulator, neuroprotektif dan myelin dalam MS dan beberapa contoh termasuk MIS416 (NCT02228213), riluzole, amilorida dan fluoxetine (NCT01910259), NeuroVax, vaksin reseptor sel T 7T0252,95. Sunphenon epigallocatechin-3-gallate, anantioksidan (NCT00799890) dan Masitinib (NCT01433497).

Selain daripada ubat-ubatan ini, pencarian berterusan untuk strategi pengubahsuaian penyakit yang menggalakkan pembaikan mielin sedang dijalankan yang terutamanya membantu mengurangkan punca penyakit ini. Antikulat imidazole dan Clemastine fumarate ialah dua kumpulan sebatian yang disaring secara intensif untuk menggalakkan remyelination (Hubler et al., 2018; Green et al., 2017).

Objektiviti yang dipertingkatkan dan sensitiviti metrik kecacatan dalam MS akan meningkatkan lagi keupayaan ujian klinikal untuk menghasilkan penilaian yang lebih sensitif terhadap keberkesanan ubat.

6.5.4. penyakit Huntington
HD ialah ND permulaan dewasa yang dicirikan terutamanya oleh gangguan psikiatri, ketidakupayaan motor, dan demensia (Martin dan Gusella, 1986). Perubahan neuropatologi terutamanya dikaitkan dengan mutasi yang menyulitkan gen huntingtin (HTT) pada kromosom 4 inhumans (MacDonald et al., 1993).

Gen HTT terutamanya menyandikan pelbagai kebolehan fungsi seperti translasi, pengubahsuaian pasca translasi, isyarat berkaitan membran, pencegahan apoptosis, vesikular, pengangkutan mitokondria, dan interaksi mengikat protein (Rigamontiet al., 2000; Smith et al., 2009; Tian et al. , 2014).

Kajian intensif mengenai kemudianeurokimia gen ini mendedahkan bahawa gen HTT adalah protein kompleks dan ia dibahagikan kepada sub-domain yang menampilkan pelbagai keupayaan mengikat.

Terminal N gen mengandungi polyglutamin stretchencoding urutan trinukleotida CAG secara amnya dalam nombor 4 hingga 35 diikuti oleh tiga kumpulan ulangan HEAT, yang penting untuk pengikatan protein dan juga mengandungi tapak untuk pengubahsuaian selepas terjemahan (DiFiglia et al., 1995) .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40) mengakibatkan inproteolisis menyebabkan pengumpulan serpihan poliglutamin dalam pelbagai bahagian sitoplasma striatum, dan tisu otak lain yang akhirnya menghasilkan HD (DiFiglia et al., 1997). Beberapa kajian haiwan in vivo telah dijalankan untuk meneroka aktiviti gen HTT.

Kajian model tikus yang mengandungi hanya 7 CAGrepeats dalam gen HTT, menampilkan kecacatan kognitif dan gangguan motor manakala, tikus dengan gen HTT yang terlalu tertekan yang tidak mempunyai polyglutaminestretch, mempertingkatkan mutasi pengurangan autophagy katabolik (Claboughand Zeitlin, 2006). Selain itu, HTT didapati sebagai substrat untuk pelbagai protease seperti caspases, dan protease diaktifkan kalsium seperti calpains.

Caspases adalah protease sistein-aspartat yang terutamanya membelah gen HTT dengan menggalakkan laluan apoptosis yang mengakibatkan kerosakan saraf (Orrenius et al., 2003; Wellington et al., 2002) manakala calpains diaktifkan kerana peningkatan tahap Caþ2 intraselular (terutamanya disebabkan oleh pelepasan glutamatehanced. atau melalui depolarisasi membran) yang seterusnya mengakibatkan pembelahan proteolitik gen HTT yang mengakibatkan sitotoksisiti (Goll et al., 2003; Gafni dan Ellerby, 2002). Pada masa ini, beberapa pendekatan digunakan untuk pengurusan penyakit ini tetapi kebanyakannya adalah untuk simptomatik. kelegaan dan tidak dapat didekati ke arah penawar yang lengkap.

Kajian klinikal yang meluas adalah sebaris menyasarkan pelbagai faktor protein nuklear, transkripsi dan translasi untuk mencapai terapi pengubahsuaian penyakit dan beberapa strategi dibincangkan di bawah:

6.5.4.1. Strategi menggalakkan degradasi HTT mutan. Kedua-dua pendekatan yang diutamakan dalam rawatan HD adalah untuk menggalakkan kemerosotan gen HTT mutan sama ada oleh makroautophagy atau dengan peraturan proteostasis (Bano et al., 2011).

Autophagy adalah proses katabolik yang dianggap sebagai laluan pemusnah utama dalam patogenesis kanser serta pelbagai ND, yang terutamanya melibatkan pembentukan autofagosom dan memindahkan kandungan yang tidak diingini dan toksik kepada telisosom untuk degradasi yang terutamanya memudahkan kelangsungan hidup tekanan sel, penebusan tenaga, dan homeostasis sel ( Levine dan Kroemer, 2008; Nodaet al., 2009;

Promosi proses ini membantu dalam pemusnahan pelbagai protein toksik terkumpul (polyglutaminaggregates) yang menghasilkan pemulihan yang lebih baik dalam keadaan.

Pengatur kunci autophagy ialah 'sasaran rapamycin' (TOR) yang apabila dihalang oleh rapamycin, mengaktifkan mekanisme maklum balas negatif daripada degradasi autofagik lisosom protein agregat (Kroemer et al., 2010). Penggunaan penyekat saluran Caþ2 jenis L seperti felodipine mendedahkan pengaktifan tidak langsung autophagy terutamanya dengan menyahaktifkan calpain dan dengan meningkatkan tahap protein Beclin-1- dan Atg yang menggalakkan autophagy apabila diberikan melalui pam mini melalui laluan subkutan pada tikus (Williams et al., 2008; Russo et al., 2011;

Walaupun strategi ini (autophagy) nampaknya mudah didekati, tetapi tidak begitu berkesan kerana kekurangan keupayaan pengecaman protein (p62 atau polyubiquitin) dan kapasiti pengasingan yang kurang (Martinez-Vicenteet al., 2010).

Sebatian yang dikenali sebagai Bunyi kompaun Autophagosome-tether (ATTEC) mengikat kedua-dua HTT mutan dan autophagosome mempromosikan laluan autofagik agak mesra (Li et al., 2019). Beberapa kajian telah dijalankan ke atas kesan penyakit inneurogeneratif proteostasis dan satu kajian sedemikian mendedahkan bahawa penurunan tahap faktor pertumbuhan seperti Insulin-1 (IGF-1) mengurangkan proteotoksisitidan meningkatkan jangka hayat nematod dan tikus (Cohen et al.,2006, 2009).

Penemuan terbaru dalam C. elegans mendedahkan kehadiran protein MOAG-4/SERF1-2 yang apabila kehilangan fungsinya, mengurangkan pengagregatan protein mutan -synuclein atau -amyloid dan huntingtin(van Ham et al., 2010). Dengan mempertimbangkan semua fakta ini, autophagy, danproteostasis mempunyai peranan yang mendalam dalam merawat HD.

6.5.4.2. Pendekatan genetik. Pendekatan genetik dianggap sebagai terapi pengubahsuaian penyakit yang berkesan yang bertindak secara selektif pada HTT mutan (terapi khusus alel) atau mungkin bertindak pada kedua-dua HTT mutan dan HTT liar (terapi bukan alel khusus).

Oligonukleotida antisense (ASO) adalah serpihan DNA beruntai tunggal yang pendek yang mengandungi 8-50 nukleotida dan terutamanya mengikat kepada mRNA dan mengawal perkembangan translasi gen mutan dengan menggalakkan degradasi ribonuclease H (Rossor et al., 2018).

RG6042 (juga dikenali sebagaiHTTRX) ialah ASO bukan alel khusus yang terutamanya memudahkan kemerosotan RNA apabila berpasangan dengan mRNA, dengan meningkatkan tahap RNase H1, yang seterusnya menahan pengubahsuaian translasi gen HTT mutan dan liar sehingga 63% apabila diberikan secara intratekal diikuti tanpa tempoh dos selama 4 bulan (Tabrizi et al., 2019; Kordasiewicz et al., 2012).

Kelemahan utama ASO ini ialah ketidakspesifikannya yang menjadi kebimbangan penting dalam penghapusan penjanaan HTT lengkap semasa peringkat embrio dan selepas bersalin. rs362307 dan rs362331 adalah ASO khusus dua alel yang berada di bawah ujian klinikal yang menyasarkan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang dikaitkan dengan HTTgene mutan (Datson et al., 2017). Penggunaan jangka panjang ASO (tidak spesifik) telah menunjukkan kesan buruk seperti trombositemia, kesan hepatik dan buah pinggang, arthralgia, dan sebagainya (Liu dan Zeitlin, 2017).

Gangguan RNA (RNAi) ialah mekanisme pertahanan di mana RNA menutup ekspresinya untuk melindungi sel daripada patogen, menghasilkan RNA terkandas berganda (ds RNA) yang kini memotong RNA kepada 21 serpihan yang dimuatkan ke dalam kompleks penyenyapan, di mana serpihan tersebut akan mengalami degradasi. atau boleh bertindak sebagai helai templat untuk DNA (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

RNAi ini mungkin selektif atau tidak selektif dan tidak melepasi BBB, oleh itu tidak boleh diberikan secara intratekal. Beberapa konstruk RNA bukan pengekodan juga dalam kajian seperti RNA gangguan kecil (siRNA), mikroRNA (miRNA), dan RNA pin rambut pendek, yang terbukti berkesan dalam mengurangkan ekspresi mutasi pada HTT (Aguiar et al., 2017).

AMT-130, AAV5 dan VY-HTT01 ialah miRNA yang sedang disiasat untuk aktivitinya tetapi keputusan awal mempunyai keberkesanan yang mendalam dalam merawat HD apabila diberikan melalui laluan intraparenkim (Barker et al., 2020).

Gangguan monogenik boleh dirawat dengan lebih meluas dengan strategi pengeditan genom (mengubah urutan gen dengan memasukkan, memadam atau menghiris jujukan DNA) seperti protein jari zink atau oleh pengaktif transkripsi. Protein jari zink (ZFP) ialah jujukan asid amino khusus yang terutamanya mengikat kepada nuklease atau faktor transkripsi dan mengubah suai proses transkripsi melalui pembelahan DNA.

ZFP yang direkayasa pada CAGexpands, berjaya mengurangkan perkembangan mHTT (90%) dan wHTT(15%) dalam gentian neuron yang berasal dari batang dan juga dalam fibroblas yang menegakkan sifat selektifnya (Caron et al., 2018; Zeitler et al., 2019 ).

Sebaliknya, efektor seperti pengaktif transkripsi adalah protein pengikat yang lebih spesifik, yang apabila mengikat jujukan mHTT menyebabkan penjanaan gen mengurangkan mutagenesis selanjutnya (Fink et al., 2016). Dalam kebanyakan kes, pendekatan genetik dianggap sebagai cara yang berkesan untuk merawat HD berbanding yang lain. strategi. Beberapa ubat yang digunakan semula kurang disiasat untuk pengurusan HD termasuk Ceftriaxone (CFM), apomorphine, dll.

Kajian praklinikal ke atas tikus transgenik jantan R6/2 mendedahkan bahawa CFM terutamanya mengawal ekspresi GLT-1, yang meningkatkan lagi pengambilan glutamat, mengurangkan pemendapannya (Sari et al., 2010; Yimer et al., 2019). Pentadbiran subkutaneus apomorphine(1 mg) mempunyai kesan pemulihan yang ketara bagi disfungsi motor dengan 10–20min dan kesan ini disebabkan terutamanya oleh kesan sedatif dan hipnosisnya yang boleh diterbalikkan dengan menggunakan haloperidol (2 mg) (Auffret et al., 2019) .

Ubat pengkelat tembaga(II) sedang disiasat untuk digunakan semula seperti asmetformin, siklodipeptida, dan sebagainya kerana kesan neuroprotektifnya pada pelbagai ND (Lanza et al., 2018). Penyelidikan berterusan dalam morfologi genetik masih dijalankan, yang mana kejayaan memberi kesan positif terhadap rawatan ND autosomal yang jarang berlaku ini tidak lama lagi.

6.5.5. Penyakit Batten

Neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs), juga dikenali sebagai Battendisease ialah gangguan neuropediatrik autosomal yang diwarisi terutamanya yang dicirikan oleh sawan, demensia, gangguan penglihatan dan saraf, dan hilang upaya psikomotor yang akhirnya mengakibatkan kematian pramatang.

Patofisiologi yang tepat bagi penyakit ini masih sukar difahami, tetapi disebabkan oleh kemunculan teknologi eksperimen termaju, punca gangguan ini didapati disebabkan oleh mutasi yang berlaku dalam salah satu daripada 13 gen (PPT1, TPP1, DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF, dan KCDT7) dan ciri lain penyakit ini ialah pengumpulan autofluorescent (lipofuscin atau ceroid), bahan dalam lisosom yang membezakan penyakit ini dengan ND lain yang serupa (Zeman dan Dyken, 1969). ).

Diagnosis penyakit ini boleh dilakukan melalui permulaan penyakit, penilaian visual, MRI otak dan EEG, atau dengan memeriksa patologi ultrastruktur deposit melalui ujian genetik dan biologi (Kohan et al., 2009; Aldrich dan Kielian, 2011).

Pendekatan yang paling boleh dipercayai yang dipilih di negara yang mempunyai teknologi genetik termaju adalah dengan melakukan aktiviti enzim dan ujian genetik manakala, di negara yang tidak mempunyai kemudahan ini, biopsi kulit atau pemeriksaan darah boleh menjadi pendekatan alternatif untuk mengesan bahan simpanan lisosom.

Dalam kes ujian enzim, sampel pesakit seperti fibroblas, leukosit, vili korionik, amniosit, dan bintik-bintik darah kering dikumpulkan dan dicampur dengan substrat tertentu (substrat sintetik yang digabungkan dengan hemoglobin dan substrat bergandingan Ala-Ala-Phe untuk CTSD dan TPP1) di mana enzim berkepentingan membelah substrat untuk pembentukan fluorophore dan ketiadaan fluorophore mengesahkan kehadiran subjenis penyakit batten masing-masing (Vines dan Warburton,1999; Sohar et al., 2000).

Pendekatan terapeutik yang menjanjikan termasuk terapi gen, terapi sel stem, terapi penggantian enzim, dan penggunaan beberapa ubat molekul kecil yang digunakan semula untuk tujuan ini.

6.5.5.1. Terapi gen. ND dirawat sebaik-baiknya dengan terapi gen, kerana perubahan itu boleh berada pada tahap genetik nuklear yang terutamanya melarang perkembangan selanjutnya dan terapi gen pengantara AAV adalah pendekatan yang paling menjanjikan. Dalam proses ini, pengenalan semula enzim lisosom berlaku melalui protein virus (AAV) ke dalam CNS yang membantu mengawal selia aktiviti enzim, mengurangkan pengumpulan protein. Satu kajian kes pada 2018 melaporkan bahawa pesakit dengan mucopolysaccharidosis jenis IA (gangguan penyimpanan lysosomalstorage yang dikaitkan dengan mutasi dalam lisosomalenzim SGSH) apabila diberikan dengan satu dos intravena tunggal pelengkap diri AAV9 (scAAV9) yang mengandungi SGSH manusia (hSGSH), meningkatkan BBB, aktiviti enzim dan mengurangkan pengumpulan heparin sulfat dalam air kencing dan CSF sekali gus meningkatkan keupayaan kognitif (Sawamoto et al., 2018). Terapi gen pengantara AAV yang berjaya kepada CNS dimediasi oleh beberapa faktor termasuk laluan pentadbiran, dos, tropisme, dan tindak balas imun terhadap kapsid atau transgen virus. AsAAV secara semula jadi memberi kesan kepada manusia, sistem imun kita sedia menghasilkan antibodi yang mungkin menunjukkan kesan negatif terhadap proses geneterapi, oleh itu, memerlukan pemantauan berterusan pesakit. Beberapa ujian praklinikal dan klinikal sedang disiasat untuk mengesan aktiviti penghantaran enzim pengantara AAV untuk memerangi pelbagai subjenis penyakit Batten. Pelbagai serotaip AAV (AAV1, AAV2, AAV5,AAV6, AAV9) digunakan untuk tujuan ini sama ada sebagai vektor tunggal atau gabungan dengan vektor lain (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Terapi sel stem. Terapi sel berada pada peringkat awal kemajuan yang bertujuan untuk memulihkan aktiviti bahagian sel yang dijangkiti melalui penjanaan semula. Menggunakan semula pendekatan ini dalam rawatan yang berkesan adalah rumit, namun boleh dipinda untuk menyediakan pembaikan sedikit sebanyak.

Satu kajian melaporkan bahawa garisan sel stem neural klonal (NSC), yang dikaitkan dengan lentivirus menyatakan sitokin yang dikenali sebagai faktor neurotropik ciliary (CNTF) mempunyai kesan positif ke atas pemulihan penglihatan apabila diberikan secara intravitreal (Jankowiak et al., 2015). Sel stem yang berasal dari CNS manusia (HuCNS- SCs) yang merembeskan TPP1 dan PTT1 endogen telah dicantumkan kepada pesakit dengan subtipe penyakit Batten (CLN1 dan CLN2) dalam percubaan fasa I, telah diterima dengan baik tanpa kesan buruk untuk masa yang lebih lama, dan membantu memulihkan keadaan (Selden et al., 2013).

6.5.5.3. Pendekatan terapeutik / farmakologi molekul kecil.

Terapi molekul kecil ialah gabungan ejen biologi dan farmaseutikal yang terutamanya membantu dalam memantau aktiviti lisosom. Pengumpulan protein dalam lisosom mungkin disebabkan oleh pemerdagangan enzim yang tidak betul oleh retikulum endoplasma atau oleh kompleks Golgi sebelum ujian fasa 1 yang berterusan(NCT01586455) sedang dijalankan untuk menguji sama ada pemindahan sel stem yang berasal dari plasenta manusia membantu pesakit dengan pelbagai penyakit termasuk NCL. memasuki lisosom untuk degradasi (Arvan et al., 2002).

Pendamping farmakologi ialah salah satu molekul yang mengikat kepada protein sasaran dan memantau pemerdagangan kepada lisosom untuk degradasi (Fan, 2008). Kompaun baca lalu ialah entiti yang menghalang kodon penamatan pramatang yang membawa kepada mutasi karut.

Ataluren (juga dikenali sebagai PTC124) ialah molekul kecil yang diberikan secara lisan untuk mencegah penamatan pramatang dengan berinteraksi dengan ribosom dan menggalakkan kemasukan tRNA hampir serumpun di tapak yang tidak masuk akal (Royet al., 2016) manakala, gentamicin, antibiotik aminoglycoside mengikat. ke tapak aminoacyl-tRNA subunit 30S, meningkatkan tahap transkrip PPT1 dan TPP1 dan aktiviti enzim pada pesakit dengan CLN1 dan CLN2type (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com