Flavonoid: Mitos Atau Realiti Untuk Terapi Kanser?

Untuk butiran lanjut, hubungitina.xiang@wecistanche.com

Abstrak: Nutraseutikal ialah molekul aktif secara biologi yang terdapat dalam makanan; ia boleh memberi kesan yang baik kepada kesihatan, tetapi ia tidak tersedia dalam kuantiti yang cukup besar untuk melaksanakan fungsi ini. Metabolit tumbuhan, seperti polifenol, tersebar secara meluas dalam kerajaan tumbuhan, di mana mereka memainkan peranan asas dalam pembangunan tumbuhan dan interaksi dengan alam sekitar. Antaranya, flavonoid amat diminati kerana ia mempunyai kesan yang ketara terhadap kesihatan manusia. Kajian in vitro dan/atau in vivo menggambarkan flavonoid sebagai nutrien penting untuk mencegah beberapa penyakit. Mereka memaparkan bioaktiviti yang luas dan menjanjikan untuk melawan kanser,keradangan, jangkitan bakteria, serta untuk mengurangkan keterukan penyakit neurodegeneratif dan kardiovaskular atau diabetes. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa minat terhadap flavonoid telah meningkat secara mendadak dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Lebih daripada 23,000 penerbitan saintifik mengenai flavonoid telah menerangkan potensi aktiviti antikanser molekul semula jadi ini dalam dekad yang lalu. Kajian, in vitro dan in vivo, menunjukkan bahawa flavonoid mempamerkan sifat antikanser, dan banyak kajian epidemiologi mengesahkan bahawa pengambilan flavonoid secara diet membawa kepada pengurangan risiko kanser. Kajian ini memberikan gambaran tentang mekanisme tindakan flavonoid pada sel-sel kanser.

Kata kunci: flavonoid; kanser; tekanan oksidatif; keradangan; apoptosis/autophagy; metastasis; angiogenesis

1. Pengenalan

Thebarahkadar kematian telah menurun selama bertahun-tahun disebabkan oleh penyelidikan dan pencegahan, tetapi kadar kejadiannya telah meningkat. Beberapa kajian telah menekankan peranan diet berasaskan tumbuhan dalam pencegahan penyakit yang berkaitan dengan permulaan tumor [1]. Faedah diet berasaskan tumbuhan boleh diperoleh daripada kehadiran pelbagai komponen bioaktif—seperti sebatian fenolik, karotenoid, dan khususnya flavonoid—dalam sayur-sayuran. Yang terakhir ini dianggap sangat diperlukan dan terdapat dalam pelbagai aplikasi nutraseutikal, kosmetik, farmaseutikal, perubatan, dan kosmetik. Disebabkan aplikasi ini, penyelidikan tentang flavonoid telah meningkat dengan ketara dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

Flavonoid ialah subkumpulan metabolit sekunder yang tergolong dalam koleksi besar sebatian fenolik yang disintesis oleh tumbuhan. Ia diedarkan secara meluas di kalangan organisma fotosintesis dan banyak terdapat dalam makanan dan minuman yang berasal dari tumbuhan (Jadual 1), di mana komposisi kualitatif dan kuantitatif boleh berbeza-beza dengan ketara. Struktur kimianya terdiri daripada rangka dengan 15 atom karbon, mengandungi dua cincin benzena (A dan B) yang dikaitkan dengan cincin piranik heterosiklik (C)[2]. Flavonoid boleh dibahagikan kepada beberapa subkumpulan: flavon, flavonol, flavanones, flavanonol, flavanol atau katekin, antosianin, dan kalkon [3]. Perbezaan ini diperoleh daripada struktur asas flavonoid (Rajah 1), cincin flavon, yang mewakili bahagian utama flavonoid, dan tahap ketidaktepuan dan pengoksidaan cincin berkarbon. Tambahan pula, dalam tumbuhan, aglikon adalah struktur flavonoid asas; walau bagaimanapun, metil eter dan asetil ester kumpulan alkohol mungkin terdapat, serta glikosida yang terbentuk melalui hubungan dengan karbohidrat, seperti L-rhamnose, D-glukosa, glukosa-rhamnose, galaktosa, atau arabinosa [4].

Lebih daripada 10,000 molekul tergolong dalam kumpulan besar flavonoid [12,13]. Jumlah ini meningkat dengan ketara jika kita mempertimbangkan bukan sahaja produk yang diperoleh daripada flavonoid dan terbentuk semasa pemprosesan dan penyimpanan makanan tetapi juga metabolit dan konjugat yang dihasilkan dalam badan berikutan pengambilannya. Oleh itu, kepekatan flavonoid, dan kerumitan struktur dan ciri fizikokimia, sangat berbeza bergantung kepada sumber dan matriks [14].

Adalah sangat sukar untuk menganggarkan pengambilan makanan flavonoid kerana kebolehubahan kuantitatif dan kualitatifnya dalam sayur-sayuran dan buah-buahan, yang boleh menghalang penubuhan hubungan epidemiologi berhubung dengan kesannya terhadap kesihatan manusia dan penyakit, Banyak kajian mengenai penyerapan dan bioavailabiliti hadir. dalam literatur telah disemak oleh pengarang yang berbeza [15-17]. Beberapa faktor boleh mempengaruhi bioavailabiliti flavonoid, seperti berat molekul, glikosilasi, dan pengesteran, menyebabkan tahap ketidakpastian tentang tahap sebenar bioavailabiliti dan penyerapannya dalam tubuh manusia [17].

Penerangan terperinci tentang penukaran metabolik flavonoid berikutan pengambilan diet disediakan oleh Crozier dan rakan sekerja [16] dan Landete [18]. Secara ringkasnya, penukaran metabolik flavonoid boleh berlaku di dalam usus kecil dengan pembebasan aglikon hasil daripada aktiviti hidrolase. Langkah ini diikuti dengan penukaran dalam hati, di mana bentuk terkonjugasi, iaitu, O-glukuronida, ester sulfat, dan ester O-metil flavonoid dihasilkan. Badan boleh merawat metabolit ini sebagai xenobiotik; dengan itu, mengeluarkannya dari aliran darah [16,18]. Derivatif glukuronida dan sulfat boleh lebih mudah dikeluarkan melalui air kencing dan hempedu [18]. Akibatnya, analisis plasma mungkin tidak memberikan maklumat berharga tentang profil metabolit ini, manakala perkumuhan air kencing menunjukkan kebolehubahan individu yang besar bergantung pada kelas flavonoid dan kemungkinan penyerapan metabolit oleh tisu badan. Selain itu, sebatian, yang tidak diserap oleh usus, akan terus ke kolon, di mana ia akan diubah suai secara struktur oleh mikroflora kolon. Katabolit yang diperolehi boleh diserap ke dalam aliran darah dan akhirnya dikumuhkan dalam air kencing. Selain itu, flavonoid boleh memodulasi komposisi mikrobiota usus dengan meningkatkan populasi bakteria berfaedah, contohnya, Bifidobacterium dan Lactobacillus, dan menghalang pertumbuhan patogen yang berbeza[19]. Keupayaan flavonoid sedemikian menyediakan mekanisme antipolitik yang penting.

1.1.Pathzoay Biosintetik Flavonoid dalam Tumbuhan

Metabolisme daripadaflavonoidmelibatkan gen yang sudah ada dalam tumbuhan darat pertama, lumut hati, dan lumut [20]. Laluan biokimia dicirikan melalui kajian mutan dengan sintesis flavonoid yang diubah yang terdapat dalam pelbagai spesies tumbuhan [21]. Prekursor utama untuk sintesis flavonoid ialah fenilalanin dan malonyl-CoA yang dihasilkan oleh laluan shikimat dan kitaran TCA (kitaran asid trikarboksilik). Melalui laluan shikimate, asid amino aromatik dihasilkan dalam tumbuhan, bakteria, dan kulat. Laluan ini terdiri daripada tujuh tindak balas enzimatik, bermula daripada tindak balas antara fosfoenolpiruvat dan eritrosa-4-fosfat, sehingga sintesis korismat, hasil akhir laluan itu, dimangkinkan oleh sintase korismat. Chorismate mutase menyusun semula chorismate untuk prephenate; yang terakhir ialah substrat yang digunakan untuk mensintesis fenilalanin [22]. Dalam tumbuhan, fenilalanin ialah prekursor 4-coumaroyl-CoA, aktiviti ammonia-lyase fenilalanin (PAL) dan 4-coumarate-CoA ligase yang mengikuti. Untuk memulakan sintesis flavonoid, 4-coumaroyl-CoA bertindak balas dengan malonyl-CoA [23](Rajah2). Enzim ini menyetempat pada bahagian sitosolik retikulum endoplasma (ER), seperti yang dicadangkan oleh eksperimen penyetempatan imun, dan pulih dalam pecahan larut ekstrak sel. Tambahan pula, enzim dikaitkan antara satu sama lain melalui interaksi protein-protein pada permukaan retikulum endoplasma (ER); dengan itu, membentuk kompleks [21,24,25]. Data mengenai penyetempatan bersama beberapa enzim pada tonoplast dan nukleus telah mencadangkan tingkah laku dinamik kompleks biosintetik. Ini akan memihak kepada kedua-dua penyaluran dan anjakan produk akhir untuk memenuhi keperluan fisiologi sel [24]. Sebatian disasarkan kepada vakuol sebagai organel penyimpanan (iaitu, antosianin, flavonol, dan flavon glikosida) atau pada dinding sel [21. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk menunjukkan bahawa di bawah keadaan fisiologi tertentu, sel tumbuhan dapat menggerakkan semula flavonoid daripada deposit vakuol, jadi pengangkutan merentasi tonoplast tidak satu arah [25]. Selain vakuol dan dinding sel, flavonoid ditemui dalam sitosol, ER, kloroplas (iaitu, kuersetin dan kaempferol glikosida), nukleus (iaitu, isoflavonoid coumestrol dan 4',7-dihydroxyflavone dalam Medicago truncatula), dan vesikel kecil, serta ruang apoplastik (iaitu, flavon, aglikon flavonol, dan isoflavon)[25]. Sistem pengangkutan flavonoid yang cekap dalam sel nampaknya menjadi asas pengedaran luasnya ke petak sel yang berbeza. Dua sistem utama nampaknya terlibat dalam pengangkutan flavonoid, satu berdasarkan vesikel membran dan satu lagi pada pengangkut membran, yang tidak kelihatan saling eksklusif [25].

1.2.Peranan Flavonoid dalam Tumbuhan

Pemuliharaan gen yang terlibat dalam metabolisme flavonoid semasa evolusi tumbuhan darat adalah petunjuk jelas tentang peranan asas mereka dalam fisiologi tumbuhan [15]. Flavonoid bertanggungjawab untuk warna dan aroma bunga, terlibat dalam strategi pembiakan, melindungi sel daripada sinaran UV yang berbahaya (penting untuk kehidupan tumbuhan darat), dan memainkan peranan dalam rintangan penyakit, serta dalam persatuan simbiotik (iaitu, sebagai molekul isyarat dalam simbiosis tumbuhan-mikroorganisma). Dengan terlibat dalam tindak balas tekanan, mereka melindungi tumbuhan daripada keadaan persekitaran yang teruk [26-28]. Penyebaran flavonoid yang meluas menunjukkan bahawa aktiviti antioksidannya adalah ciri yang teguh untuk kemandirian dan kecergasan tumbuhan darat. Malah, sintesis mereka dipertingkatkan selepas pendedahan tumbuhan kepada tekanan yang teruk, kerana aktiviti antioksidan kuat mereka boleh mengatasi kesan merosakkan spesies oksigen reaktif (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoid dan Bioteknologi

Flavonoid telah dikaitkan dengan banyak sifat agronomik yang menggalakkan dan faedah kesihatan untuk manusia, jadi kejuruteraan metabolik mereka adalah matlamat penting untuk bioteknologi tumbuhan [25]. Jumlah flavonoid dalam tumbuhan berbeza-beza, bergantung pada spesies, keadaan pertumbuhan, dan peringkat perkembangan. Malah, walaupun tumbuhan ubatan dan aromatik agak cekap dalam menghasilkan molekul ini, tumbuhan yang ditanam di lapangan tidak boleh selalu mewakili sumber metabolit ini yang baik. Ini disebabkan oleh kesukaran dalam penanaman tumbuhan, variasi bermusim dalam produktiviti, pengeluaran khusus tisu/organ, dan masalah yang berkaitan dengan penulenan. Atas sebab-sebab ini, pengeluaran industri polifenol akan sukar untuk dikekalkan jika tumbuhan yang ditanam di ladang adalah satu-satunya sumber bahan mentah. Sebaliknya, struktur yang sangat kompleks dan stereospesifikasi flavonoid sering menjadikan sintesis kimia tidak dapat dilaksanakan secara ekonomi [31]. Teknik in vitro mungkin mewakili alat untuk meningkatkan biosintesis flavonoid dan ketersediaan sepanjang tahun untuk mengatasi masalah ini. Kultur in vitro tumbuhan yang berbeza (iaitu, kalus, kultur ampaian sel, organ dan kultur akar berbulu) dan teknik transformasi telah digunakan untuk menyiasat dan menambah baik sintesis molekul penting ini [31-35]. Beberapa pendekatan telah diambil kira, seperti memilih talian menghasilkan tinggi, penyusuan prekursor, dan penggunaan elicitor [36]. Yang terakhir ini melibatkan penambahan kepada media kultur molekul sama ada sintesis biologi atau kimia, yang mampu merangsang pengumpulan metabolit sekunder dalam tumbuhan sebagai tindak balas pertahanan kepada keadaan tekanan [28], dicetuskan dan diaktifkan oleh elisitor[{{8} },36]. Keputusan positif telah diperoleh dalam spesies yang berbeza [37], dan, dalam perspektif ini, penggunaan elicitor boleh dipertimbangkan untuk pembangunan masa depan pada skala industri.

Tambahan pula, pengetahuan yang lebih baik tentang peranan miRNA dalam pengawalseliaan laluan biosintetik flavonoid akan membolehkan peningkatan dalam metabolisme molekul ini. Modulasi tahap miRNA boleh menjadi alat yang berkuasa untuk mendapatkan hasil yang lebih baik dan untuk sintesis gabungan metabolit yang dikehendaki [38].

2. Aktiviti Pencegahan Kanser Flavonoid

Spektrum luas tindakan biologi yang dijalankan oleh flavonoid sebahagian besarnya bergantung pada ciri mereka sebagai anti-radang dan antioksidan yang kuat yang menentang radikal bebas, dikaitkan dengan cara yang penting untuk banyak penyakit degeneratif kronik (Rajah 3). Di bawah keadaan patologi, peningkatan radikal bebas merosakkan pelbagai jenis molekul, seperti asid nukleik, protein, dan lipid, dan mengakibatkan penuaan dan kematian sel, tetapi juga dalam promosi karsinogenesis [39].

2.1. Flavonoid dan Keradangan Kronik

Kanserdianggap sebagai penyakit yang berkaitan dengan kronikkeradangan[41]. Dalam pelbagai penyakit keradangan, hasilnya membawa kepada karsinogenesis. Dalam saluran hempedu, cholangiocarcinoma menghasilkan infiltrat keradangan kronik, disebabkan oleh jangkitan Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori mewakili salah satu punca utama adenokarsinoma dan limfoma tisu limfoid yang berkaitan dengan mukosa gastrik [43]. Jangkitan virus hepatitis B dan C kronik boleh menyebabkan karsinoma hepatoselular, penyebab utama kematian kanser ketiga [44]. Akhir sekali, jangkitan papillomavirus adalah penyebab utama kanser zakar dan anogenital pada manusia. Di samping itu, risiko mendapat kanser pundi kencing boleh meningkatkan schistosomiasis berikut, begitu juga dengan risiko mendapat sarkoma Kaposi berikutan jangkitan herpesvirus manusia jenis 8. Bentuk keradangan kronik yang lebih lanjut, selain yang dihasilkan oleh jangkitan mikrob, boleh menyumbang kepada karsinogenesis. Peningkatan risiko kanser pankreas, esofagus, dan pundi hempedu telah digambarkan sebagai akibat daripada penyakit radang seperti metaplasia Barrett, esofagitis, dan pankreatitis kronik [45, A46]. Perkaitan yang mungkin juga telah ditemui antara ulser Marjolin dan kanser kulit [47], asbestos dan mesothelioma [48], asap rokok dan kanser bronkial [48], asma kronik dan kanser paru-paru [49], planus lichen ulseratif, dan karsinoma sel skuamosa [49]. 50], keradangan kulup/phimosis dan kanser zakar [51 dan antara keradangan pelvis/ovarium dan kanser ovari [52]. Kanser prostat telah dikaitkan dengan prostatitis kronik yang disebabkan oleh jangkitan bakteria yang berterusan atau oleh mekanisme tidak berjangkit [53]. Oleh itu, perkaitan antara keradangan kronik dan perkembangan kanser kelihatan disokong oleh bukti yang semakin meningkat.

Dalam hal ini, flavonoid telah menunjukkan keupayaan dwi untuk mengurangkan keradangan dan percambahan sel tumor. Taxifolin, flavanonol yang terdapat dalam konifer, mempunyai kesan anti-radang atau antiproliferatif. Dalam tikus albino Switzerland dicabar dengan benzopyrene, mutagen yang sering terdapat dalam asap rokok dan asap kereta. ia menimbulkan keradangan yang ditindas melalui merangsang laluan isyarat Nrf2 (faktor nuklear erythroid 2-faktor 2), yang memainkan peranan penting dalam memberikan rintangan kepada tekanan oksidatif dan keradangan dengan menghalang NF-kB [54,55]. Chrysin ialah flavonoid aglikon dengan fungsi anti-radang. Pentadbiran chrysin pada tikus yang dicabar dengan LPS (lipopolysaccharide) mengurangkan perkembangan kecederaan paru-paru dengan menyekat laluan enzim l / thioredoxin yang memerlukan interaksi protein / oligomerisasi domain seperti reseptor protein 3 yang mengikat nukleotida [56]. Dalam tikus, ia menghalang komplikasi miokardium tekanan oksidatif yang dicetuskan oleh hiperkolesterolemia melalui pengaktifan endothelial nitric oxide synthase dan gen sasaran Nrf2 seperti SOD (superoxide dismutase) dan katalase [57]. Tambahan pula, chrysin dengan ketara menghalang percambahan dan mendorong apoptosis pada sel kanser serviks manusia [58] dan sel kanser kolorektal [59] dengan memodulasi pelbagai gen apoptosis dan gen laluan AKT/MAPK. Keputusan ini menyerlahkan dua mekanisme berbeza di mana flavonoid menentukan kesan pada keradangan dan percambahan sel: dalam satu tangan, mereka mengaktifkan laluan Nrf2 untuk menghalang NF-kB dan mencetuskan kesan anti-radang; sebaliknya, mereka bertindak pada percambahan sel dengan memodulasi gen yang terlibat dalam apoptosis dan laluan AKT/MAPK (protein kinase B/mitogen-activated protein kinase).

2.2. Flavonoid dan Tekanan Oksidatif

Persekitaran intrasel dalam sel kanser mempunyai tahap ROS yang tinggi daripada sel biasa, terutamanya hidrogen peroksida, disebabkan oleh sistem antioksidan yang tidak lagi cekap. Dalam sel normal, nisbah glutathione(GSH/GSSG) yang mencukupi menukarkan hidrogen peroksida kepada air. Apabila nisbah glutathione berkurangan, hidrogen peroksida ditukar kepada radikal hidroksil (OH'), yang merupakan radikal yang sangat reaktif yang membawa kepada kerosakan DNA dan mutasi dalam gen penindas tumor, peristiwa kritikal awal yang mencetuskan karsinogenesis [60]. Sekurang-kurangnya tiga peringkat mencirikan perkembangan kanser: inisiasi, promosi, dan perkembangan.Tekanan oksidatifterlibat dalam semua fasa proses ini (Rajah 4). Semasa fasa permulaan, ROS boleh merosakkan DNA dengan memperkenalkan mutasi gen dan perubahan struktur dalam DNA. Dalam fasa promosi, ROS mempunyai peranan asas dalam meningkatkan percambahan sel atau mengurangkan apoptosis sel sebagai akibat daripada pengubahsuaian ekspresi gen, komunikasi antara sel, dan laluan isyarat intraselular [61]. Akhirnya, tekanan oksidatif menyumbang kepada perkembangan proses tumor melalui mutagenesis selanjutnya dalam populasi sel yang dimulakan [62]. Matlamat terapeutik banyak ubat antikanser adalah untuk menaikkan tahap ROS yang sudah tinggi dalam sel tumor untuk mencetuskan lata apoptosis [63]. Malah flavonoid, walaupun diiktiraf untuk aktiviti antioksidannya, boleh mempunyai aktiviti pro-oksidan dan, dengan itu, mencetuskan apoptosis dalam sel-sel kanser.

Naringenin ialah flavanone yang paling banyak terdapat dalam limau gedang, jeruk keprok, oren, kulit limau mentah, dan kulit limau mentah. Ia menghentikan kitaran sel dan mendorong apoptosis dalam beberapa sel tumor manusia [64,65], dan juga menindas potensi invasif dan metastatik sel kanser gastrik dan sel karsinoma hepatoselular [66,67]. Naringenin mempunyai kesan pro-oksidan kerana mengurangkan aktiviti glutation reduktase, glutathione S-transferase dan glyoxalase dalam sel tumor, yang seterusnya mengurangkan mekanisme detoksifikasi hidrogen peroksida yang membenarkan pengumpulan dan penambahan peroksidasi lipid dengan kerosakan membran sel akibatnya [68]. Menariknya, percubaan klinikal fasa 1 baru-baru ini telah menyerlahkan keselamatan dan farmakokinetik naringenin [69]. Naringenin, 4j selepas pentadbiran satu dos ekstrak Citrus sinensis (oren manis), dapat dikesan dalam plasma pada kepekatan 43 μuM.

2.3. Flavonoid dan Apoptosis/Autophagy

Pencarian untuk terapi antikanser kini tertumpu pada induksi apoptosis sel kanser [70]. Malangnya, sel-sel kanser dapat mengelakkan pengaktifan lata apoptosis, mempertahankan diri daripada kematian sel. Tambahan pula, perkembangan tumor digemari oleh induksi rintangan dadah [71]. Modulasi Bcl-2 dan protein lain, membolehkan flavonoid, seperti tuangan, diasingkan daripada spesies Vitex agnus-castus, digunakan secara meluas dalam perubatan tradisional Cina sebagai agen anti-radang, untuk mencetuskan apoptosis dengan memodulasi Bcl{{ 5}} dan pro-survival lain. Molekul ini mencetuskan laluan intrinsik apoptosis dengan merendahkan Bcl-2, Bcl-xL, survivin dan menstabilkan Bax, seperti yang dibuktikan dalam banyak barisan tumor kanser pundi hempedu, kanser esofagus, kanser kolon, leukemia dan glioblastoma [72] . Begitu juga, vitexin ialah sebatian flavonoid terbitan semula jadi yang diekstrak daripada herba Cina Crataegus pinnatifida yang telah ditunjukkan dapat mengurangkan nisbah Bcl-2/Bax, pembebasan cytochrome c daripada mitokondria dan dalam kanser paru-paru bukan sel kecil manusia A549 sel, caspase{13}} belahan [73].

Ungkapan turun kawal selia molekul antiapoptosis seperti Bcl-2 dan Bcl-xL dan kawal selia naik bagi ekspresi molekul pro-apoptosis, seperti caspase-3 dan caspase-9, diperhatikan dalam perencatan percambahan barisan kanser ovari metastatik manusia(PA-1) yang dilakukan oleh quercetin [74] salah satu flavonoid yang paling banyak terdapat dalam bawang dan brokoli.

Autophagy ialah proses katabolik yang disebabkan oleh tekanan yang sangat terpelihara yang mengawal proses kematian sel secara positif. Beberapa ubat antikanser mencetuskan autophagy dan, oleh itu, induksinya mewakili strategi yang berpotensi untuk terapi kanser J751. Ekstrak akueus Allspice kaya dengan pelbagai jenis flavonoid. Dalam sel-sel kanser payudara, ia mengaktifkan autophagy, in vitro dan in vivo, dan menyebabkan kematian sel dengan menekan sasaran Akt/mamalia laluan rapamycin (mTOR) [76]. Begitu juga, dalam sel-sel kanser hepatik manusia SK-HEP-1, kaempferol mengaruh autofagi melalui isyarat Akt dan kinase protein diaktifkan adenosin monofosfat (AMPK), dan melalui downregulation CDK1/siklin B membawa kepada penangkapan G2/M [77 ]. Tambahan pula, induksi genistein autophagy dalam pelbagai jenis kanser, seperti kanser payudara, prostat, dan rahim, nampaknya mendasari kesan anti-tumornya [78].

2.4. Flavonoid Menyasarkan Sel Stem Kanser

Sel stem kanser (CSC) ialah subpopulasi kecil sel dalam tumor yang memperbaharui diri dan mampu memulakan dan mengekalkan pertumbuhan tumor. Tambahan pula, CSC dalam kanser memainkan peranan penting dalam permulaan, penyelenggaraan, perkembangan, rintangan dadah, dan pengulangan atau metastasis [79]. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa fitokimia pemakanan, termasuk flavonoid, adalah agen yang menjanjikan untuk mengatasi CSC [80]. Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahawa naringenin menghalang sel stem kanser payudara melalui peningkatan p53 dan reseptor estrogen sama seperti yang ditemui untuk hesperidin [81].

Apigenin adalah flavon biasa yang ditemui terutamanya dalam chamomile, saderi, dan pasli. Aktiviti antikanser apigenin telah diperhatikan dalam glioblastoma (tumor otak primer dan agresif yang paling biasa). Malah, Kim dan rakan sekerja [82] menunjukkan bahawa apigenin (dan quercetin) mampu mengganggu kapasiti pembaharuan diri dan invasif sel seperti stem glioblastoma melalui downregulation laluan isyarat c-Met. Apigenin meningkatkan aktiviti antineoplastik cisplatin dalam CD44 ditambah populasi sel stem kanser prostat [83] dan menindas sifat seperti sel stem dan potensi tumorigenik sel kanser payudara triple-negatif [84]. Perencatan keupayaan pembaharuan diri dan pemulihan sensitiviti radio telah ditunjukkan dalam sel stem kanser mulut untuk luteolin [85], flavon yang terdapat dalam pelbagai sumber makanan termasuk saderi, lobak merah, lada, minyak zaitun, rosemary, dan oregano. Flavonol quercetin ialah molekul yang menarik minat perubatan, kerana ia mempunyai potensi antikanser [86]. Malah, quercetin menyasarkan beberapa jenis CSC, termasuk sel stem pankreas [87], payudara [88], dan gastrik [89].

2.5. Sifat Anti-Angiogenik dan Anti-Metastatik Flavonoid

Flavonoid memainkan peranan yang menarik sebagai perencat angiogenesis. Angiogenesis terdiri daripada pembangunan saluran darah baru, yang merupakan proses asas untuk pertumbuhan tisu, penyembuhan luka, dan perkembangan embrio, tetapi ia mewakili ciri negatif dengan kehadiran tumor kerana lebih banyak saluran darah membawa lebih banyak nutrien ke sel-sel kanser yang membolehkan mereka untuk hidup lebih baik dan berkembang biak. Ia adalah proses yang dikawal ketat oleh pelbagai induser, seperti faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan molekul lekatan, serta oleh pelbagai perencat termasuk angiostatin dan trombospondin, dan dirangsang oleh banyak faktor yang menyumbang kepada keradangan dan kanser, oleh itu menunjukkan bahawa angiogenesis, keradangan, dan kanser adalah proses yang berkait rapat [90]. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, pembangunan perencat angiogenesis telah menjadi tumpuan penyelidikan antikanser kerana proses yang tidak terkawal ini merupakan langkah asas dalam pertumbuhan kanser, pencerobohan, dan metastasis. Berikutan usaha ini, FDA meluluskan penggunaan pelbagai ubat anti-angiogenesis untuk rawatan kanser [91]. Molekul baru yang mampu menghalang angiogenesis tumor sedang diuji. Wogonin, flavon O-metilasi, sebatian kimia seperti flavonoid yang disintesis oleh Scutellaria baicalensis, menghalang angiogenesis yang disebabkan oleh LPS secara in vitro dan in vivo [92]. Genistein menghalang angiogenesis dengan memodulasi ekspresi VEGF, metalloproteases (MMP), dan reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) [93]. Dalam sel-sel endothelial vena umbilical manusia, dirangsang oleh VEGF(HUVECs), Kaempferol menghalang angiogenesis dengan bertindak pada reseptor VEGF 2. Proses ini juga dijalankan terima kasih kepada pengawalan turun P13kt/Akt bersama-sama dengan mitogen diaktifkan protein kinase (MEK) dan laluan ERK [94].

Luteolin (8-C- -D-glucopyranoside), flavonoid diet glikosil, mengurangkan pencerobohan tumor, menjadi MCF yang dirawat dengan 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA){{ 7}} sel kanser payudara, menyekat ekspresi MMP-9 metalloproteinase dan interleukin-8(IL-8)[95]. Dalam sel kanser gastrik, quercetin menunjukkan kesan antimetastatik melalui pemecahan fungsi urokinase plasminogen activator (uPA)/uPA receptor(uPAR), dengan memodulasi NF-kB, PKC-6, ERK1/2, dan AMPK [96]. Baru-baru ini, Yao et al. melaporkan bahawa dalam sel melanoma manusia A375, luteolin menghalang percambahan, penghijrahan, dan pencerobohan dengan mendorong apoptosis yang bergantung kepada dos. Dalam model sel yang sama, perencatan Akt dan PI3Kphosphorylation juga diperhatikan. Pengarang yang sama telah mengumpul bukti eksperimen bahawa luteolin membenarkan ekspresi berlebihan perencat tisu metalloproteinase (TIMP)-1 dan TIMP-2 dan mengurangkan ekspresi MMP-2 dan MMP{{23} }]. Keputusan percubaan selanjutnya menyerlahkan bahawa luteolin telah mengurangkan pertumbuhan tumor sel A375 dengan ketara dalam model xenograf tetikus, mengesahkan bahawa aktiviti antitumor diperoleh daripada pengawalan rendah ekspresi MMP-2 dan MMP-9 melalui PI3K/Akt laluan [97].

2.6. Flavonoid dan Pembezaan Sel Kanser

Terapi pembezaan bertujuan untuk mendorong pembezaan sel-sel kanser; dengan itu, mengurangkan percambahan mereka [68]. Terapi pembezaan berbanding kemoterapi konvensional mempunyai kelebihan menjadi kurang toksik dan, oleh itu, menyebabkan kesan sampingan yang lebih sedikit kepada pesakit [98]. Quercetin dan pelargonidin mendorong pembezaan pada sel murine melanoma B16-F10 yang sangat metastatik melalui mekanisme yang melibatkan transglutaminase jenis 2 [99]. All-trans retinoic acid (ATRA) mempunyai kegunaan klinikal yang meluas dalam terapi pembezaan pada pesakit dengan leukemia promyelocytic akut (APL). Walau bagaimanapun, rawatan yang berpanjangan mengakibatkan rintangan dadah dan memerlukan dos yang semakin tinggi [100]. Kemunculan fenomena rintangan dadah memerlukan pembangunan agen baru dengan aktiviti induksi pembezaan yang lebih besar. Flavonoid mempunyai ciri-ciri menarik dalam pengertian ini. Malah, mereka mampu mendorong pembezaan selular sel APL. Walau bagaimanapun, struktur flavon mungkin penting untuk induksi pembezaan sel. Sesungguhnya, dalam sel APL, quercetin mendorong pembezaan mereka menjadi monosit dan apigenin dan luteolin mendorong pembezaan mereka menjadi granulosit. Sebaliknya, galangin, kaempferol, dan naringenin tidak menyebabkan sebarang pembezaan dalam sel APL [100].

Baru-baru ini, Moradzadeh et al. [101] melaporkan bahawa epigallocatechin gallate (EGCG), polifenol teh hijau, dalam pembezaan granulosit sel APL HL-60 dan NB4, mempunyai kesan yang serupa dengan ATRA. Dalam kedua-dua garisan sel ini, EGCG mengurangkan ekspresi deacetylase histon 1. Tambahan pula, dalam sel NB4, EGCG juga mengurangkan ekspresi penanda klinikal PML-RARo yang berkaitan. Pembezaan sel telah diinduksi oleh wogonin, dalam garisan sel K562, model sel leukemia (CML) myeloid kronik primer. Keputusan yang sama diperhatikan dalam CML primer yang diperolehi oleh pesakit yang sensitif dan tahan terhadap imatinib. Penyelarasan faktor transkripsi GATA-1 dan peningkatan pengikatan antara GATA-1 dan koaktivator transkrip FOG-1 turut diperhatikan dalam sel ini [102]. Beberapa pemerhatian memberikan bukti untuk menyokong potensi penggunaan flavonoid dalam rawatan pesakit dengan pelbagai jenis kanser. Dalam sel tumor yang diasingkan daripada pelbagai tumor pepejal, seperti melanoma malignan, kanser payudara, glioma, dan hepatoma, pembezaan yang disebabkan oleh rawatan flavonoid telah ditunjukkan [103]. Khususnya, dalam sel stem kanser payudara, pembezaan sel yang disebabkan oleh genistein [78,93] dan flavonoid yang diasingkan daripada likuoris (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin, telah diperhatikan [104].

Dalam rawatan sel APL NB4, dengan dihydromyricetin (DMY), dihydroflavonol yang diekstrak daripada Ampelopsis sp., diperhatikan bahawa ini bersinergi dengan ATRA, untuk menggalakkan pembezaan sel [105]. Fosforilasi yang disebabkan oleh ATRA p38 MAPKs mengaktifkan STAT1, dan STAT1 memainkan peranan penting dalam pembezaan terminal sel myeloid melalui pengawalan protein kitaran sel dan faktor transkripsi myeloid tertentu. Pembezaan yang dipertingkatkan DMY, apabila digabungkan dengan ATRA bergantung pada peningkatan pengaktifan laluan isyarat p38MAPK/STAT1. Menariknya, DMY sahaja tidak dapat mengaktifkan pembezaan dan mengurangkan fosforilasi p38 MAPK dengan pengurangan aktiviti STAT1 [105]. Tingkah laku berbeza yang tidak dijangka ini, dalam pengaktifan laluan, menunjukkan bahawa tidak mungkin untuk meramalkan kesan biologi yang diperoleh daripada gabungan flavonoid generik dengan ubat konvensional hanya berdasarkan pengetahuan mekanisme tindakan mereka yang dikaji dalam rawatan tunggal, kerana ia mungkin tidak sama. Oleh itu, semua flavonoid boleh menjadi penambah pembezaan yang mungkin dalam kombinasi dengan ubat-ubatan konvensional.

2.7. Flavonoid untuk Meningkatkan Sensitiviti kepada Kemoterapi

Rawatan gabungan dengan pelbagai molekul boleh meningkatkan keberkesanan klinikal keseluruhan ubat antikanser semasa [68,106]. Disebabkan rintangan pelbagai ubat dan tumor berulang, pembangunan strategi baharu untuk meningkatkan sensitiviti terhadap kemoterapi dan meminimumkan kesan sampingan yang buruk masih mendesak. Dalam hal ini, flavonoid telah dianggap sebagai calon yang menjanjikan berdasarkan aktiviti antikansernya (Rajah 5). Yuan et al.[107] memberikan bukti keberkesanan antiproliferatif gabungan arsenit dan delphinidin (yang terakhir ialah salah satu sebatian antosianin) pada sel APL NB4 dan HL-60 manusia. Delphinidin memekakan sel leukemia tahan arsenit kepada apoptosis memodulasi jumlah glutation dan mengurangkan aktiviti NF-kB. Mereka juga menunjukkan bahawa rawatan gabungan adalah selektif kerana ia meningkatkan sitotoksisiti arsenit terhadap sel kanser tetapi tidak pada sel mononuklear darah periferal manusia [107].

Tambahan pula, rawatan gabungan dengan flavonoid memberikan kesan yang baik dalam pelbagai jenis sel yang stabil daripada tumor pepejal. Quercetin telah ditunjukkan untuk memekakan glioblastoma manusia U87 dan sel U251 kepada temozolomide, agen kemoterapi alkilasi oral, secara in vitro melalui perencatan protein kejutan haba 27 [108]. Flavonoid mampu memasuki otak [109]. Potensi antikanser gabungan isoflavon biochanin A

dan temozolomide terhadap sel glioblastoma U87 dan T98G dikaitkan dengan peningkatan ekspresi p-p53, perencatan daya maju sel, dan ekspresi protein survival sel EGFR, p-Akt, p-ERK, membran-jenis-MMP1, dan c-myc[ 110]. Rawatan gabungan dalam sel kanser menyebabkan penangkapan kitaran sel dalam fasa G1 dan perubahan besar dalam metabolisme tenaga daripada anaerobik kepada aerobik [95]. Dalam sel-sel kanser kolon, pemutus memperkasakan apoptosis yang disebabkan oleh ligan (TRAIL) yang berkaitan dengan apoptosis yang berkaitan dengan TNF melalui penyelarasan reseptor kematian 5 dan penurunan regulasi protein kemandirian, seperti survivin, Bdl-xL, Bcl-2, FLICE selular -seperti protein perencatan (cFLIP), dan perencat X-linked protein apoptosis (XIAP)[95]. Dalam sel LoVo adenokarsinoma kolorektal manusia, Palko-Labuzet al. baru-baru ini menunjukkan bahawa baicalein flavonoid mempotensikan kesan anti-proliferatif dan pro-apoptosis statin, menjadikan rawatan doxorubicin berkesan dalam garisan sel yang tahan sebaliknya [111]. Selain itu, teh hijau EGCG catechin menyekat pertumbuhan tumor dan meningkatkan keberkesanan terapeutik ubat dalam pelbagai jenis kanser, seperti 5-fluorouracil (5-FU) pada sel kanser kolon dengan menghalang protein terkawal glukosa 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5laluan p/MDR1 [112].

Telah dicadangkan bahawa polifenol EGCG dalam teh mempunyai potensi untuk menjadi pembantu terapeutik terhadap kanser payudara metastatik manusia [113]. Kajian klinikal menunjukkan bahawa pesakit kanser payudara yang menjalani radioterapi dan pentadbiran lisan EGCG menunjukkan pengurangan pengaktifan MMP-9/MMP-2 disertai dengan tahap serum rendah VEGF dan faktor pertumbuhan hepatosit(HGF)[113]. Dalam barisan sel kanser payudara manusia MDA-MB-231, luteolin menambah tindakan doxorubicin dan paclitaxel dengan menyekat isyarat pengantaraan Nrf2-dan menyekat STAT3 [95,114]. Aktiviti yang sama diperhatikan untuk glabridin flavonoid dalam garisan sel kanser payudara, tahan MDA-MB-231/MDR1 (dengan ekspresi berlebihan P-GP) dan dalam sel MCF-7/ADR (dengan ekspresi berlebihan P -GP dan MRP2). Kesan pemekaan glabridin mungkin disebabkan oleh keupayaannya untuk meningkatkan pengumpulan doxorubicin dalam sel MDA-MB-231/MDR1 dengan menekan ekspresi P-GP dan menghalang pam efluks P-GP secara kompetitif, dengan itu meningkatkan aktiviti apoptosis doxorubicin [115]. Kundur et al. telah menunjukkan bahawa quercetin dan curcumin yang ditadbir bersama mempunyai kesan antitumor sinergistik pada sel kanser payudara (TNBC) tiga kali ganda, termasuk barisan MDA-MB-231, meningkatkan ekspresi protein kerentanan jenis 1 kanser payudara [116].

Baru-baru ini, Moon dan rakan sekerja melaporkan bahawa rawatan dengan nobiletin meningkatkan pengumpulan Adriamycin intraselular (ADR) dalam barisan sel NSCLC A549/ADR manusia dengan mempromosikan keberkesanan rawatan melalui mekanisme yang disertai dengan downregulation ekspresi Akt, MYC (MYCN yang berasal dari neuroblastoma). ), GSK-3 , MRP1 dan -catenin [117]. Selain itu, dalam sel NSCLC yang tahan mutan EGFR, apigenin ditambah dengan perencat tyrosine kinase EGFR gefitinib menghalang faktor onkogenik penting seperti c-Myc, faktor 1 alpha (HIF{10}}}a) dan EGFR, dan juga mengurangkan penggunaan glukosa dengan menekan ekspresi pengangkutnya, mencadangkan kemungkinan penggunaan gabungan kedua-dua molekul dalam amalan klinikal [118]. Pengaktifan laluan apoptosis intrinsik oleh penangkapan fasa G1 dan ekspresi fosfatase meningkatkan sitotoksisiti paclitaxel dalam sel kanser prostat yang dirawat dengan flavonoid polifenolik yang berasal dari sitrus, naringenin. Salah satu pengawal selia negatif utama laluan isyarat PI3K/Akt, homolog tensin yang dipadamkan pada kromosom 10(PTEN), juga terlibat dalam mekanisme ini, bersama-sama dengan pengawalan ke bawah NF-kB, Siput, Twist dan c-Myc ekspresi mRNA dan penindasan penghijrahan sel [119]. Keputusan ini mengenai penggunaan gabungan kedua-dua molekul secara in vitro menyerlahkan potensi terapeutik mereka dalam kanser prostat, walaupun penilaian terperinci mengenai mekanisme yang mendasari tindakan gabungan dalam vivo jelas juga diperlukan.

3. Kesimpulan

Flavonoid telah menunjukkan ciri-ciri yang sangat berkesan dalam mengatasi pertumbuhan tumor dan dalam menjadikan sel-sel kanser tahan terhadap terapi konvensional. Dengan kompilasi maklumat daripada literatur semasa, percubaan telah dibuat untuk menyerlahkan potensi flavonoid dalam terapi kanser, sama ada digunakan secara bersendirian atau digabungkan dengan agen kemoterapi. Walaupun potensi keberkesanan flavonoid dalam melawan pertumbuhan tumor telah diketengahkan, pencarian mekanisme tindakan masih akan mengambil masa yang lama.

Sumbangan Pengarang: CFdan SBmemikirkan idea untuk menulis ulasan ini. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM, dan SB menyumbang kepada carian dan penulisan literatur. CF, SB, CM dan CT menyemak kertas itu. CT menyunting kertas itu. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Ucapan terima kasih: MRand GPare penerima Ph.D. Program dalam Biologi Evolusi dan Ekologi, Jabatan Biologi, Universiti Rom Tor Vergata, Melalui Della Ricerca Scientifica, 00133 Rom, Itali).CT telah disokong oleh Fondazione Umberto Veronesi, yang amat dihargai.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Steck, SE; Murphy, EA Corak pemakanan dan risiko kanser. Nat. Rev. Kanser. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. Stereokimia Flavonoid. Dalam Sains Flavonoid; Springer: New York, NY, Amerika Syarikat, 2007; ms 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoid: Gambaran keseluruhan. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Flavonoid. Trend Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Pewarna Deoxyanthocyanidin: Alam Semula Jadi, Kesihatan, Sintesis dan Aplikasi Makanan. Compr. Rev. Sains Makanan. Makanan Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Anthocyanidins dan anthocyanin: pigmen berwarna sebagai makanan, ramuan farmaseutikal dan potensi manfaat kesihatan. Nutr Makanan. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Tuan rumah, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Sumber Makanan, Ketersediaan Bio, Metabolisme, dan Bioaktiviti. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Flavonol diet: kimia, kandungan makanan dan metabolisme. Pemakanan 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoid dan lignan dalam kekacang: Aspek pemakanan dan kesihatan pada manusia. Nutr. Biokim. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Procyanidin Kandungan dan Variasi dalam Beberapa Makanan yang Biasa Dimakan. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]