Mencari Pil Ponce De Leon: Cabaran dalam Pemeriksaan Molekul Anti-Penuaan Ⅱ

Ubat anti-penuaan calon lain yang berpotensi

Dalam dekad kebelakangan ini, banyak sebatian denganpro-kesihatan dan -kesan jangka hayattelah dikenalpasti. Kerana keterbatasan ruang, kami mengehadkan perbincangan kami kepada beberapa molekul kecil utama yangtelah menunjukkan kesan yang bermanfaat, daripada model invertebrata kepada tikus(Rajah 2). Spermidine adalah ahli keluarga poliamina, terlibat dalampelbagai proses selular kritikal termasuk kestabilan DNA,transkripsi, terjemahan, apoptosis, percambahan sel, dan selpertumbuhan179. Dalam pelbagai organ, tahap poliamina telahdilaporkan menurun dengan umur 180,181. Sesungguhnya, kajian oleh Pucciarelliet al. mencadangkan agar mengekalkan tahap spermidin yang tinggi semasapenuaan mungkin menggalakkan umur panjang182. Pentadbiran eksogenspermidine memanjangkan jangka hayat yis, lalat, cacing, dansel mononuklear darah periferal manusia berbudaya183. 

Kajian Cistanche Untukpro-kesihatan dan kesan jangka hayat

Cistanchejuga mengurangkan penurunan berkaitan usiadaripadaprestasi lokomotordalamlalat184. Tambahan pula, telah dilaporkan bahawa adiet kaya poliamina mengurangkan patologi berkaitan usiadanpeningkatan jangka hayatdalam Jcl:ICRtikus jantan185. Sebaliknya, penyusutan spermidine endogen olehmanipulasi genetik laluan poliamina memendekkan jangka hayatdalam yis183dan tikus186. Suplemen spermidin mengurangkan tahapkerosakan oksidatif yang berkaitan dengan usia pada tikus183dan juga meningkatrintangan tekanan dalam yis183dan lalat187. Kesan berfaedah daripadaspermidine dimediasi terutamanya melalui induksi autophagy183,187, membenarkan degradasi terkawal dan kitar semula yang tidak berfungsikomponen selular188. Autophagy yang rosak menghalang permulaanspermidinefaedah yang berkaitan dengan suplemen183,187.

Rajah 2.Intervensi farmakologi yang menyasarkan berkaitan penuaanlaluan dan proses.Sebatian perwakilan (kuningkotak) menyasarkan pelbagai proses atau laluan yang menyumbang kepadapenuaandan sama ada mempromosikan atau menyekat aktiviti/kemajuan mereka,menghasilkan kesihatan yang lebih baik dan jangka hayat yang dipertingkatkan.

Aspirin, terbitan asid salisilik, ialah siklooks prototaipperencat ygenase dan agen anti-radang bukan steroid189. Aspirin adalah ubat serba boleh, dengan antitrombotik dan antioksidanharta benda190,191. Sesungguhnya, penggunaan aspirin kronik pada manusia mengurangkanrisiko kematian daripada pelbagai penyakit berkaitan usia, termasukaterosklerosis, diabetes, dan pelbagai jenis kanser192–196. Aspirinpenggunaan telah dilaporkan dikaitkan dengan peningkatan survival dalamusia tua yang melampau pada manusia197. Dalam kajian terbaru oleh Ayyadevaraet al., aspirin ditunjukkan untuk mengimbangi ekspresi gen antioksidan(superoksida dismutase, katalase, dan glutathione-S-transferases),mengakibatkan pengecilan tahap ROS endogen dan lanjutanC. elegansjangka hayat198. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa rawatan aspirinmembawa kepada lanjutan jangka hayat dalam kriketA. domesticus96. Dalam kajianoleh ITP, rawatan aspirin (21 mg/kg diet) membawa kepada peningkatan dalampurata jangka hayat tikus jantan, tetapi tiada kesan pada betina199. 

Asid Nordihydroguaiaretic (NDGA), juga dikenali sebagai masoprocol, adalahkatekol semulajadi, dengan antioksidan, antivirus, antineoplastik, dan aktiviti anti-radang200. Ia telah dilaporkan kepadamenjadi antagonis kuat TNF sitokin radang . Pemakananpentadbiran dengan NDGA melambatkan kemerosotan motor dalam tetikusmodel amyotrophic lateral sclerosis dan dilanjutkan dengan ketarajangka hayat201. Secara konsisten, ITP melaporkan bahawa NDGA (2500 mg/kgdiet) meningkatkan jangka hayat tikus jantan UM-HET3199,202. Jangka hayatlanjutan oleh NDGA tidak diperhatikan pada tikus betina, walaupun pada ados yang menghasilkan paras darah yang setara dengan lelaki202. satukemungkinan penjelasan untuk percanggahan jantina ini mungkin lelaki itukawalan dalam kajian ini menunjukkan jangka hayat yang agak pendek pada dua daripadatiga tapak ujian ITP 202. Kajian tambahan akan diperlukan untukmenangani isu ini sepenuhnya.

Acarbose adalah perencat -glukosidase, enzim usus yangmenukar karbohidrat kompleks kepada gula ringkas untuk memudahkan merekapenyerapan203. Rawatan acarbose dengan itu menjejaskan pencernaan karbohidratdan menghalang kenaikan glukosa postprandial yang normal203. ITPmendapati bahawa pemberian acarbose (1000 mg/kg diet) menyebabkan apeningkatan ketara dalam jangka hayat median dan maksimum dalam kedua-dua jantina,walaupun kesannya lebih ketara pada lelaki202. Rawatan acarbose meningkatkan jangka hayat median lelaki sebanyak 22 peratus(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, lanjutan jangka hayat maksimum pada lelaki dan perempuan ialah 11 peratus(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Tikus yang dirawat acarbosemempunyai peningkatan yang ketara dalam tahap faktor pertumbuhan fibroblast serum21 (FGF21) dan juga pengurangan sederhana dalam tahap IGF1202. FGF21memainkan peranan penting dalam pengawalan glukosa, lipid, dan tenagahomeostasis204. Tikus transgenik dengan rembesan FGF21 konstitutifmenunjukkan peningkatan dalam kedua-dua jangka hayat purata dan maksimum, mungkinberlaku melalui IIS yang dikurangkan205,206.

17- -estradiol ialah estrogen yang tidak bersifat feminin, dengan pengikatan yang berkuranganpertalian untuk reseptor estrogen202. Ia menghalang aktivitienzim 5 -reduktase, bertanggungjawab untuk pengurangantestosteronkepada androgen dihidrotestosteron yang lebih kuat207, yang mempunyai apertalian yang lebih tinggi untuk reseptor androgen daripada testosteron208. 17- -estradiol telah dilaporkan sebagai pelindung saraf terhadapiskemia serebrum, penyakit Parkinson, dan serebrovaskularpenyakit209–211. Baru-baru ini, ia telah ditunjukkan untuk mengurangkan metabolismedan kerosakan keradangan pada tikus jantan tua dengan mengurangkanpengambilan kalori dan mengubah laluan penderiaan dan keradangan nutriendalam tisu adipos putih visceral, tanpa mendorong feminization212. Dalam kajian ITP, pentadbiran 17- -estradiol (4.8 mg/kgdiet) dari umur 10 bulan meningkatkan jangka hayat median lelaki sebanyak12 peratus , tanpa kesan ketara ke atas jangka hayat maksimum atau kesan padajangka hayat perempuan202. Sama seperti NDGA, jangka hayat yang agak singkatkawalan lelaki mungkin menyumbang kepada percanggahan jantina yang jelas ini202, dan kajian panjang umur lanjut adalah wajar menggunakan ubat ini.

-reseptor adrenergik ( -AR) antagonis mengikat -AR ( 1, 2, dan 3-AR) dan menyekat tindakan katekolamin endogenepinefrin dan norepinefrin. Peningkatan aktiviti daripada -AR bolehmempercepatkan perkembangan patologi yang berkaitan dengan usia dan meningkatkematian pada tikus yang diubah suai secara genetik213–218. Secara konsisten, kronikpentadbiran daripada -Agonis AR membawa kepada peningkatan kematian danmorbiditi219. Pada manusia, peningkatan pengeluaran 2-AR disebabkan olehvarian genetik tertentu dikaitkan dengan jangka hayat yang dikurangkan220. Sebaliknya, pentadbiran pemakanan bagi - Penyekat AR metoprolol(1.1 g/kg dalam diet) dan nebivolol (0.27 g/kg dalam diet) meningkatjangka hayat median tikus jantan C3B6F1 sebanyak 10 peratus (p=0.016) dan6.4 peratus (p=0.023), masing-masing, tanpa menjejaskan pengambilan makanan ataupenggunaan221. Walau bagaimanapun, tiada kesan diperhatikan pada maksimumjangka hayat. Secara konsisten, rawatan dengan metoprolol (diet 5 mg/mL)dan nebivolol (100 ug/mL diet) memanjangkan jangka hayat medianDrosophilasebanyak 23 peratus (hlmKurang daripada atau sama dengan0.0001) dan 15 peratus (hlmKurang daripada atau sama dengan0.001), masing-masing,tanpa kesan ke atas pengambilan makanan atau pergerakan221. Sama seperti -ARpenghalang, an 1-Antagonis AR, doxazosin mesylate, yang menghalangpengikatan norepinephrine kepada 1-AR pada membran vaskularsel otot licin, memanjangC. elegansjangka hayat sebanyak 15 peratus222. Memandangkan beberapa ejen ini adalah klinik yang ditadbir secara rutindipanggil sebagai antihipertensi dan profil keselamatannya dicirikan dengan baik, mereka mungkin memerlukan penilaian lanjut pada manusia secara khususuntuk kesan anti-penuaan yang berpotensi.

Antioksidans, sebatian yang memberirintangan kepada tekanan oksidatif, mempunyai dalam beberapa kes juga terbukti berjaya dalammeningkatkan jangka hayat, terutamanya dalam organisma yang lebih rendah.Pemakanan tambahandenganprekursor glutathione N-acetylcysteine ​​(NAC) meningkatkan rintangankepada tekanan oksidatif, tekanan haba, dan penyinaran UV dan dengan ketaramemanjangkan kedua-dua min dan jangka hayat maksimum bagiC. elegans223 danD. melanogaster224. Tambahan pula, rawatan dengan EUK-134 danEUK-8, mimetik pemangkin sintetik molekul kecil superoksidadismutase (SOD) dan katalase, dilaporkan memanjangC. elegansjangka hayat225; bagaimanapun, seperti yang dibincangkan oleh Gems dan Doonan, lain-lainkumpulan tidak melihat kesan ini226. Rawatan kumpulan campurantikus C57BL/6 jantan dan betina dengan mimetik SOD yang lain,carboxyfullerene (C3, pada 10 mg/kg/hari), dikurangkan berkaitan umurtekanan oksidatif dan pengeluaran superoksida mitokondria danjangka hayat purata dilanjutkan secara sederhana227. Secara konsisten, pentadbiran lisancarboxyfullerene (C60; 4 mg/kg/hari) dilarutkan dalam minyak zaitunkepada tikus Wistar jantan membawa kepada peningkatan 90 peratus dalam jangka hayat median sebagaiberbanding dengan kawalan yang dirawat air228. Begitu juga beberapa kajian laintelah menunjukkan keupayaan antioksidan untuk memanjangkan jangka hayat dalam pelbagaiorganisma229,230

Sebaliknya, terdapat banyak laporan yang tidak menyokong idea tersebutbahawa suplemen makanan dengan antioksidan boleh meningkatkanjangka hayat haiwan atau manusia yang sihat sebagai peraturan am. Pemakanansuplemen dengan sama ada vitamin E ( -tokoferol) atau vitamin C(asid askorbik) memendekkan jangka hayat ekor pendek dengan ketaraladang ladang231. Begitu juga, rawatan tikus jantan dengan nutraceuticampuran kal yang diperkaya dengan antioksidan tidak berkesan dalam memanjangkanjangka hayat232. Lebih-lebih lagi, seperti yang diterangkan dalam ulasan terbaru oleh Bjelakovicet al., kajian sistematik dan analisis meta bagi sejumlah besarujian klinikal rawak menilai kesan suplemen pemakanandengan pelbagai anti-oksidan ( -karotena, vitamin A,vitamin C, vitamin E, dan selenium) pada manusia tidak mendedahkan apa-apafaedah keseluruhan; sesungguhnya, dalam beberapa kes, terdapat bukti untukpeningkatan kematian yang berlaku sebagai tindak balas kepada agen ini233. Delkesan buruk suplemen antioksidan mungkin terhasil daripadapenindasan yang tidak sesuai terhadap fungsi isyarat biasa ROSbermain dalam sel, termasuk dalam populasi sel penting seperti batangsel234.

Pemadaman terpilih sel senescent oleh ubat senolitik

Penuaan selular merujuk kepada penahanan pertumbuhan selular kekal,yang boleh disebabkan oleh pelbagai tekanan, termasuk bersirilaluan, gesekan telomer, rangsangan mitosis yang tidak sesuai, danpenghinaan genotoksik235. Senescence dianggap memainkan peranan pentingperanan dalam penindasan tumor dalam mamalia236,237. Walau bagaimanapun, senescentsel membina fenotip rembesan yang diubah (disebut SASP)dicirikan oleh pembebasan faktor seperti protease, pertumbuhanfaktor, interleukin, kemokin, dan pembentukan semula ekstraselularprotein238. Dengan usia yang semakin meningkat, sel senescent terkumpul dalam pelbagaitisu239–241dan berpotensi menyumbang kepada keadaan patologi, sebagaifaktor yang dirembeskan menyebabkan keradangan kronik, kehilangan fungsidalam sel progenitor, dan disfungsi matriks ekstraselular236,242. Thekesan fungsi sel senescentdalam vivotelah hangat diperkatakantopik dalam biologi penuaan selama bertahun-tahun. Baru-baru ini, pendekatan genetikuntuk memadam sel senescent pada tikus telah diterangkan, melalui pengaktifandaripada "gen bunuh diri" yang boleh disebabkan oleh dadah243. Mengurangkan sel tua dalam amodel tetikus progeroid telah melambatkan permulaan berbilangfenotip berkaitan umur, termasuk lordokifosis (ukuran sarcopenia dalam model ini), katarak, kehilangan tisu adiposa, dan terjejasfungsi otot243. Walau bagaimanapun, kemandirian keseluruhan tikus ini adalahtidak dilanjutkan dengan ketara dengan pemadaman sel senescent, mungkinkerana gen bunuh diri tidak dinyatakan dalam jantung atau aorta;kegagalan jantung dianggap sebagai punca utama kematiandalam ketegangan ini243. Kajian mercu tanda baru-baru ini oleh Bakeret al.menunjukkanbahawa pembersihan sel penuaan semulajadi dalam bukan progeroidtikus mengekalkan fungsi beberapa organ denganumur, tumorigenesis maut tertunda, dan jangka hayat median dilanjutkan dalamlatar belakang genetik C57BL/6 campuran dan tulen sebanyak 27 peratus (ms<0.001) dan 24 peratus (hlm<0.001), respectively244. Kajian ini memberikan yang sangat kuatbukti bahawa pengumpulan berkaitan umur sel senescent conpenghormatan kepada patologi yang berkaitan dengan usia dan memendekkan jangka hayat dalam WThaiwan.

Farmakologi, berbanding genetik, pendekatan untuk habissel senescent telah menimbulkan teknikal dan konseptual utamacabaran. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa sel senescent dipaparkanpeningkatan ekspresi faktor pro-kelangsungan hidup, bertanggungjawab untuk merekarintangan yang terkenal terhadap apoptosis245. Menariknya, campur tangan kecilRNA (siRNA)-pengantara pembungkaman bagi banyak faktor ini(ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL, dan lain-lain) secara terpilih dibunuhsel senescent tetapi membiarkan sel membahagi dan senyap tidak terjejas.SiRNA ini dipanggil siRNA "senolitik".245. Molekul kecil(ubat senolitik) yang menyasarkan faktor yang sama juga terbunuh secara terpilihsel senescent. Daripada 46 ejen yang diuji, dasatinib dan quercetinamat berkesan dalam menghapuskan sel senescent. Dasatinib, digunakan dalam rawatan kanser, adalah perencat pelbagaitirosinkinase246. Quercetin ialah flavonol semulajadi yang menghalang PI3K,kinase lain, dan serpin247,248. Dasatinib keutamaan dihapuskanpreadiposit manusia senescent, manakala quercetin adalah lebih berkesanterhadap sel endothelial manusia senescent dan tulang senescentsel stem murine mesenchymal (BM-MSCs) yang berasal dari sumsum.Gabungan dasatinib dan quercetin berkesan dalam selektifpembunuhan BM-MSC tua, preadiposit manusia, dansel endothelial245. Gabungan itu lebih berkesan dalam membunuhfibroblas embrio tetikus senescent berbanding dengan mana-mana ubatbersendirian. Rawatan tikus WT yang berumur secara kronologi, terdedah kepada sinaranTikus WT, dan progeroidErcc1tikus hipomorfik dengangabungan dasatinib dan quercetin mengurangkan bebandaripada sel senescent. Selepas rawatan dadah, tikus WT lamamenunjukkan fungsi jantung yang lebih baik dan kereaktifan vaskular karotid, tikus yang disinari menunjukkan kapasiti senaman yang lebih baik, danprogeroidErcc1-/Δmutan menunjukkan kelewatan berkaitan usiagejala dan patologi245. Begitu juga, kajian terbaru oleh Changet al.mengenal pasti ABT263 (Navitoclax, perencat khusus bagiprotein anti-apoptosis BCL-2 dan BCL-xL) sebagai satu lagi mujarabagen senolitik249. ABT263, yang digunakan untuk rawatanpelbagai kanser250–252, apoptosis teraruh dan terbunuh secara selektifsel senescent dengan cara yang bebas daripada jenis atau spesies sel249. Dalam budaya, fibroblas paru-paru manusia senescent (IMR90), manusiasel epitelium buah pinggang, dan fibroblas embrio tikus (MEFs) adalahlebih sensitif terhadap rawatan ABT263 daripada rakan sejawat mereka yang tidak tua 249. Sebaliknya, kajian lain mendapati bahawa ABT263bukan senolitik spektrum luas; sebaliknya, ia bertindak dalam jenis sel khususcara253. Dalam kajian ini, ABT263 didapati senolitikdalam sel vena umbilical manusia (HUVECs), sel IMR90, dan MEF,tetapi tidak dalam preadiposit utama manusia253.

Rawatan sama ada tikus yang disinari atau berumur secara semula jadi dengan ABT263bukan sahaja mengurangkan beban sel senescent, termasuk merekaantara sel stem hematopoietik sumsum tulang (HSC) dan ototpopulasi sel stem (MuSC) tetapi juga menindas ungkapan itudaripada beberapa faktor SASP dan meremajakan fungsi orang tuaHSC dan MuSC249. Keputusan ini, bersama-sama dengan yang mengagumkankeputusan yang diperolehi dalam model genetik yang diterangkan sebelum ini, menunjukkanbahawa ubat senolitik mungkin mempunyai peranan dalam meningkatkan fungsi tisusemasa penuaan. Walau bagaimanapun, beberapa ubat senolitik dikaitkan dengankesan sampingan toksik, seperti trombositopenia dan neutropenia dalamkes ABT263, yang merupakan potensi halangan utama dalam penggunaannya sebagaiterapi anti-penuaan. Ketoksikan ini boleh dikurangkan sedikit jikaubat-ubatan ini boleh diberikan secara berselang-seli, bukannya secara kronik, untuk mencapai kesan senolitik mereka.Keputusan utama mengenai molekul kecil yang dibincangkan dalam iniulasan diringkaskan dalamRajah 2.

Daripada organisma model kepada manusia: cabaran bagisaringan untuk ubat anti-penuaan

Beberapa ubat telah menunjukkan janji besar di makmalmasukmeningkatkan jangka hayat dan jangka hayatdaripada berbilangspesies, termasuk tikus, meningkatkan kemungkinan yang mujarabterapi anti-penuaan farmakologi pada orang mungkin boleh dilakukan. Bagaimanapernah, saringan untuk molekul kecil baru dengan kesan anti-penuaan dalammamalia dalam cara yang tidak berat sebelah mewakili yang sangat besar, berpotensicabaran yang tidak dapat diatasi. Sebagai alternatif, kerana ia jelasbahawa beberapa laluan selular mempengaruhi umur panjang secara evolusidengan cara yang dipelihara, model invertebrata mungkin agak berguna untukusaha saringan tersebut. Walau bagaimanapun, beberapa faktor molekul yang diketahuidengan kesan besar ke atas jangka hayat mamalia (e.g.GH) tidakdipelihara dengan baik antara invertebrata dan mamalia. Akibatnya,usaha penapisan molekul kecil bergantung secara eksklusif pada penggunaaninvertebrata berkemungkinan akan terlepas ubat dengan kesan yang kuat pada mamaliapenuaan. Selain itu, banyak ciri fisiologi utamamanusia dan mamalia lain tidak dimodelkan dengan baik dalam invertebrata,kerana yang kedua tidak mempunyai tisu khusus seperti jantung dan buah pinggang dan komplekssistem endokrin, saraf, dan peredaran darah yang merupakan sasaran pentingpenuaan mamalia dan patologi berkaitan usia. Kebanyakan invertebratamodel penuaan mempunyai keupayaan penjanaan semula yang terhad danproses rekapitulasi tidak lengkap seperti pembaharuan sel stem,yang diperlukan untuk mekanisme pembaikan tisu yang mengekalkanhomeostasis tisu dalam mamalia, untuk mengekalkan fungsi organselama bertahun-tahun dan dekad.

Pembangunan sistem penuaan vertebrata baharu yang berumur lebih pendekboleh menjadi sangat bermanfaat dalam saringan untuk ubat-ubatan dengan anti-penuaanaktiviti. Dalam konteks ini, beberapa ciri semula jadiIkan bunuh vertebrata Afrika turquoise jangka pendek (N. furzeri) buatorganisma ini sistem model yang menarik untuk mengkaji pelbagai aspekpenuaan vertebrata dan berpotensi sebagai sistem pemeriksaan dadah254–258. Baru-baru ini, menggunakan ade novo-genom dipasang dan CRISPR/Cas9teknologi, Harelet al.menerangkan plat genotip-ke-fenotipbentuk dalamN. furzeri, membuka kemungkinan pemeriksaan untuk genmutasi dan ubat-ubatan yang meningkatkan jangka hayat dalam organisma ini dalam anfesyen integratif259. Satu had utama semasaN. furzeriialahkeperluan untuk perumahan individu dalam kajian penuaan, sangat meningkatkos penternakan. Selain itu, ada kemungkinan bahawa beberapa faktormemodulasi penuaan pada ikan dan vertebrata berdarah sejuk yang lain mungkintidak serupa dengan mamalia.

Walaupun tikus dengan setia menyusun semula banyak aspek penuaan manusiadan penyakit berkaitan umur, penggunaannya dalam saringan/ujian primerdaripada sebilangan besar sebatian anti-penuaan yang berpotensi tidak dapat dilaksanakankerana kos berkaitan yang tinggi. Penggunaan progeroidmodel, sepertiErcc1hipomorf atauLmnamutan, dengan pemecutpatologi dan jangka hayat yang pendek, mungkin membenarkan penilaianlebih banyak sebatian daripada yang boleh diuji secara munasabah dalam WTtikus260,261; walau bagaimanapun, sama ada haiwan tersebut mengalami penuaan atau tidakper semerupakan topik yang hangat diperkatakan262,263. Begitu juga, mungkin begitugarisan ketat penanda pengganti yang sesuai untuk penuaan -e.g.peningkatan ekspresi p16264atau metilasi DNA yang diubah(DNAm)265– boleh membenarkan penilaian awal bagi sejumlah besarsebatian dalam tikus untuk kesan anti-penuaan yang berpotensi, tanpaperlu melaksanakan kajian jangka hayat yang mahal dan panjang ke atas pelbagai jeniskohort, masing-masing dirawat dengan calon anti-penuaan yang berbezasebatian. Dalam hal ini, kumpulan Horvath telah membangunkan sebuahpendekatan yang membolehkan anggaran umur kebanyakan tisu dan seljenis berdasarkan perubahan berkaitan umur dalam tahap DNAm pada 353tapak CpG266. Untuk pengetahuan penulis, skrin umur panjang menggunakanpenanda pengganti seperti DNAm belum dicuba masuktikus.

Sehingga kini, the penemuan sebatian anti-penuaantelah setakat inidijalankan melalui dua pendekatan asas. Salah satunya adalah fenotip,ditakrifkan sebagai penyaringan sebatian dalam model selular atau haiwanuntuk mengenal pasti ubat-ubatan yang memberikan kesan biologi yang diingini,i.e.jangka hayatsambungan267,268. Walaupun pendekatan ini telah terbukti dengan sangat besarberharga dalam banyak bidang penyelidikan biokimia, mengenal pasti dadahyang boleh memodulasi jangka hayat adalah lebih memakan masa, kompleks,dan mahal daripada banyak fenotip lain267,268. Lebih-lebih lagi,menjelaskan mekanisme tindakan agen yang dikenal pasti dalam sedemikianfenotip, skrin "kotak hitam" mewakili cabaran yang menggerunkan,walaupun alat genetik berkuasa yang terdapat dalam model invertebratadapat memudahkan usaha tersebut. Satu sistem yang kini kurang digunakan denganberkenaan dengan skrin umur panjang berasaskan molekul kecil adalah tunasyis,S. cerevisiae.Dua bentuk penuaan yang berbeza telah dicirikandalam organisma ini, replikatif dan kronologi (berasaskan populasi)269. Pada dasarnya, sama ada boleh berfungsi sebagai asas untuk skrinuntuk sebatian anti-penuaan, walaupun penuaan kronologi jauh lebih banyakboleh diterima oleh analisis throughput tinggi. Pendekatan pelengkapmelibatkan pemeriksaan berasaskan sasaran untuk modulator laluan yang diketahuiatau sangat disyaki memodulasi kadar penuaan267. Walau bagaimanapun, olehdefinisi, usaha sedemikian tidak mungkin mengenal pasti faktor selular barudan laluan yang terlibat dalam umur panjang

Untuk menangani komplikasi ini, pendekatan holistik, melibatkan pelengkapusaha dalam invertebrata, sel mamalia, dan tikus,mungkin mewakili gabungan yang kuat dalam usaha untuk anti-penuaansebatian. Dengan kaveat penting yang dinyatakan di atas, invertebrataboleh digunakan dengan cekap untuk penyaringan utama beribu-ribu sebatianuntuk mengenal pasti beberapa calon terpilih yang berpotensi anti-penuaankesan untuk ujian lanjut pada tikus. Dalam konteks ini, di Pusat kami, disokongoleh Yayasan Glenn untuk Penyelidikan Perubatan, sebatian adalahdisaring untuk keupayaan mereka untuk meningkatkan jangka kesihatan dan jangka hayat dalamDrosophiladanC. elegansdan untuk meningkatkan rintangan tekanandalam fibroblas mamalia, korelasi umur panjang dalam mamalia270. Sebatian yang berkesan dalam semua ujian ini adalah calonuntuk penilaian mekanistik yang lebih mendalam dan untuk ujian lanjut dalamtikus (Rajah 3).

Cabaran yang berkaitan dalam penyelidikan penuaan pada masa ini ialah kekurangan primatasistem model dengan jangka hayat yang agak singkat untuk ujian praklinikalubat anti-penuaan calon. Model yang paling biasa digunakan, iaitumonyet rhesus, hidup selama tiga hingga empat dekad20. Satu lagi primata,marmoset biasa, mempunyai beberapa kelebihan berbanding monyet rhesusdari segi saiz, ketersediaan dan ciri biologi lain271. 

Rajah 3.Pendekatan yang diikuti di Universiti Michigan untukpengenalpastian sebatian dengan potensi kesan anti-penuaan.

Ubat yang dikenal pasti untuk keupayaannya untuk meningkatkan jangka hayat dan jangka hayatdalamDrosophiladanCaenorhabditis elegansdan untuk meningkatkan tekananrintangan dalam fibroblas mamalia adalah calon yang berpotensi untukpenilaian dan ujian mekanistik yang lebih mendalam lagi pada tikus.

Oleh kerana saiznya yang kecil, marmoset biasanya lebih murah untuk diberi makandan rumah berbanding dengan monyet rhesus. Tambahan pula,marmoset mempunyai tempoh kehamilan ~147 hari dan biasanya memberimelahirkan 2-3 ekor setiap kali bersalin. Beberapa ciri marmoset lebih banyakhampir menyerupai manusia berbanding rhesus, termasukprofil kerentanan penyakit mereka. Di Eropah, marmoset digunakansebagai spesies bukan tikus untuk penilaian keselamatan dadah dan toksikologi271. Sehubungan itu, dalam satu laporan baru-baru ini, Tardifet al.menerangkan dosprosedur, farmakokinetik, dan perubahan isyarat hiliranuntuk pemberian rapamycin kepada marmoset272. Walau bagaimanapun, merekajangka hayat maksimum ialah ~17 tahun – lebih pendek daripada monyet rhesus,tetapi masih sangat tidak praktikal untuk menguji campur tangan farmakologibertujuan untuk memanjangkan umur panjang. Perkembangan barumodel penuaan mamalia selain tetikus akan menjadi sangatmembantu untuk menjelaskan dengan lebih baik proses biologi yang mendasarinyapenuaan mamalia dan untuk mempercepatkan terjemahan farmakologicampur tangan daripada makmal kepada penggunaan klinikal sebenar dalammanusia.

Satu model yang perlu dipertimbangkan dalam hal ini ialah anjing, yang berkongsi sosial merekapersekitaran dengan manusia273. Tambahan pula, anjing agak baikdifahami berkenaan dengan penuaan dan penyakit, mempamerkan heterogen yang hebattidak mempunyai saiz badan dan jangka hayat, dan menyediakan kumpulan genetik yang besarkepelbagaian. Anjing mungkin mewakili model yang agak murahsistem, terutamanya jika sesetengah pemilik anjing bersedia untuk menguji calonubat memanjangkan jangka hayat yang sebelum ini telah disahkandalam model invertebrata dan tikus. Sesungguhnya, mengenal pasti intervensiyang boleh menggalakkan jangka hayat dan jangka hayat dalam anjing mungkin mewakilihidangan yang sangat baik untuk mencapai matlamat yang sama pada manusia.Dalam konteks ini, Matthew Kaeberlein dan Daniel Promislow diUniversiti Washington di Seattle telah melancarkan percubaan perintismelibatkan 30 ekor anjing bertujuan untuk menguji keberkesanan rapamycin dalammeningkatkan kesihatan keseluruhan dan memanjangkan jangka hayat pada anjing besar yangbiasanya bertahan selama 8 hingga 10 tahun274. 

Menguji sebatian anti-penuaan calon dalam manusia mewakilicabaran yang amat besar112. Sangat tidak mungkin bahawa farmaseutikalsyarikat boleh dipujuk untuk terlibat dalam klinikal selama beberapa dekadpercubaan ubat anti-penuaan calon dengan jangka hayat sebagaititik akhir. Penilaian fenotip pengganti jangka pendek, sepertisebagai penanda molekul atau kecacatan yang berkaitan dengan usia seperti terjejastindak balas terhadap vaksinasi75, boleh membenarkan penilaian klinikal awalsebatian anti-penuaan calon dalam jangka masa yang lebih munasabah.

Kesimpulan

Sejak zaman purba, manusia telah mengimpikan campur tangan untukmelambatkan proses penuaan dan memanjangkan jangka hayat. Walau bagaimanapun, hanya dalamera moden telah penyelidikan penuaan biologi berkembang ke tahapdi mana campur tangan yang melambatkan penuaan manusia akhirnya mungkin mewakilimenghantar kemungkinan sebenar. Mengumpul kerja dalam model invertebratadan tikus telah mengenal pasti senarai molekul yang semakin meningkat dengankeupayaan untuk memanjangkan jangka hayat dan menggalakkan kesihatan lewat hayat pada ibumals. Memandangkan hubungan intim antara penuaan dan penyakit, ubat-ubatan tersebutboleh meningkatkan kesihatan manusia secara mendadak jika cabaran utama dalamujian dan penggunaan mereka boleh diatasi.

Kepentingan yang bersaing

Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing.Maklumat pemberianKerja di makmal kami disokong oleh Yayasan Glennuntuk Penyelidikan Perubatan, geran Institut Kesihatan NegaraR01GM101171 (DL), geran Jabatan Pertahanan OC140123 (DL),Pusat Kebangsaan untuk Memajukan Sains TerjemahanInstitut Kesihatan Negara di bawah anugerah UL1TR000433, danJohn S. dan Suzanne C. Munn Cancer Fund of the University ofPusat Kanser Komprehensif Michigan. Beberapa grafik dalamangka diperoleh dan diubah suai daripada Servier Medical Art daripadaServier. Pembiaya tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian, pengumpulan data dananalisis, keputusan untuk menerbitkan, atau penyediaan manuskrip.Ucapan terima kasihKami berterima kasih kepada Dr Richard A. Miller dan pengulas rakan sebaya atas kritikan merekamengulas manuskrip ini dan memohon maaf kepada penyiasat yangkerja tidak disebut kerana had ruang.

Rujukan

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Ciri-ciri penuaan. sel. 2013; 153(6): 1194–217. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|Cadangan F1000 2. Niccoli T, Partridge L: Penuaan sebagai faktor risiko penyakit. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Memanjangkan jangka hayat sihat--daripada yis kepada manusia. Sains. 2010; 328(5976): 321–6. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

4. Kenyon CJ: Genetik penuaan. alam semula jadi. 2010; 464(7288): 504–12. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks laluan isyarat insulin/IGF-1 dalam umur panjang. Mech Penuaan Dev. 2004; 125(6): 397–403. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Peranan Kompleks mTOR dalam Metabolisme Lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: sensor nutrien dan tenaga yang mengekalkan homeostasis tenaga. Nat Rev Mol Sel Biol. 2012; 13(4): 251–62. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuin, jangka hayat, dan umur panjang dalam mamalia. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Sekatan kalori. Mol Aspek Med. 2011; 32(3): 159–221. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

10. Fontana L, Partridge L: Menggalakkan kesihatan dan umur panjang melalui diet: daripada organisma model kepada manusia. sel. 2015; 161(1): 106–18. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Persatuan lokus FOXO3A dengan umur panjang yang melampau dalam kajian centenarian selatan Itali. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Persatuan variasi FOXO3A dengan umur panjang manusia disahkan dalam centenarians Jerman. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|F1000 Syor

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Persatuan genetik FOXO1A dan FOXO3A dengan ciri umur panjang dalam populasi Cina Han. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma