Mengukur Peranan Dan Kesan Interaksi Dadah Serta Penggunaan Semula dalam Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 6

6.5.1.1. Ubat antidiabetik.

Terdapat bukti yang semakin meningkat yang mencadangkan kaitan antara diabetes mellitus jenis 2 dan perkembangan PD. Kedua-dua penyakit adalah berkaitan dengan usia dan berkongsi mekanisme patologi yang serupa.

Diabetes adalah penyakit kronik yang biasa. Jika gula darah tidak dirawat dan dikawal dalam masa, ia mungkin memberi kesan yang serius kepada tubuh manusia. Selain menyebabkan pelbagai komplikasi, diabetes juga boleh menjejaskan daya ingatan. Namun begitu, kita juga boleh meningkatkan daya ingatan pesakit diabetes melalui kaedah saintifik dan berkesan, seterusnya meningkatkan kualiti hidup pesakit.

Selepas mendapati kehilangan ingatan pada pesakit diabetes, langkah pertama adalah mendapatkan rawatan perubatan dengan segera dan menjalani pemeriksaan dan rawatan yang diperlukan. Mengawal gula dalam darah adalah prasyarat dan langkah yang paling penting. Dengan sentiasa menguji gula darah, memahami situasi gula darah anda, dan merumuskan pelan diet dan pelan senaman yang munasabah, anda boleh mengawal paras gula dalam darah dengan berkesan. Atas dasar ini, kesan diabetes terhadap ingatan boleh dicegah atau dikurangkan.

Selain itu, senaman mental yang sederhana juga dapat meningkatkan daya ingatan pesakit diabetes dengan berkesan. Sebagai contoh, anda boleh bermain beberapa permainan latihan memori untuk meningkatkan keupayaan kognitif dan ingatan anda dengan melatih otak anda. Pada masa yang sama, anda juga boleh membaca lebih banyak, menonton filem, dsb. untuk mengembangkan pengetahuan dan ufuk anda, sekali gus menggalakkan perkembangan otak dan meningkatkan ingatan.

Tabiat hidup yang baik juga penting. Mengekalkan tidur yang mencukupi dan mengurangkan tabiat berbahaya seperti merokok dan penyalahgunaan alkohol boleh mengurangkan kesan diabetes pada ingatan dengan berkesan. Dalam kehidupan seharian, anda boleh menggunakan beberapa kaedah mudah dan mudah untuk membantu ingatan, seperti mengambil nota, menggunakan memo, dsb. Ini boleh membantu mengurangkan masalah ingatan dan meningkatkan kecekapan hidup.

Ringkasnya, walaupun diabetes boleh memberi kesan buruk pada ingatan, kita masih boleh melambatkan penurunan ingatan melalui kawalan gula dalam darah, senaman mental, dan tabiat hidup yang baik. Diabetes bukanlah penyakit terminal. Selagi kita mengambil serius, merawatnya secara aktif, dan mengambil penjagaan yang munasabah, kita boleh mengatasi masalah ingatan dan menjalani kehidupan yang sihat dan bahagia. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Rintangan insulin adalah punca utama perkembangan diabetes mellitus jenis 2 (Athauda dan Foltynie, 2016). Reseptor insulin terdapat dalam pelbagai bahagian sel badan termasuk bahagian otak tertentu seperti hippocampus, ganglion basal, dan substantia nigra (Unger et al., 1991).

Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa insulin memainkan peranan penting dalam pengawalan kelangsungan hidup dan pertumbuhan neuron, penghantaran dopaminergik, dan penyelenggaraan sinaps (Gerozissis, 2003).

Pelbagai kajian penyelidikan memerhatikan hubungan antara perkembangan PD dan kehilangan isyarat insulin (Foltynie dan Athauda, ​​2020). Penemuan klinikal ini menunjukkan peranan insulin dalam patofisiologi PD mencadangkan penggunaan ubat antidiabetik sebagai ubat yang digunakan semula untuk pengurusan PD dengan bantuan memulihkan isyarat insulin yang hilang.

Pelbagai kajian berasaskan bukti telah diterbitkan dalam penggunaan semula pelbagai ubat antidiabetik untuk rawatan PD termasuk metformin, thiazolidinediones, insulin, agonis peptida-1 seperti glukagon, perencat dipeptidyl peptidase 4, exenatide, dsb.Patil et al. mengkaji kesan metformin pada 1-Methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) induced PD tikus model.

Mereka telah memberikan metformin 500 mg/kg secara lisan kepada tikus selama 21 hari. Keputusan kajian menunjukkan kesan neuroprotektif kuat metformin. Kesan neuroprotektif ini dibuktikan dengan pengurangan dalam tekanan oksidatif bersama-sama pengekalan neuron dopaminergik positif tyrosine hydroxylase (TH).

Selepas rawatan dengan metformin, terdapat peningkatan dalam aktiviti lokomotor dan otot dalam tikus Parkinson yang disebabkan oleh MPTP. Metformin juga menunjukkan peningkatan yang ketara dalam faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) yang bertanggungjawab untuk kesan neurotropik metformin (Patil et al., 2014).

Satu lagi kajian dengan metformin oleh Luet al. memerhatikan kesan neuroprotektif metformin pada model tetikus parkinsonian yang disebabkan oleh MPTP dengan menghalang kematian sel neuron dopaminergik. Dalam kajian ini, metformin telah diberikan kepada tikus dalam dos 5 mg/mL dengan air minuman selama 3 minggu.

Telah diperhatikan bahawa metformin meningkatkan kerosakan motor bersama-sama dengan peningkatan tahap dopamin dalam striatum tikus Parkinson yang disebabkan oleh MPTP. Metformin menunjukkan neuron positif TH yang meningkat dengan ketara dalam padat nigrapars yang besar pada tikus parkinson yang disebabkan oleh MPTP. Keputusan ini mendedahkan kesan perlindungan metformin dengan menghalang degenerasi neuron dopaminergik.

Metformin juga mengurangkan (47.3%) tahap sel neuron -Synucleinpositive yang bertindak sebagai parameter kritikal untuk perkembangan PD (Lu et al., 2016). Pada masa ini, Paudel et al. menerbitkan ulasan terperinci mengenai peranan metformin pada PD.

Mereka juga telah menyediakan pelbagai kajian praklinikal dan klinikal berterusan metformin untuk pengurusan PD. Telah diperhatikan bahawa metformin melibatkan pengurangan fosforilasi dan pengagregatan -synuclein, pengecilan tekanan oksidatif, pencegahan disfungsi mitokondria, modulasi autophagy dengan pengaktifan AMP-kinase (AMPK) bersama-sama dengan pengurangan neurodegeneration dan neuroinflammation (Foltynie danAthauda, ​​2020). ).

Kajian klinikal telah dilakukan dalam populasi Taiwan untuk menilai kesan metformin bersama-sama dengan sulfonilurea ke atas risiko PD dalam-2 pesakit diabetes mellitus jenis. Hasil kajian menunjukkan metformin boleh mengurangkan risiko PD dalam pesakit Taiwan yang menghidap diabetes jenis-2 berbanding rawatan dengan sulfonilurea (Wahlqvist et al., 2012).

Kajian yang diterbitkan ini menunjukkan potensi metformin sebagai agen pelindung saraf dalam rawatan PD. Ia telah diperhatikan daripada pelbagai kajian yang ditunjukkan oleh thiazolidinediones (TZD) seperti pioglitazone, rosiglitazone yang merupakan pengaktif reseptor teraktif proliferator peroksisom- (PPAR-). kesan neuroprotektif dalam pelbagai ND seperti AD (Landreth et al., 2008), iskemia serebrum (White dan Murphy, 2010), dan PD (Wang et al., 2017).

Sebatian TZD terutamanya bertindak pada reseptor PPAR yang kebanyakannya terdapat dalam tisu adipos dan terlibat dalam pengawalan glukosa bersama dengan metabolisme lipid (Hauner, 2002).

Kajian terbaru menunjukkan ekspresi reseptor ini dalam astrosit dan neuron (Warden et al., 2016). Reseptor ini juga memainkan peranan penting dalam pengawalseliaan tindak balas keradangan dan ekspresi gen berkaitan anti-radang bersama-sama dengan penurunan regulasi sitokin radang dengan bertindak ke atas mikroglia/makrofaj (Villapol, 2018).

Breidert et al. menilai peranan pioglitazone pada penyakit Parkinson yang disebabkan oleh MPTP dalam model tetikus. MPTP membawa kepada kehilangan neuron positif dalam tikus penyakit tetapi kehilangan ini telah dicegah selepas rawatan dengan pioglitazone dalam substantia nigra. Haiwan mabuk MPTP menunjukkan pengurangan ketara dalam dopamin dan metabolitnya termasuk asid dihydroxyphenylacetic (DOPAC) dan asid homovanillic (HVA) dalam striatum berbanding tikus yang dirawat pioglitazone.

Tikus yang ditadbir MPTP menunjukkan peningkatan pengaktifan mikroglia yang telah ditambah oleh antigen makrofaj-1 (Mac-1) dan inducible nitricoxide synthase (iNOS) dalam substantia nigra.

Selepas rawatan dengan pioglitazone, ekspresi Mac{0}} berkurangan dengan ketara (Breidert et al., 2002). Dalam kajian lain oleh Quinn et al. memerhatikan bahawa pioglitazone telah menunjukkan aktiviti perencatan Monoamine oxidase-B (MAO-B) dalam model MPTPmouse PD.

Selepas suntikan MPTP pada tikus, terdapat pengurangan ketara dopamin striatal, pengurangan serentak dalam imunoreaktiviti TH bersama-sama dengan metabolit neurotoksik 1-metil-4--piridinium (MPPþ). Peningkatan kepekatan neurotoksikmetabolit, MPPþ adalah disebabkan oleh pengaktifan berlebihan MAO-B dalam striatum.

Selepas pentadbiran pioglitazone dalam dos 20 mg/kg, dua kali sehari melalui laluan oral menunjukkan neuroprotection pada tikus mabuk MPTP. Pioglitazone mengakibatkan perencatan enzim MAO-B yang bertanggungjawab untuk penukaran MPTP menjadi metabolit toksik MPPþ (Quinn et al.,2008).

Berbeza dengan kajian praklinikal ini, fasa-2 ujian klinikal berbilang pusat, buta dua kali, rawak menunjukkan hasil yang tidak menggalakkan untuk pesakit Parkinson yang dirawat pioglitazone pada dos 15 mg/kg dan 45 mg/kg (Neurol, 2015). Pelbagai kajian telah mendokumentasikan isyarat insulin yang dikompromi dalam pesakit PD (Morris et al., 2008). Faktor risiko utama yang berkaitan dengan perkembangan PD ialah umur.

Penuaan normal juga menunjukkan penurunan dalam isyarat reseptor insulin periferal tetapi dalam kes PD, penurunan dalam isyarat reseptor insulin ini didapati lebih tinggi berbanding dengan penuaan biasa. Kajian terdahulu telah memerhatikan penurunan tahap mRNA reseptor insulin di otak terutamanya dalam korteks, hipotalamus, dan hippocampus.

Fine et al. mengkaji kesan insulin manusia intranasal (Humulin) pada PD teraruh 6-hidroksidopamin(6-OHDA) dalam model tikus. Mereka telah mendapati bahawa insulin intranasal melemahkan disfungsi motor yang disebabkan dalam 6-model tikus yang disebabkan oleh ODA pada dos 3 IU (Fine et al., 2020). Percubaan klinikal terkawal plasebo (NCT02064166) baru-baru ini, pusat tunggal, buta dua buta (NCT02064166) yang dijalankan ke atas sekumpulan kecil pesakit menunjukkan keberkesanan insulin intranasal untuk pengurusan PD.

Subjek menerima 40 IU insulin manusia intranasal, Novolin R (Novo Nordisk, Denmark) sekali sehari selama empat minggu sebelum sarapan pagi dengan bantuan alat Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Dos insulin yang diberikan melalui laluan intranasal didapati selamat tanpa kesan buruk berkaitan kajian yang ketara juga tiada perubahan dalam paras glukosa serum dan tiada kejadian hipoglisemik.

Pesakit yang menerima insulin intranasal menunjukkan peningkatan dalam kefasihan lisan berbanding kumpulan asas dan plasebo. Terdapat peningkatan dalam skor kecacatan pada skor Hoehn dan Yahr (HY) yang mewakili keterukan PD dari segi kefungsian dan prestasi motor.

Skor Skala Penyakit Parkinson Bersepadu- Motor (UPDRS) didapati menurun untuk insulin intranasal berbanding garis dasar. Juga, insulin intranasal didapati boleh diterima dengan baik dan selamat (Novak et al., 2019).

Peptida seperti glukagon-1 (GLP-1) ialah hormon incretin dirembes secara endogen yang terutamanya terlibat dalam homeostasis glukosa dan juga terlibat dalam pengaktifan laluan yang serupa seperti insulin (Drucker dan Nauck, 2006).

GLP-1 terutamanya dirembeskan dalam sel L usus kecil manakala sejumlah kecil daripadanya juga dirembeskan daripada hujung saraf badan sel yang mempunyai dalam nukleus saluran tunggal dan batang otak ekor (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 € ).GLP-1 melaksanakan tindakannya melalui reseptor GLP-1 (GLP-1R) yang merupakan 7-transmembrane merentangi reseptor berganding protein G (GPCR) (Reimann danGribble, 2016).

Sel pankreas menunjukkan ekspresi luas GLP-1R manakala neuron dalam otak menunjukkan ekspresi selektif GLP-1R, terutamanya dalam serebelum, korteks hadapan, hippocampus, hipotalamus, substantianigra dan talamus bersama-sama dengan sel glial dan astrosit (Alvarez et al.,2005; Trapp dan Cork, 2015).Fungsi penting GLP-1 dalam otak adalah untuk mengurangkan tekanan oksidatif, merangsang pertumbuhan neuron serta percambahan sepanjang perencatan apoptosis dan modulasi laluan keradangan( Holscher, 2012 € ).

Isyarat hiliran GLP-1 melalui reseptornya bertanggungjawab terutamanya untuk kemandirian selular bersama-sama dengan perencatan laluan proapoptotik yang didapati diaktifkan dalam PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

GLP yang dirembeskan secara endogen ini-1 didapati secara aktif dibelah dan didegradasi oleh enzim yang beredar dikenali sebagai dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) kepada metabolit tidak aktif yang tidak menunjukkan sebarang aktiviti terhadap GLP-1R (Deacon, 2004). ).Kemerosotan GLP-1 ini membawa kepada penemuan analog GLP-1yang merupakan peptida semula jadi yang dipanggil exendin-4 (Holz dan Chepurny, 2003).

Ini ditemui daripada air liur biawak berbisa yang dikenali sebagai raksasa Gila (Heloderma suspectum) (Parkes et al., 2013). Analog semula jadi GLP-1 ini didapati tahan terhadap DDP-IV yang beredar. Sejak itu, analog sintetik berdasarkan exendin-4 telah dibangunkan iaitu, exenatide, dulaglutide, liraglutide, lixisenatide dan yang dilesenkan untuk pengurusan diabetes mellitus jenis-2(Nielsen, 2005; Garber, 2012). Seperti yang dibincangkan sebelum ini, salah satu keperluan klinikal utama PD yang tidak dipenuhi ialah ketiadaan pilihan terapeutik yang mengubah suai penyakit.

Terapi pengubahsuaian penyakit tidak lain adalah pilihan terapeutik yang berpotensi untuk mengurangkan kadar neurodegenerasi atau bertanggungjawab untuk menghentikan proses penyakit (Kalia et al., 2015).

Analog GLP-1 seperti asexenatide didapati sebagai terapeutik pengubahsuai penyakit yang berpotensi untuk pengurusan PD (Lang dan Espay, 2018). Exenatide bersama-sama dengan agonis GLP-1 yang lain telah menunjukkan keberkesanan terapeutik yang menjanjikan terhadap pelbagai haiwan model PD termasuk 6-OHDA dan lipopolysaccharide (LPS) (Li et al., 2009), 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (Harkavyi et al., 2008), dsb.

Kajian-kajian ini telah mendedahkan bahawa selepas pentadbiran neurotoksin, terdapat kehilangan berterusan neuron dopaminergik yang membawa kepada perkembangan PD dalam haiwan. Ini disahkan lagi oleh tingkah laku, rotarod, poltest bersama-sama dengan ujian cabaran apomorphine, dll. Pembalikan gejala PD diperhatikan dengan ketara selepas pentadbiran GLP-1agonis.

Analog lain GLP-1yang sebelum ini diluluskan untuk diabetes mellitus jenis-2 juga telah dikaji untuk pengurusan PD termasuk liraglutide, lixisenatide (Liu et al., 2015) dan semaglutide (Zhang et al. , 2018b), dsb.

Agonis GLP-1 ini berada di bawah ujian klinikal untuk pengurusanPD. Exenatide telah menyelesaikan fasa 2 percubaan klinikal terkawal plasebo rambang dua kali (NCT01971242).

Kajian ini dijalankan ke atas 62 pesakit yang ditugaskan secara rawak di mana 32 pesakit menerima exenatide (Bydureon) dalam dos 2 mg subkutan sekali seminggu manakala 30 pesakit diberi plasebo. Hasil utama kajian ini ialah perbezaan dalam subskala motor Movement Disorders Society UnifiedPD Rating Scale (MDS-UPDRS) (bahagian 3).

Exenatide didapati boleh diterima dengan baik dalam pesakit PD. Kumpulan pesakit luar ubat yang menerima exenatide menunjukkan peningkatan dalam skor MDS-UPDRS sebanyak 1.0 mata manakala kumpulan plasebo menunjukkan skor MDS-UPDRS yang semakin teruk sebanyak 2.1 mata selepas 60 minggu rawatan.

Selain daripada skor MDS-UPDRS, tidak terdapat perbezaan yang signifikan secara statistik dalam parameter lain yang diperhatikan antara kumpulan yang dirawat exenatide dan plasebo (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Ejen sasaran besi.

Pelbagai laporan mencadangkan bahawa besi membawa kepada induksi pengoksidaan dopamin yang seterusnya menyebabkan perkembangan PD disebabkan oleh pengumpulan kuinon yang berasal dari dopamin bersama radikal hidroksil reaktif (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Pengumpulan besi dalam SNpc mungkin mendahului permulaan gejala klinikal PD. Pengumpulan dan pemendapan ini terutamanya dikaitkan dengan penuaan (Mochizuki dan Yasuda, 2012). Rawatan yang bertujuan untuk mengurangkan kandungan besi adalah pendekatan yang menjanjikan untuk memperlahankan perkembangan penyakit dalam PD (Mounsey dan Teismann, 2012).

Terdapat bilangan chelator besi kimia termasuk penangguhan (Jiang et al., 2006), deferiprone (Sun et al., 2018), apomorphine (Stacy and Silver, 2008), hydroxyquinolines (Mena et al., 2015) telah pun diluluskan untuk pelbagai keadaan penyakit dan juga menunjukkan pilihan terapeutik yang menjanjikan untuk PD (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Percubaan klinikal rawak dua buta, terkawal plasebo bagi deferiprone dalam pesakit PD menilai keselamatan ubat, perubahan kandungan besi dalam otak dengan bantuan pengimejan resonans magnetik (MRI), dan status klinikal PD berkenaan markah UPDRS. Keputusan kajian menunjukkan bahawa deferiprone adalah selamat dan mungkin mengurangkan kandungan besi di kawasan tertentu otak (Martin-Bastida et al., 2017).

Pengkelat besi dikaitkan dengan beberapa isu yang tidak dapat diselesaikan termasuk dos ubat, kekurangan sasaran khusus sepanjang pemilihan peringkat penyakit untuk pendaftaran pesakit. Terdapat juga persoalan mengenai keberkesanan terapi khelasi besi pada pengubahsuaian PDdisease (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Ejen sasaran laluan tekanan mitokondria.

Mitokondria mewakili organel penting sel yang memainkan peranan penting dalam metabolisme tenaga bersama-sama dengan homeostasis redoks (Yin et al., 2014). Telah dilaporkan bahawa penglibatan degradasi mitokondria yang berlebihan dalam patofisiologi PD sporadis serta keluarga (Twig danShirihai, 2011). Ubat-ubatan yang menyasarkan laluan tekanan mitokondria menjanjikan pilihan terapeutik dalam PD.

Inosin ialah nukleosida purin yang telah menunjukkan peranan yang menjanjikan sebagai agen aneuroprotektif. Ia bertindak sebagai agen anti-radang dengan itu memberikan tindakan perlindungan dalam neuron. Metabolit inosin, urat bertindak sebagai antioksidan, dan individu yang mempunyai tahap urat tinggi dalam serum telah menunjukkan penurunan risiko PD.

Dalam pelbagai model haiwan PD seperti MPTP (Nishikawa et al., 2017), rotenone (El-Shamarka et al., 2020), inosin telah menunjukkan kesan anti-parkinson yang menjanjikan. Keputusan ini telah mencetuskan permulaan kajian klinikal inosin untuk pengurusan PD. Dalam Sure-PD, percubaan terkawal plasebo (NCT00833690) berjulat dos, rawak, buta dua kali ganda (NCT00833690) bagi inosine, keselamatan, toleransi dan peningkatan urat inosine telah dinilai pada peringkat awal pesakit PD.

Seramai 164 pesakit mengambil bahagian, di mana 75 pesakit memenuhi kriteria kelayakan. Pesakit telah rawak kepada kumpulan nisbah 1:1:1 berdasarkan plasebo, inosin dengan dos yang dititrasi untuk meningkatkan tahap sederhana urat dalam serum (sehingga 6.1–7.0mg/dL), dan inosin dengan dos dititrasi untuk meningkatkan paras kadar sederhana dalam serum (sehingga 7.1–8.0 mg/dL) selama 25 bulan.

Inosinetherapy didapati selamat dan diterima dengan baik dalam pesakit PD, thoughthree pesakit menunjukkan nephrolithiasis simptomatik. Paras urat dalam cecair serebrospinal serumand didapati meningkat dengan peningkatan dos inosine (Schwarzschild et al., 2014). Satu lagi percubaan klinikal inosine bukan rawak, pusat tunggal, label terbuka telah dijalankan di Jepun.

Dalam percubaan ini, mereka mendaftarkan 10 pesakit PD Asia dan kajian itu bertujuan untuk menilai keselamatan dan keberkesanan inosine. Dos inosine telah diselaraskan untuk mengekalkan paras urat serum dalam julat 6.0 –8.0 mg/dL.

Inosin didapati selamat dan diterima dengan baik dalam kajian ini dan pesakit tidak menunjukkan sebarang kesan buruk yang bermasalah. Dalam kajian ini, perkembangan penyakit tidak diperhatikan dalam semua pesakit yang mengambil bahagian. Keputusan kajian ini didapati memuaskan tetapi satu-satunya had didapati adalah populasi pesakit kecil yang menyasarkan wilayah tertentu (Iwaki et al., 2017).

Fasa 3(SURE-PD 3), percubaan berbilang pusat, rawak, dua buta, terkawal plasebo (NCT02642393) telah dijalankan ke atas 298 pesakit PD dan selesai baru-baru ini. Dalam kajian ini, kapsul yang mengandungi 500 mg inosin diberikan secara lisan kepada kumpulan rawatan manakala kapsul yang mengandungi laktosa diberikan kepada kumpulan plasebo, tiga kali sehari selama 24 bulan.

Dos inosine dititrasi selanjutnya untuk mencapai paras urat serum dalam julat 7.1–8.0 mg/dL. Hasil utama kajian adalah anggaran kadar perubahan dalam jumlah skor MDS-UPDRS I-III selama 24 bulan selepas memulakan terapi dopaminergik.

For more information:1950477648nn@gmail.com