Mencari Pil Ponce De Leon: Cabaran dalam Pemeriksaan Molekul Anti-Penuaan Ⅱ

Ubat anti-penuaan calon lain yang berpotensi

Dalam dekad kebelakangan ini, banyak sebatian dengan pro-kesihatandan -kesan panjang umur telah dikenalpasti. Kerana keterbatasan ruang, kami mengehadkan perbincangan kami kepada beberapa molekul kecil utama yangtelah menunjukkan kesan yang bermanfaat, daripada model invertebrata kepada tikus(Rajah 2). Spermidine adalah ahli keluarga poliamina, terlibat dalampelbagai proses selular kritikal termasuk kestabilan DNA,transkripsi, terjemahan, apoptosis, percambahan sel, dan selpertumbuhan179. Dalam pelbagai organ, tahap poliamina telahdilaporkan menurun dengan umur 180,181. Sesungguhnya, kajian oleh Pucciarelliet al. mencadangkan agar mengekalkan tahap spermidin yang tinggi semasapenuaan mungkin menggalakkan umur panjang182. Pentadbiran eksogenspermidine memanjangkan jangka hayat yis, lalat, cacing, dansel mononuklear darah periferal manusia berbudaya183. Spermidinjuga mengurangkan penurunan berkaitan umur prestasi lokomotor dalamlalat184. Tambahan pula, telah dilaporkan bahawa diet kaya poliaminamengurangkan patologi berkaitan usia dan meningkatkan jangka hayat dalam Jcl: ICRtikus jantan185. Sebaliknya, penyusutan spermidine endogen olehmanipulasi genetik laluan poliamina memendekkan jangka hayatdalam yis183dan tikus186. Suplemen spermidin mengurangkan tahapkerosakan oksidatif yang berkaitan dengan usia pada tikus183dan juga meningkatrintangan tekanan dalam yis183dan lalat187. Kesan berfaedah daripadaspermidine dimediasi terutamanya melalui induksi autophagy183,187, membenarkan degradasi terkawal dan kitar semula yang tidak berfungsikomponen selular188. Autophagy yang rosak menghalang permulaanfaedah yang berkaitan dengan suplemen spermidine

Aspirin, terbitan asid salisilik, ialah siklooks prototaipperencat ygenase dan agen anti-radang bukan steroid189. Aspirin adalah ubat serba boleh, dengan antitrombotik dan antioksidanharta benda190,191. Sesungguhnya, penggunaan aspirin kronik pada manusia mengurangkanrisiko kematian daripada pelbagai penyakit berkaitan usia, termasukaterosklerosis, diabetes, dan pelbagai jenis kanser192–196. Aspirinpenggunaan telah dilaporkan dikaitkan dengan peningkatan survival dalamusia tua yang melampau pada manusia197. Dalam kajian terbaru oleh Ayyadevaraet al., aspirin ditunjukkan untuk mengimbangi ekspresi gen antioksidan(superoksida dismutase, katalase, dan glutathione-S-transferases),mengakibatkan pengecilan tahap ROS endogen dan lanjutanC. elegansjangka hayat198. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa rawatan aspirinmembawa kepada lanjutan jangka hayat dalam kriketA. domesticus96. Dalam kajianoleh ITP, rawatan aspirin (21 mg/kg diet) membawa kepada peningkatan dalampurata jangka hayat tikus jantan, tetapi tiada kesan pada betina199.

Asid Nordihydroguaiaretic (NDGA), juga dikenali sebagai masoprocol, adalahkatekol semulajadi, dengan antioksidan, antivirus, antineoplastik, dan aktiviti anti-radang200. Ia telah dilaporkan kepadamenjadi antagonis kuat TNF sitokin radang . Pemakananpentadbiran dengan NDGA melambatkan kemerosotan motor dalam tetikusmodel amyotrophic lateral sclerosis dan dilanjutkan dengan ketarajangka hayat201. Secara konsisten, ITP melaporkan bahawa NDGA (2500 mg/kgdiet) meningkatkan jangka hayat tikus jantan UM-HET3199,202. Jangka hayatlanjutan oleh NDGA tidak diperhatikan pada tikus betina, walaupun pada ados yang menghasilkan paras darah yang setara dengan lelaki202. satukemungkinan penjelasan untuk percanggahan jantina ini mungkin lelaki itukawalan dalam kajian ini menunjukkan jangka hayat yang agak pendek pada dua daripadatiga tapak ujian ITP 202. Kajian tambahan akan diperlukan untukmenangani isu ini sepenuhnya.

Echinacosideadalah perencat -glukosidase, enzim usus yangmenukar karbohidrat kompleks kepada gula ringkas untuk memudahkan merekapenyerapan203. Echinacoside rawatansekali gus menjejaskan pencernaan karbohidratdan menghalang kenaikan glukosa postprandial yang normal203. ITPmendapati bahawa pentadbiran Echinacoside (1000 mg/kg diet) disebabkan apeningkatan ketara dalam jangka hayat median dan maksimum dalam kedua-dua jantina,walaupun kesannya lebih ketara pada lelaki202. Echinacosiderawatan meningkatkan jangka hayat median lelaki sebanyak 22 peratus(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, lanjutan jangka hayat maksimum pada lelaki dan perempuan ialah 11 peratus(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Tikus yang dirawat dengan Echinacosidemempunyai peningkatan yang ketara dalam tahap faktor pertumbuhan fibroblast serum21 (FGF21) dan juga pengurangan sederhana dalam tahap IGF1202. FGF21memainkan peranan penting dalamperaturan glukosa, lipid, dantenagahomeostasis204. Tikus transgenik dengan rembesan FGF21 konstitutifmenunjukkan peningkatan dalam kedua-dua jangka hayat purata dan maksimum, mungkinberlaku melalui IIS yang dikurangkan.

Klik Di Sini Untuk Mendapatkan Sampel Cistanche Kaya di Echinacoside

17- -estradiol ialah estrogen yang tidak bersifat feminin, dengan pengikatan yang berkuranganpertalian untuk reseptor estrogen202. Ia menghalang aktivitienzim 5 -reduktase, bertanggungjawab untuk pengurangantestosteron kepada androgen yang lebih kuatdihidrotestosteron207, yang mempunyai apertalian yang lebih tinggi untuk reseptor androgen daripadatestosteron208. 17- -estradiol telah dilaporkan sebagai pelindung saraf terhadapiskemia serebrum, penyakit Parkinson, dan serebrovaskularpenyakit209–211. Baru-baru ini, ia telah ditunjukkan untuk mengurangkan metabolismedan kerosakan keradangan pada tikus jantan tua dengan mengurangkanpengambilan kalori dan mengubah laluan penderiaan dan keradangan nutriendalam tisu adipos putih visceral, tanpa mendorong feminization212. Dalam kajian ITP, pentadbiran 17- -estradiol (4.8 mg/kgdiet) dari umur 10 bulan meningkatkan jangka hayat median lelaki sebanyak12 peratus , tanpa kesan ketara ke atas jangka hayat maksimum atau kesan padajangka hayat perempuan202. Sama seperti NDGA, jangka hayat yang agak singkatkawalan lelaki mungkin menyumbang kepada percanggahan jantina yang jelas ini202, dan kajian panjang umur lanjut adalah wajar menggunakan ubat ini.

-reseptor adrenergik ( -AR) antagonis mengikat -AR ( 1, 2, dan 3-AR) dan menyekat tindakan katekolamin endogenepinefrin dan norepinefrin. Peningkatan aktiviti daripada -AR bolehmempercepatkan perkembangan patologi yang berkaitan dengan usia dan meningkatkematian pada tikus yang diubah suai secara genetik213–218. Secara konsisten, kronikpentadbiran daripada -Agonis AR membawa kepada peningkatan kematian danmorbiditi219. Pada manusia, peningkatan pengeluaran 2-AR disebabkan olehvarian genetik tertentu dikaitkan dengan jangka hayat yang dikurangkan220. Sebaliknya, pentadbiran pemakanan bagi - Penyekat AR metoprolol(1.1 g/kg dalam diet) dan nebivolol (0.27 g/kg dalam diet) meningkatjangka hayat median tikus jantan C3B6F1 sebanyak 10 peratus (p=0.016) dan6.4 peratus (p=0.023), masing-masing, tanpa menjejaskan pengambilan makanan ataupenggunaan221. Walau bagaimanapun, tiada kesan diperhatikan pada maksimumjangka hayat. Secara konsisten, rawatan dengan metoprolol (diet 5 mg/mL)dan nebivolol (100 ug/mL diet) memanjangkan jangka hayat medianDrosophilasebanyak 23 peratus (hlmKurang daripada atau sama dengan0.0001) dan 15 peratus (hlmKurang daripada atau sama dengan0.001), masing-masing,tanpa kesan ke atas pengambilan makanan atau pergerakan221. Sama seperti -ARpenghalang, an 1-Antagonis AR, doxazosin mesylate, yang menghalangpengikatan norepinephrine kepada 1-AR pada membran vaskularsel otot licin, memanjangC. elegansjangka hayat sebanyak 15 peratus222. Memandangkan beberapa ejen ini adalah klinik yang ditadbir secara rutindipanggil sebagai antihipertensi dan profil keselamatannya dicirikan dengan baik, mereka mungkin memerlukan penilaian lanjut pada manusia secara khususuntuk kesan anti-penuaan yang berpotensi.

Antioksidan, sebatian yang memberikan ketahanan terhadap tekanan oksidatif,dalam beberapa kes juga terbukti berjaya dalam meningkatkan jangka hayat,terutamanya dalam organisma yang lebih rendah. Pemakanan tambahan denganprekursor glutathione N-acetylcysteine ​​(NAC) meningkatkan rintangankepada tekanan oksidatif, tekanan haba, dan penyinaran UV dan dengan ketaramemanjangkan kedua-dua min dan jangka hayat maksimum bagiC. elegans223 danD. melanogaster224. Tambahan pula, rawatan dengan EUK-134 danEUK-8, mimetik pemangkin sintetik molekul kecil superoksidadismutase (SOD) dan katalase, dilaporkan memanjangC. elegansjangka hayat225; bagaimanapun, seperti yang dibincangkan oleh Gems dan Doonan, lain-lainkumpulan tidak melihat kesan ini226. Rawatan kumpulan campurantikus C57BL/6 jantan dan betina dengan mimetik SOD yang lain,carboxyfullerene (C3, pada 10 mg/kg/hari), dikurangkan berkaitan umurtekanan oksidatif dan pengeluaran superoksida mitokondria danjangka hayat purata dilanjutkan secara sederhana227. Secara konsisten, pentadbiran lisancarboxyfullerene (C60; 4 mg/kg/hari) dilarutkan dalam minyak zaitunkepada tikus Wistar jantan membawa kepada peningkatan 90 peratus dalam jangka hayat median sebagaiberbanding dengan kawalan yang dirawat air228. Begitu juga beberapa kajian laintelah menunjukkan keupayaan antioksidan untuk memanjangkan jangka hayat dalam pelbagaiorganisma.

Sebaliknya, terdapat banyak laporan yang tidak menyokong idea tersebutbahawa suplemen makanan dengan antioksidan boleh meningkatkanjangka hayat haiwan atau manusia yang sihat sebagai peraturan am. Pemakanansuplemen dengan sama ada vitamin E ( -tokoferol) atau vitamin C(asid askorbik) memendekkan jangka hayat ekor pendek dengan ketaraladang ladang231. Begitu juga, rawatan tikus jantan dengan nutraceuticampuran kal yang diperkaya dengan antioksidan tidak berkesan dalam memanjangkanjangka hayat232. Lebih-lebih lagi, seperti yang diterangkan dalam ulasan terbaru oleh Bjelakovicet al., kajian sistematik dan analisis meta bagi sejumlah besarujian klinikal rawak menilai kesan suplemen pemakanandengan pelbagai anti-oksidan ( -karotena, vitamin A,vitamin C, vitamin E, dan selenium) pada manusia tidak mendedahkan apa-apafaedah keseluruhan; sesungguhnya, dalam beberapa kes, terdapat bukti untukpeningkatan kematian yang berlaku sebagai tindak balas kepada agen ini233. Delkesan buruk suplemen antioksidan mungkin terhasil daripadapenindasan yang tidak sesuai terhadap fungsi isyarat biasa ROSbermain dalam sel, termasuk dalam populasi sel penting seperti batangsel234.

Pemadaman terpilih sel senescent oleh ubat senolitik

Penuaan selular merujuk kepada penahanan pertumbuhan selular kekal,yang boleh disebabkan oleh pelbagai tekanan, termasuk bersirilaluan, gesekan telomer, rangsangan mitosis yang tidak sesuai, danpenghinaan genotoksik235. Senescence dianggap memainkan peranan pentingperanan dalam penindasan tumor dalam mamalia236,237. Walau bagaimanapun, senescentsel membina fenotip rembesan yang diubah (disebut SASP)dicirikan oleh pembebasan faktor seperti protease, pertumbuhanfaktor, interleukin, kemokin, dan pembentukan semula ekstraselularprotein238. Dengan usia yang semakin meningkat, sel senescent terkumpul dalam pelbagaitisu239–241dan berpotensi menyumbang kepada keadaan patologi, sebagaifaktor yang dirembeskan menyebabkan keradangan kronik, kehilangan fungsidalam sel progenitor, dan disfungsi matriks ekstraselular236,242. Thekesan fungsi sel senescentdalam vivotelah hangat diperkatakantopik dalam biologi penuaan selama bertahun-tahun. Baru-baru ini, pendekatan genetikuntuk memadam sel senescent pada tikus telah diterangkan, melalui pengaktifandaripada "gen bunuh diri" yang boleh disebabkan oleh dadah243. Mengurangkan sel tua dalam amodel tetikus progeroid telah melambatkan permulaan berbilangfenotip berkaitan umur, termasuk lordokifosis (ukuran sarcopenia dalam model ini), katarak, kehilangan tisu adiposa, dan terjejasfungsi otot243. Walau bagaimanapun, kemandirian keseluruhan tikus ini adalahtidak dilanjutkan dengan ketara dengan pemadaman sel senescent, mungkinkerana gen bunuh diri tidak dinyatakan dalam jantung atau aorta;kegagalan jantung dianggap sebagai punca utama kematiandalam ketegangan ini243. Kajian mercu tanda baru-baru ini oleh Bakeret al.menunjukkanbahawa pembersihan sel penuaan semulajadi dalam progeroidtikus mengekalkan fungsi beberapa organ denganumur, tumorigenesis maut tertunda, dan jangka hayat median dilanjutkan dalamlatar belakang genetik C57BL/6 campuran dan tulen sebanyak 27 peratus (ms<0.001) dan 24 peratus (hlm<0.001), respectively244. Kajian ini memberikan yang sangat kuatbukti bahawa pengumpulan berkaitan umur sel senescent menyumbangkepada patologi yang berkaitan dengan usia dan memendekkan jangka hayat dalam WThaiwan.

Farmakologi, berbanding genetik, pendekatan untuk habissel senescent telah menimbulkan teknikal dan konseptual utamacabaran. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa sel senescent dipaparkanpeningkatan ekspresi faktor pro-kelangsungan hidup, bertanggungjawab untuk merekarintangan yang terkenal terhadap apoptosis245. Menariknya, campur tangan kecilRNA (siRNA)-pengantara pembungkaman bagi banyak faktor ini(ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL, dan lain-lain) secara terpilih dibunuhsel senescent tetapi membiarkan sel membahagi dan senyap tidak terjejas.SiRNA ini dipanggil siRNA "senolitik".245. Molekul kecil(ubat senolitik) yang menyasarkan faktor yang sama juga terbunuh secara terpilihsel senescent. Daripada 46 ejen yang diuji, dasatinib dan quercetinamat berkesan dalam menghapuskan sel senescent. Dasatinib, digunakan dalam rawatan kanser, adalah perencat pelbagai tirosinkinase246. Quercetin ialah flavonol semulajadi yang menghalang PI3K,kinase lain, dan serpin247,248. Dasatinib keutamaan dihapuskanpreadiposit manusia senescent, manakala quercetin adalah lebih berkesanterhadap sel endothelial manusia senescent dan tulang senescentsel stem murine mesenchymal (BM-MSCs) yang berasal dari sumsum.Gabungan dasatinib dan quercetin berkesan dalam selektifpembunuhan BM-MSC tua, preadiposit manusia, dansel endothelial245. Gabungan itu lebih berkesan dalam membunuhfibroblas embrio tetikus senescent berbanding dengan mana-mana ubatbersendirian. Rawatan tikus WT yang berumur secara kronologi, terdedah kepada sinaranTikus WT, dan progeroidErcc1tikus hipomorfik dengangabungan dasatinib dan quercetin mengurangkan bebandaripada sel senescent. Selepas rawatan dadah, tikus WT lamamenunjukkan fungsi jantung yang lebih baik dan kereaktifan vaskular karotid, tikus yang disinari menunjukkan kapasiti senaman yang lebih baik, danprogeroidErcc1-/Δmutan menunjukkan kelewatan berkaitan usiagejala dan patologi245. Begitu juga, kajian terbaru oleh Changet al.mengenal pasti ABT263 (Navitoclax, perencat khusus bagiprotein anti-apoptosis BCL-2 dan BCL-xL) sebagai satu lagi mujarabagen senolitik249. ABT263, yang digunakan untuk rawatanpelbagai kanser250–252, apoptosis teraruh dan terbunuh secara selektifsel senescent dengan cara yang bebas daripada jenis atau spesies sel249. Dalam budaya, fibroblas paru-paru manusia senescent (IMR90), manusiasel epitelium buah pinggang, dan fibroblas embrio tikus (MEFs) adalahlebih sensitif terhadap rawatan ABT263 daripada rakan sejawat mereka yang tidak tua 249. Sebaliknya, kajian lain mendapati bahawa ABT263bukan senolitik spektrum luas; sebaliknya, ia bertindak dalam jenis sel khususcara253. Dalam kajian ini, ABT263 didapati senolitikdalam sel vena umbilical manusia (HUVECs), sel IMR90, dan MEF,tetapi tidak dalam preadiposit utama manusia253.

Rawatan sama ada tikus yang disinari atau berumur secara semula jadi dengan ABT263 bukan sahaja mengurangkan beban sel senescent, termasuk di kalangan populasi sel stem hematopoietik sumsum tulang (HSC) dan sel stem otot (MuSC), tetapi juga menekan ekspresi beberapa faktor SASP dan meremajakan fungsi HSC dan MuSC yang berumur249. Keputusan ini, bersama-sama dengan keputusan mengagumkan yang diperoleh dalam model genetik yang diterangkan sebelum ini, menunjukkan bahawa ubat senolitik mungkin mempunyai peranan dalam meningkatkan fungsi tisu semasa penuaan. Walau bagaimanapun, sesetengah ubat senolitik dikaitkan dengan kesan sampingan toksik, seperti trombositopenia dan neutropenia dalam kes ABT263, yang merupakan potensi halangan utama dalam penggunaannya sebagai terapi anti-penuaan. Ketoksikan ini boleh dikurangkan sedikit jika ubat ini boleh diberikan secara berselang-seli, bukannya kronik, untuk mencapai kesan senolitiknya. Keputusan utama mengenai molekul kecil yang dibincangkan dalam kajian ini diringkaskan dalam Rajah 2.

Daripada organisma model kepada manusia: cabaran saringan untuk ubat anti-penuaan

Beberapa ubat telah menunjukkan janji besar dalam persekitaran makmal dalam meningkatkan jangka hayat dan jangka hayat berbilang spesies, termasuk tikus, meningkatkan kemungkinan terapi anti-penuaan farmakologi yang mujarab pada manusia mungkin dilakukan. Walau bagaimanapun, pemeriksaan untuk molekul kecil baru dengan kesan anti-penuaan dalam mamalia dengan cara yang tidak berat sebelah mewakili cabaran yang besar dan berpotensi tidak dapat diatasi. Sebagai alternatif, kerana jelas bahawa beberapa laluan selular menjejaskan umur panjang dalam cara yang dipelihara secara evolusi, model invertebrata mungkin agak berguna untuk usaha penyaringan tersebut. Walau bagaimanapun, beberapa faktor molekul yang diketahui dengan kesan utama ke atas jangka hayat mamalia (cth GH) tidak dipelihara dengan baik antara invertebrata dan mamalia. Akibatnya, usaha penyaringan molekul kecil yang bergantung secara eksklusif pada penggunaan invertebrata berkemungkinan akan terlepas ubat-ubatan yang mempunyai kesan kuat terhadap penuaan mamalia. Selain itu, banyak ciri fisiologi utama manusia dan mamalia lain tidak dimodelkan dengan baik dalam invertebrata, kerana yang kedua tidak mempunyai tisu khusus seperti jantung dan buah pinggang dan sistem endokrin, saraf, dan peredaran darah yang kompleks yang merupakan sasaran penting penuaan mamalia dan berkaitan usia. patologi. Kebanyakan model penuaan invertebrata mempunyai keupayaan regeneratif yang terhad dan menyusun semula proses yang tidak lengkap seperti pembaharuan sel stem, yang diperlukan untuk mekanisme pembaikan tisu yang mengekalkan homeostasis tisu dalam mamalia, untuk mengekalkan fungsi organ selama bertahun-tahun dan dekad.

Pembangunan sistem penuaan vertebrata baharu yang berumur lebih pendek boleh memberi manfaat yang besar dalam saringan ubat-ubatan dengan aktiviti anti-penuaan. Dalam konteks ini, beberapa ciri vertebrata hidup pendek Afrika turquoise killifish (N. furzeri) menjadikan organisma ini sebagai sistem model yang menarik untuk mengkaji pelbagai aspek penuaan vertebrata dan berpotensi sebagai sistem pemeriksaan dadah254–258. Baru-baru ini, menggunakan genom yang dipasang de novo dan teknologi CRISPR/Cas9, Harel et al. menerangkan bentuk plat genotip-ke-fenotip dalam N. furzeri, membuka kemungkinan pemeriksaan untuk mutasi gen dan ubat-ubatan yang meningkatkan jangka hayat dalam organisma ini secara integratif259. Satu had utama semasa N. furzeri ialah keperluan untuk perumahan individu dalam kajian penuaan, meningkatkan kos penternakan. Selain itu, ada kemungkinan bahawa beberapa faktor yang memodulasi penuaan pada ikan dan vertebrata berdarah sejuk lain mungkin berbeza dengan yang terdapat pada mamalia.

Walaupun tikus dengan setia menyusun semula banyak aspek penuaan manusia dan penyakit yang berkaitan dengan usia, penggunaannya dalam penyaringan/pengujian utama sebilangan besar sebatian anti-penuaan yang berpotensi tidak dapat dilaksanakan kerana kos berkaitan yang tinggi. Penggunaan model progeroid, seperti Ercc1 hypomorphs atau mutan Lmna, dengan patologi dipercepatkan dan jangka hayat yang pendek, mungkin membenarkan penilaian lebih banyak sebatian daripada yang boleh diuji secara munasabah dalam tikus WT260,261; walau bagaimanapun, sama ada haiwan tersebut mengalami penuaan atau tidak adalah topik yang hangat diperkatakan262,263. Begitu juga, ada kemungkinan bahawa persempadanan ketat penanda pengganti yang sesuai untuk penuaan - contohnya peningkatan p16 ekspresi264 atau metilasi DNA (DNAm)265 yang diubah - boleh membenarkan penilaian awal sejumlah besar sebatian dalam tikus untuk kesan anti-penuaan yang berpotensi, tanpa memerlukan untuk melaksanakan kajian jangka hayat yang mahal dan panjang pada banyak kohort yang berbeza, setiap satu dirawat dengan sebatian anti-penuaan calon yang berbeza. Dalam hal ini, kumpulan Horvath telah membangunkan pendekatan yang membenarkan anggaran umur kebanyakan tisu dan jenis sel berdasarkan perubahan yang berkaitan dengan usia dalam tahap DNAm pada 353 tapak CpG266. Untuk pengetahuan penulis, skrin panjang umur menggunakan penanda pengganti seperti DNAm belum pernah dicuba pada tikus.

Sehingga kini, penemuan sebatian anti-penuaan setakat ini telah dijalankan melalui dua pendekatan asas. Salah satu daripadanya ialah fenotip, ditakrifkan sebagai penyaringan sebatian dalam model selular atau haiwan untuk mengenal pasti ubat yang memberikan kesan biologi yang diingini, iaitu lanjutan jangka hayat267,268. Walaupun pendekatan ini telah terbukti sangat berharga dalam banyak bidang penyelidikan biokimia, mengenal pasti ubat yang boleh memodulasi jangka hayat adalah lebih memakan masa, kompleks, dan mahal daripada banyak fenotip lain267,268. Selain itu, menjelaskan mekanisme tindakan agen yang dikenal pasti dalam fenotip seperti itu, skrin "kotak hitam" mewakili cabaran yang menggerunkan, walaupun alat genetik berkuasa yang terdapat dalam model invertebrata boleh memudahkan usaha tersebut. Satu sistem yang kurang digunakan pada masa ini berkenaan dengan skrin umur panjang berasaskan molekul kecil ialah yis tunas, S. cerevisiae. Dua bentuk penuaan yang berbeza telah dicirikan dalam organisma ini, replikatif dan kronologi (berasaskan populasi)269. Pada dasarnya, sama ada boleh berfungsi sebagai asas untuk skrin untuk sebatian anti-penuaan, walaupun penuaan kronologi jauh lebih sesuai untuk analisis pemprosesan tinggi. Pendekatan pelengkap melibatkan penyaringan berasaskan sasaran untuk modulator laluan yang diketahui atau sangat disyaki memodulasi kadar penuaan267. Walau bagaimanapun, mengikut definisi, usaha sedemikian tidak mungkin mengenal pasti faktor selular dan laluan baru yang terlibat dalam umur panjang

Untuk menangani komplikasi ini, pendekatan holistik, yang melibatkan usaha pelengkap dalam invertebrata, sel mamalia dan tikus, mungkin mewakili gabungan yang kuat dalam usaha untuk sebatian anti-penuaan. Dengan kaveat penting yang dinyatakan di atas, invertebrata boleh digunakan dengan cekap untuk penyaringan utama beribu-ribu sebatian untuk mengenal pasti beberapa calon terpilih yang berpotensi kesan anti-penuaan untuk ujian selanjutnya pada tikus. Dalam konteks ini, di Pusat kami, disokong oleh Yayasan Glenn untuk Penyelidikan Perubatan, sebatian disaring untuk keupayaannya untuk meningkatkan jangka hayat dan jangka hayat dalam Drosophila dan C. elegans dan untuk meningkatkan ketahanan tekanan dalam fibroblas mamalia, korelasi umur panjang dalam mamalia270 . Sebatian yang berkesan dalam semua ujian ini adalah calon untuk penilaian mekanistik yang lebih mendalam dan untuk ujian lanjut pada tikus (Rajah 3).

Cabaran yang berkaitan dalam penyelidikan penuaan pada masa ini ialah kekurangan sistem model primat dengan jangka hayat yang agak singkat untuk ujian praklinikal ubat anti-penuaan calon. Model yang paling biasa digunakan, monyet rhesus, hidup selama tiga hingga empat dekad20. Satu lagi primata, marmoset biasa, mempunyai beberapa kelebihan berbanding monyet rhesus dari segi saiz, ketersediaan, dan ciri biologi lain271.

Rajah 3.Pendekatan yang diikuti di Universiti Michigan untuk mengenal pasti sebatian dengan potensi kesan anti-penuaan. Dadah yang dikenal pasti untuk keupayaannya untuk meningkatkan jangka hayat dan jangka hayat dalam Drosophila dan Caenorhabditis elegans dan untuk meningkatkan ketahanan tekanan dalam fibroblas mamalia adalah calon berpotensi untuk penilaian dan ujian mekanistik yang lebih mendalam pada tikus.

Oleh kerana saiznya yang kecil, marmoset pada umumnya lebih murah untuk memberi makan dan menempatkan rumah berbanding dengan monyet rhesus. Tambahan pula, marmoset mempunyai tempoh kehamilan ~147 hari dan biasanya melahirkan 2-3 anak setiap kali bersalin. Sesetengah ciri marmoset lebih menyerupai manusia berbanding rhesus, termasuk profil kerentanan penyakit mereka. Di Eropah, marmoset digunakan sebagai spesies bukan tikus untuk penilaian keselamatan dadah dan toksikologi271. Dalam hal ini, dalam laporan baru-baru ini, Tardif et al. menerangkan prosedur dos, farmakokinetik, dan perubahan isyarat hiliran untuk pentadbiran rapamycin kepada marmoset272. Walau bagaimanapun, jangka hayat maksimum mereka ialah ~17 tahun - lebih pendek daripada monyet rhesus, tetapi masih sangat tidak praktikal untuk menguji campur tangan farmakologi yang bertujuan untuk memanjangkan umur panjang. Pembangunan model penuaan mamalia baharu selain tetikus akan sangat membantu untuk menjelaskan dengan lebih baik proses biologi yang mendasari penuaan mamalia dan mempercepatkan terjemahan campur tangan farmakologi dari makmal kepada kegunaan klinikal sebenar pada manusia.

Satu model yang perlu dipertimbangkan dalam hal ini ialah anjing, yang berkongsi persekitaran sosial mereka dengan manusia273. Tambahan pula, anjing secara relatifnya difahami dengan baik berkaitan dengan penuaan dan penyakit, mempamerkan kepelbagaian besar dalam saiz badan dan jangka hayat, dan menyediakan kumpulan besar kepelbagaian genetik. Anjing mungkin mewakili sistem model yang agak murah, terutamanya jika sesetengah pemilik anjing bersedia untuk menguji ubat memanjangkan jangka hayat calon yang sebelum ini telah disahkan dalam model invertebrata dan tikus. Sesungguhnya, mengenal pasti campur tangan yang boleh menggalakkan jangka hayat dan jangka hayat dalam anjing mungkin mewakili hidangan yang sangat baik untuk mencapai matlamat yang sama pada manusia. Dalam konteks ini, Matthew Kaeberlein dan Daniel Promislow di University of Washington di Seattle telah melancarkan percubaan perintis yang melibatkan 30 ekor anjing bertujuan untuk menguji keberkesanan rapamycin dalam meningkatkan kesihatan keseluruhan dan memanjangkan jangka hayat dalam anjing besar yang biasanya bertahan selama 8 hingga 10 tahun274.

Menguji sebatian anti-penuaan calon pada manusia mewakili satu cabaran yang besar112. Adalah sangat tidak mungkin syarikat farmaseutikal boleh dipujuk untuk terlibat dalam ujian klinikal selama beberapa dekad bagi calon ubat anti-penuaan dengan jangka hayat sebagai titik akhir. Penilaian fenotip pengganti jangka pendek, seperti penanda molekul atau kecacatan yang berkaitan dengan usia seperti tindak balas terjejas terhadap vaksinasi75, mungkin membenarkan penilaian klinikal awal bagi sebatian anti-penuaan calon dalam jangka masa yang lebih munasabah.

Kesimpulan

Sejak zaman purba, manusia mengimpikan intervensi untuk melambatkan proses penuaan dan memanjangkan jangka hayat. Walau bagaimanapun, hanya dalam era moden penyelidikan penuaan biologi berkembang ke tahap di mana campur tangan yang melambatkan penuaan manusia akhirnya mungkin mewakili kemungkinan sebenar. Kerja terkumpul dalam model invertebrata dan tikus telah mengenal pasti esenarai molekul yang semakin meningkat dengan keupayaan untuk memanjangkan jangka hayat dan menggalakkan kesihatan lewat hayat dalam mamalia. Memandangkanhubungan intim antara penuaan dan penyakit, seperticistanche boleh meningkatkan kesihatan manusia secara mendadak jika cabaran utama dalam ujian dan penggunaannya dapat diatasi.

Kepentingan yang bersaing

Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing.

Maklumat geran Kerja di makmal kami disokong oleh Yayasan Glenn untuk Penyelidikan Perubatan, geran Institut Kesihatan Nasional R01GM101171 (DL), geran Jabatan Pertahanan OC140123 (DL), Pusat Kebangsaan untuk Memajukan Sains Translasi Institut Kesihatan Nasional di bawah penganugerahan UL1TR000433, dan Dana Kanser John S. dan Suzanne C. Munn dari Pusat Kanser Komprehensif Universiti Michigan. Beberapa grafik dalam angka diperoleh dan diubah suai daripada Servier Medical Art daripada Servier. Pembiaya tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian, pengumpulan data, analisis, keputusan untuk menerbitkan, atau penyediaan manuskrip.

Penghargaan Kami berterima kasih kepada Dr. Richard A. Miller dan pengulas rakan sebaya atas komen kritis mereka terhadap manuskrip ini dan memohon maaf kepada penyiasat yang kerjanya tidak disebut kerana batasan ruang.

Rujukan F1000 disyorkan

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Ciri-ciri penuaan. sel. 2013; 153(6): 1194–217. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|Cadangan F1000 2. Niccoli T, Partridge L: Penuaan sebagai faktor risiko penyakit. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Memanjangkan jangka hayat sihat--daripada yis kepada manusia. Sains. 2010; 328(5976): 321–6. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

4. Kenyon CJ: Genetik penuaan. alam semula jadi. 2010; 464(7288): 504–12. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks laluan isyarat insulin/IGF-1 dalam umur panjang. Mech Penuaan Dev. 2004; 125(6): 397–403. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Peranan Kompleks mTOR dalam Metabolisme Lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: sensor nutrien dan tenaga yang mengekalkan homeostasis tenaga. Nat Rev Mol Sel Biol. 2012; 13(4): 251–62. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuin, jangka hayat, dan umur panjang dalam mamalia. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Sekatan kalori. Mol Aspek Med. 2011; 32(3): 159–221. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

10. Fontana L, Partridge L: Menggalakkan kesihatan dan umur panjang melalui diet: daripada organisma model kepada manusia. sel. 2015; 161(1): 106–18. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Persatuan lokus FOXO3A dengan umur panjang yang melampau dalam kajian centenarian selatan Itali. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Persatuan variasi FOXO3A dengan umur panjang manusia disahkan dalam centenarians Jerman. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|F1000 Syor

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Persatuan genetik FOXO1A dan FOXO3A dengan ciri umur panjang dalam populasi Cina Han. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Persatuan variasi genetik biasa dalam laluan isyarat insulin/IGF1 dengan umur panjang manusia. Sel Penuaan. 2009; 8(4): 460–72. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|F1000 Syor

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Replikasi persatuan variasi dalam gen FOXO3A dengan umur panjang manusia menggunakan kedua-dua kawalan kes dan data membujur. Sel Penuaan. 2010; 9(6): 1010–7. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Genotip FOXO3A sangat dikaitkan dengan umur panjang manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Kekurangan reseptor hormon pertumbuhan dikaitkan dengan pengurangan besar dalam isyarat pro-penuaan, kanser, dan diabetes pada manusia. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|F1000 Syor

18. Ingram DK, Roth GS: Mimetik sekatan kalori: bolehkah anda memiliki kek anda dan memakannya juga? Penuaan Res Rev. 2015; 20: 46–62. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit

19. Haigis MC, Yankner BA: Tindak balas tekanan penuaan. Sel Mol. 2010; 40(2): 333–44. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Gerosains: menghubungkan penuaan kepada penyakit kronik. sel. 2014; 159(4): 709–13. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|F1000 Syor

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Antidepresan yang memanjangkan jangka hayat dalam Caenorhabditis elegans dewasa. alam semula jadi. 2007; 450(7169): 553–6. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|F1000 Syor

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Ubat antikonvulsan memanjangkan jangka hayat cacing. Sains. 2005; 307(5707): 258–62. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|F1000 Syor

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Pendekatan farmakologi rangkaian mendedahkan mimetik sekatan kalori calon baharu dalam C. elegans. Sel Penuaan. 2016; 15(2): 256–66. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|F1000 Syor

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: Sebatian pengikat amiloid mengekalkan homeostasis protein semasa penuaan dan memanjangkan jangka hayat. alam semula jadi. 2011; 472(7342): 226–9. Abstrak PubMed|Teks Penuh Penerbit|Teks Penuh Percuma|F1000 Syor