Sama ada Neurofilamen ialah Biomarker Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Serum Neurofilament Light Chain Bukan Biomarker Berguna Penglibatan Sistem Saraf Pusat dalam Wanita Dengan Penyakit Fabry

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Tomasz Hołub, Kamilia Kędzierska, Katarzyna Muras-Szwedziak, Michał Nowicki*

Jabatan Nefrologi, Hipertensi dan Pemindahan Buah Pinggang, Universiti Perubatan Lodz, Poland.

RINGKASAN

NeurofilamenKepekatan serum Rantaian Ringan (NfL) ialah penanda bukan invasif baharu bagi gangguan neurodegeneratif. Penyakit Fabry (FD) membawa kepada pengumpulan glikosfingolipid dalam tisu yang membawa kepada kerosakan progresif sistem dan organ badan yang kritikal, termasuk sistem saraf periferi dan pusat. Tiada penanda serum neurodegenerasi yang ditetapkan dalam FD. Kajian pusat tunggal keratan rentas kami direka untuk membuktikan konsep bahawa paras NfL serum boleh mencerminkan keterukan gangguan kognitif dan secara tidak langsung, tahapsistem saraf pusatpenglibatan dalam wanita pada peringkat awal FD. Dua belas wanita dengan diagnosis FD yang disahkan oleh ujian genetik dan 12 subjek sihat yang dipadankan telah dimasukkan. Kepekatan serum NfL diukur dalam semua mata pelajaran bersama-sama dengan ujian neuropsikologi yang termasuk Mini Mental State Examination (MMSE) dan Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA). Kualiti hidup dinilai dengan Tinjauan Bentuk Pendek (SF-36). Pesakit FD dan subjek yang sihat tidak berbeza berkenaan dengan kepekatan NfL serum, keputusan ujian neuropsikologi dan kualiti hidup. Terdapat korelasi positif yang ketara antara kepekatan NfL dan globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) dalam wanita dengan FD (R=0,69, p=0.01). Terdapat juga korelasi antara kepekatan NfL dan skor MoCA tetapi bukan skor MMSE. Analisis ciri operasi penerima (ROC) menunjukkan bahawa peramal terbaik untuk Kemerosotan Kognitif Ringan dalam kedua-dua kumpulan ialah eGFR. Kepekatan NfL serum nampaknya tidak meramalkan tahap penglibatan sistem saraf pada wanita dengan FD.

Kata kunci:penanda bio, neurodegenerasi, kualiti hidup

Cistanche membantu anda mempunyai kualiti hidup yang baik

1. Pengenalan

Penyakit Fabry (FD), adalah penyakit penyimpanan lysosomal ultra-jarang yang diwarisi sebagai gangguan berkaitan X. FD disebabkan oleh kekurangan enzim lisosom alphagalactosidase A ( -Gal A; EC 3.2.1.22). Gen GLA, yang terletak pada kromosom X pada Xq22, menyandikan prekursor asid amino 429 yang diproses kepada glikoprotein asid amino 398 yang berfungsi sebagai homodimer. Mutasi GLA membawa kepada kekurangan atau ketiadaan enzim -galactosidase A ( -Gal A), yang memangkinkan hidrolisis globotriaosylceramide.

Kekurangan Alpha-Gal A membawa kepada pengumpulan progresif glikolipid, dan globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) dalam sel-sel badan yang berbeza, yang membawa kepada kerosakan dan disfungsi organ yang terjejas. Sel dan tisu yang paling terjejas dalam FD termasuk podosit glomerular, kardiomiosit, sel endothelial, otot vaskular dan saraf periferal dan pusat. Semuanya membawa kepada disfungsi dan kegagalan organ penting termasuk jantung, buah pinggang dan sistem saraf. Keterukan penyakit bergantung pada jantina, umur dan jenis mutasi. Lelaki dengan fenotip klasik mempunyai risiko komplikasi dan gejala awal yang paling tinggi, manakala wanita yang lebih muda kebanyakannya terjejas oleh FD di kemudian hari (1).

Neurofilamenadalah komponen utama sitoskeleton neuron. Rantai ringan (NfL), pertengahan (NfM) dan berat (NfH) telah dibezakan berdasarkan jisim molekulnya. Kepekatan serum NfL dan kepentingannya sebagai penanda penyakit sistem saraf pusat telah ditunjukkan dalam beberapa kajian baru-baru ini (2,3). Kerosakan neuron dan perubahan fisiologisistem saraf pusat(CNS) menyebabkan pembebasan neurofilamen. Ini diterjemahkan kepada paras NfL yang tinggi dalam cecair serebrospinal dan akhirnya dalam darah, di mana kepekatannya mencerminkan kadar di mana NfL dibebaskan daripada neuron (3). Beberapa kajian telah menunjukkan korelasi positif yang kuat antara NfL dalam darah dan dalam cecair serebrospinal (4). Kepekatan NfL serum berkorelasi positif dengan keterukan pelbagai penyakit sistem saraf pusat termasuk sklerosis berganda, sklerosis lateral amyotrophic, demensia frontotemporal, penyakit Alzheimer, kecederaan otak traumatik dan degenerasi sistem saraf yang berkaitan dengan jangkitan HIV (2).

Sama ada Neurofilamen ialah Biomarker Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Faktor fisiologi utama yang mempengaruhi kepekatan NfL ialah umur pesakit. Dengan penuaan kepekatan NfL dalam subjek yang sihat meningkat sebanyak 2.2 peratus setiap tahun. Selepas umur 60 tahun, peningkatan ketara dalam kepekatan NfL diperhatikan (5). Perubahan ini boleh dikaitkan dengan penuaan itu sendiri dan pengagregatan komorbiditi. Telah terbukti dengan baik bahawa pesakit dengan FD dicirikan dengan penuaan otak yang lebih cepat berbanding populasi yang sihat (6). Pesakit dengan FD mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami disfungsi kognitif dan kebanyakan mereka juga mempunyai gejala kemurungan (7). Pesakit yang didiagnosis dengan kemurungan teruk mempunyai lebih banyak gangguan kognitif berbanding populasi umum (8). Ia juga menunjukkan bahawa dalam gangguan kemurungan utama tahap NfL yang lebih tinggi telah diperhatikan (9). Walau bagaimanapun, tidak disahkan dalam FD bahawa gangguan kognitif disebabkan oleh gejala kemurungan tetapi faktor risikonya termasuk jantina lelaki, pesakit dengan fenotip penyakit klasik, kecerdasan kecerdasan rendah (IQ) dan sejarah strok (10,11).

Banyak ujian klinikal telah dibangunkan untuk menilai fungsi kognitif, setiap satunya menilai domain tertentu fungsi kognitif, tetapi dalam aspek yang berbeza. Ujian saringan memainkan peranan penting dalam membenarkan setiap doktor melakukan penilaian awal kemerosotan kognitif. Ujian disahkan terbaik yang digunakan untuk saringan untuk kecacatan kognitif termasuk Mini Mental State Examination (MMSE) dan Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) (12,13). MMSE dan MoCA telah digunakan dan disahkan dengan baik dalam kajian terkini menilai kemerosotan kognitif pada pesakit dengan FD (11,14). Matlamat kajian adalah untuk menilai sama ada kepekatan serum NfL boleh menjadi penanda awalsistem saraf pusatpenglibatan dan gangguan kognitif pada wanita dengan FD.

Jadual 1. Ciri-ciri klinikal populasi kajian

eGFR: anggaran Kadar Penapisan Glomerular; MMSE: Peperiksaan Mini Mental State; MoCA: Skala Penilaian Kognitif Montreal; SF-36:Tinjauan Kesihatan Borang Pendek 36

2. Bahan-bahan dan cara-cara

Kajian itu telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Tempatan dan telah dijalankan mengikut Deklarasi Helsinki. Semua pesakit memberikan kebenaran bertulis yang dimaklumkan untuk mengambil bahagian dalam kajian ini.

Dua puluh empat subjek telah didaftarkan, termasuk 12 wanita dengan FD yang disahkan dan 12 kawalan sihat yang dipadankan. Kajian ini dijalankan antara Mac dan Oktober 2020. Ciri-ciri populasi kajian disediakan dalam Jadual 1. Diagnosis FD adalah berdasarkan kepekatan darah -Gal A, lyso-Gb3 dan pada ujian genetik. Ujian dilakukan menggunakan kaedah Bintik Darah Kering (DBS). Keputusan individu dibentangkan dalam Jadual 2. Hanya seorang wanita daripada kumpulan kajian telah layak untuk terapi penggantian enzim.

Pesakit dengan FD termasuk dalam kajian kami berasal dari tiga keluarga yang berbeza. Tahap kebaikan dan salasilah keluarga pesakit ditunjukkan dalam Rajah 1.

Kumpulan kawalan terdiri daripada 12 wanita sihat, dipadankan dengan wanita dengan FD untuk umur, tahap pendidikan dan fungsi buah pinggang. Kriteria pengecualian adalah diagnosis sebarang penyakitsistem saraf pusatselain dikaitkan dengan FD, kecacatan yang akan menghalang mana-mana prosedur kajian seperti kehilangan pendengaran atau penglihatan, penyakit buah pinggang kronik dengan eGFR <30 mL/min, demensia, gangguan psikiatri berfungsi akut dan hipertensi tidak terkawal (BP sistolik > 130 mmHg atau BP diastolik > 80 mmHg).

Setiap pesakit melengkapkan soal selidik kualiti hidup The Short Form 36 Health Survey (SF-36) dan dua ujian saringan menilai fungsi kognitif, MoCA dan MMSE.

MoCA dan MMSE biasanya digunakan sebagai skala pemeriksaan neuropsikologi. Dalam MMSE, titik potong yang paling biasa digunakan untuk diagnosis demensia ialah skor 24 mata atau kurang. Skor maksimum untuk ujian MoCA ialah 30 mata; keputusan 26 atau lebih mata ditakrifkan sebagai normal. Skor dari 19 hingga 25 dianggap sebagai kemerosotan kognitif ringan (MCI) (13).

Semasa lawatan yang sama darah dikumpul dalam keadaan berpuasa selepas rehat semalaman daripada semua peserta untuk menentukan kepekatan serum NfL, kreatinin, urea, kalsium, fosfat, hormon paratiroid (PTH) dan hemoglobin darah. Kepekatan NfL dinilai dengan aNeurofilamenKit ELISA Polipeptida Ringan (NEFL) (GmbH dalam talian antibodi, Aachen, Jerman). Parameter lain diukur menggunakan kaedah makmal automatik rutin di makmal tempatan.

Nilai min dan sisihan piawai dikira untuk setiap pembolehubah taburan normal. Bagi pembolehubah tidak teragih normal, nilai median dengan julat antara kuartil (IQR) telah dikira. Analisis kenormalan taburan dilakukan dengan ujian Shapiro-Wilk, dan berdasarkan keputusannya, ujian-t parametrik atau ujian Mann-Whitney U bukan parametrik digunakan. Lengkung ciri operasi penerima (ROC) dilukis untuk menilai nilai kepekatan serum NfL, eGFR, lyso-Gb3 dan -Gal A yang menunjukkan kehadiran kemerosotan kognitif ringan dalam ujian MoCA. Perisian Statistica 13.1 digunakan untuk melakukan analisis statistik.

Jadual 2. Jenis varian genetik, globotriaosylosphingosine dan -galactosidase A kepekatan dalam darah pada wanita denganpenyakit Fabry

Lyso-Gb3: globotriaosylosphingosine; -Gal A - -galactosidase A.

Rajah 1. Salasilah keluarga tiga keluarga denganpenyakit Fabrytermasuk dalam kajian kami

3. Keputusan dan perbincangan

Kepekatan NfL serum tidak berbeza dengan ketara antara kumpulan ({{0}},053 ± 0,1 lwn. 0,048 ± 0 ,09 ng/ mL; p=0.9). Wanita dengan FD juga mempunyai hemoglobin darah, serum fosfat dan PTH yang serupa. Kepekatan kalsium serum adalah lebih tinggi dalam kumpulan FD berbanding wanita sihat (2.38 ± 0.08 berbanding 2.28 ± 0.11 mmoL/ L, masing-masing; p=0.03). Markah MMSE, MoCA dan SF-36 juga serupa dalam setiap kumpulan.

Pada wanita dengan FD terdapat korelasi positif yang signifikan antara umur dan kepekatan PTH serum (R=0.62, p=0.03). Korelasi yang sama tidak dilihat dalam kumpulan kawalan.

Dalam kumpulan FD juga terdapat korelasi positif yang ketara antara kepekatan NfL dan lyso-Gb3 (R=0.69, p=0.01).

Dalam kumpulan kawalan korelasi negatif yang ketara didapati antara NfL serum dan hemoglobin (R= -0.8, p=0.001) Skor MoCA (R=-0.6, p {{6 }}.04), dan korelasi positif antara NfL dan kepekatan PTH serum (R=0.8, p=0.0009). Korelasi ini tidak terdapat pada wanita dengan FD.

Dalam kumpulan kawalan terdapat korelasi negatif yang kuat antara umur dan skor MoCA (R=-0.83, p=0.0009) dan korelasi positif antara umur dan skor SF-36 (R=0.6, p=0.04). Dalam kumpulan FD hanya korelasi yang ketara antara umur dan skor MoCA diperhatikan (R=-0.85, p=0.0004).

Analisis ROC menunjukkan bahawa peramal terbaik untuk MCI dalam kedua-dua kumpulan ialah eGFR. Kawasan di bawah lengkung (AUC) untuk wanita dengan FD ialah {{0}}.938 (95 peratus CI: 0.792 - 1.083) dan dalam kumpulan kawalan 0.857 (95 peratus CI: 0.628 - 1.086). Maklumat terperinci tentang keputusan analisis ROC disediakan dalam Rajah 2.

Rajah 2. Peramal kemerosotan kognitif ringan dan keluk ciri operasi penerima.

Kajian pusat tunggal keratan rentas kami direka untuk membuktikan konsep bahawa paras NfL serum boleh mencerminkan keterukan gangguan kognitif dan secara tidak langsung, tahap penglibatan CNS pada wanita pada peringkat awal FD tanpa gejala klinikal penglibatan sistem saraf sebelumnya. Hipotesis di sebalik kajian itu ialah kerosakan pada neuron dalam pesakit FD akan mengakibatkan peningkatan kepekatan NfL dalam cecair serebrospinal dan penembusannya ke dalam peredaran periferal, yang boleh dinilai dengan mengukur tahap serum mereka. Loeffler T, et al. dalam model tetikus menunjukkan bahawa kepekatan NfL boleh menjadi biomarker yang berharga bukan sahaja dalam penyakit neurodegenerative biasa tetapi juga dalam penyakit lain yang mempunyai komponen neuron tambahan, seperti penyakit penyimpanan lisosom, contohnya, penyakit Gaucher (15). Erante D, et al. mengesahkan bahawa NfL adalah biomarker neurodegenerasi yang baik dalam penyakit Niemann-Pick (16). Ru Y, et al. menggambarkan NfL sebagai biomarker neurodegeneration dalam neuron ceroid lipofuscinosis jenis 2 (penyakit CLN2), satu lagi penyakit penyimpanan lysosomal. Penulis ini menunjukkan dalam model anjing korelasi yang signifikan antara kepekatan NfL serum dan perkembangan penyakit. Secara berbeza, dalam bahagian manusia kajian mereka, mereka tidak dapat menunjukkan korelasi antara kepekatan NfL dan keterukan CLN2 atau umur pesakit. Walau bagaimanapun mereka menunjukkan, bahawa kepekatan NfL menurun sebanyak 50 peratus selepas terapi penggantian enzim dimulakan (17).

Sama ada Neurofilamen ialah Biomarker Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Kajian yang disebut di atas menilai utiliti NfL sebagai apenanda biountuk penglibatan sistem saraf dalam beberapa penyakit simpanan lisosom. Untuk pengetahuan kami, tidak ada kajian serupa pada pesakit dengan FD. Dalam FD wanita biasanya mempunyai perjalanan penyakit yang lebih ringan daripada lelaki, yang disebabkan oleh ketidakaktifan rawak kromosom X. Walau bagaimanapun, penglibatan teruk organ sasaran seperti jantung atau buah pinggang adalah perkara biasa (18). Walaupun aktiviti enzim sisa, wanita dengan FD mengalami gejala ciri dengan usia, termasukpusatgementarsistemgejala. Walau bagaimanapun, manifestasi klinikal lebih pelbagai dan gejala muncul kira-kira 10 tahun kemudian berbanding lelaki. Selang median antara permulaan simptom FD awal dan diagnosis yang betul adalah lebih tertangguh pada wanita, dengan kelewatan selama 19 tahun secara purata (19). Pengenalpastian penanda penglibatan sistem saraf awal pada wanita dengan FD mungkin sangat relevan secara klinikal kerana wanita dengan penyakit ini mengalami gejala lebih lewat daripada lelaki tetapi sistem saraf paling kerap terlibat. Gejala FD sangat mengganggu fungsi harian pesakit, yang menyumbang kepada jangka hayat yang berkurangan dengan ketara. Kajian menunjukkan bahawa jangka hayat lelaki dengan penyakit Fabry adalah 15 hingga 20 tahun lebih pendek, dan wanita adalah 6 hingga 10 tahun lebih pendek berbanding purata jangka hayat dalam populasi (20). Dalam kajian kami, kami tidak dapat mengesahkan bahawa kepekatan NfL adalah biomarker berguna secara klinikal untuk penilaian tahap penglibatan sistem saraf pada wanita dengan FD. Ia mungkin disebabkan oleh usia muda pesakit yang dimasukkan dalam kajian dan fakta bahawa kebanyakan mereka tidak mempunyai atau sederhana gejala tipikal penyakit dari organ lain daripada sistem saraf. Dalam kebanyakan subjek kajian kami ujian genetik dilakukan kerana diagnosis FD dalam saudara mereka.

Aktiviti -Gal dan kepekatan lyso-Gb3 adalah penanda serum yang biasa digunakan dalam diagnosis dan pemantauan FD. Pengukuran aktiviti -Gal dalam plasma atau leukosit, yang merupakan kaedah rujukan untuk pengesahan makmal diagnosis pada lelaki, selalunya tidak dapat disimpulkan pada pesakit wanita yang aktiviti enzimnya boleh berkisar dari nilai rendah hingga normal. Dalam kajian kami 25 peratus wanita dengan FD mempunyai aktiviti -Gal yang normal dan kepekatan lyso-Gb3 adalah melebihi normal dalam semua kes. Asas kebolehubahan asas fenotip pada wanita masih kurang difahami, tetapi peranan ketidakaktifan kromosom X nampaknya paling penting (21). Dalam FD, tahap lyso-Gb3 sentiasa dinaikkan pada lelaki, tetapi hanya antara 40 dan 60 peratus pada wanita. Tahap Lyso-Gb3 pada wanita meningkat dengan usia dan berada dalam julat normal pada zaman kanak-kanak. Walau bagaimanapun, apabila FD bergejala disyaki pada wanita dewasa, kedua-dua pengukuran aktiviti -Gal A dan plasma lyso-Gb3 meningkatkan nilai diagnostik (18).

Dalam kajian kami, kepekatan lyso-Gb3 tidak berkait dengan keputusan ujian yang disahkan untuk diagnosis disfungsi kognitif dan dengan keputusan SF-36. Walaupun tiada perbezaan dalam kepekatan NfL antara kumpulan kajian dan kawalan, korelasi signifikan positif antara kepekatan lyso-Gb3 dan NfL dalam populasi wanita dengan FD telah dilihat. Pengumpulan deposit lyso-Gb3 akibat kekurangan -Gal A menyebabkan kerosakan pada sel saraf dengan aktiviti pro-radang berikutnya (22,23). Ada kemungkinan bahawa disebabkan oleh diagnosis awal penyakit dan kekurangan gejala neurologi sebelumnya dalam kumpulan kajian kami, risiko neurodegeneration adalah rendah dan oleh itu tiada perbezaan dalam kepekatan NfL serum antara kedua-dua kumpulan diperhatikan.

Kajian yang dijalankan setakat ini menunjukkan bahawa pesakit dengan FD mempunyai defisit kognitif yang ketara (24). Kebanyakan kajian mengaitkan perubahan fungsi kognitif dalam perjalanan FD kepada pengumpulan glikosfingolipid dalam peredaran serebrum (25). Walau bagaimanapun, dalam kajian kami, tiada hubungan ditemui antara kepekatan lyso-Gb3 dan kemerosotan kognitif. Banyak ujian psikologi telah dibangunkan untuk pemeriksaan kecacatan kognitif dalam amalan klinikal. Mereka berbeza dalam sensitiviti dan kekhususan mereka. Ujian saringan yang paling biasa digunakan dalam diagnosis gangguan kognitif ialah MMSE. Körver S, et al. menunjukkan bahawa MMSE tidak membenarkan pemeriksaan untuk MCI pada pesakit dengan FD dan ia mungkin kehilangan nilai ramalannya apabila kemerosotan kognitif lebih ringan, kurang lazim dan berlaku terutamanya dalam domain eksekutif, seperti yang kelihatan dalam FD (14). Keputusan kami konsisten dengan penemuan bahawa MMSE tidak dapat membezakan dengan tepat pesakit yang mengalami gangguan kognitif halus daripada pesakit tanpa gangguan kognitif yang boleh dikesan secara klinikal. Oleh itu MoCA harus diutamakan daripada MMSE dalam populasi yang berisiko untuk MCI atau dengan demensia peringkat awal. Dalam kajian yang dijalankan oleh Körver S, et al. Soal selidik MoCA mengklasifikasikan 21 peratus pesakit dengan FD sebagai mempunyai MCI, berbanding 11 peratus dalam kumpulan rujukan (14). Data ini konsisten dengan keputusan kami. Dalam kajian kami lebih ramai pesakit dikenal pasti mempunyai MCI dengan ujian MoCA berbanding MMSE.

Dalam kajian kami, skor min dalam ujian MMSE dan MoCA adalah serupa dalam wanita FD dan subjek kawalan. Löhle M, et al. juga tidak menemui sebarang perbezaan yang signifikan dalam ujian yang mengakses fungsi kognitif antara pesakit dengan FD dan subjek yang sihat. Kumpulan kajian mereka adalah lebih besar, termasuk kedua-dua wanita dan lelaki dalam pelbagai peringkat FD dan dengan kedua-dua jenis klasik dan lewat (11). Sebaliknya kajian kami hanya melibatkan wanita tanpa sebarang tandapusatgementarsistempenglibatan.

Keputusan kajian kami menunjukkan bahawa kemurungan atau keterukan penyakit, masa sejak gejala FD, dan aktiviti enzim tidak meramalkan disfungsi kognitif. Analisis mendapati tiada perkaitan antara kemerosotan kognitif dan markah ujian

Penyakit buah pinggang adalah salah satu komplikasi utama FD dan dikaitkan dengan pengumpulan berterusan glikosfingolipid di seluruh nefron. Ini membawa kepada kehilangan GFR yang progresif dan akhirnya kepada kegagalan buah pinggang. Buah pinggang dan otak berkongsi kebolehan hemodinamik yang sama, seperti vasoregulation peredaran mikro. Kajian telah menunjukkan bahawa eGFR yang lebih rendah dikaitkan dengan peningkatan keterukan hiperintensiti bahan putih kronik (CWMH), dan pesakit dengan eGFR yang lebih stabil mempunyai lebih sedikit strok berbanding mereka yang mempunyai penyakit buah pinggang yang progresif dengan cepat (26). Kajian kami juga mencadangkan kepentingan tahap eGFR sebagai peramal MCI dalam kumpulan pesakit ini. Oleh itu, penyelidikan lanjut tentang hubungan antara tahap eGFR dan MCI dalam pesakit FD adalah wajar (9).

Sama ada Neurofilamen ialah Biomarker Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Dalam kajian kami, kami tidak menunjukkan hubungan antara tahap kalsium serum yang tinggi pada wanita dengan FD dan serum PTH. Dalam satu kajian terdahulu, penulis cuba menjelaskan patomekanisme gangguan kalsium-fosfat pada pesakit dengan FD menggunakan model tetikus GlatmTg (CAG-A4GALT). Keputusan kajian menunjukkan hubungan antara hiperkalsemia dan hiperkalsiuria dan hipertiroidisme sekunder (27). Ini mungkin mencadangkan bahawa pesakit dengan FD berada pada peningkatan risiko penyerapan tulang dipercepatkan dan osteomalacia (28).

Kajian kami mempunyai batasan, kerana kami telah menilai kepekatan NfL hanya dalam peredaran periferi. Walau bagaimanapun, kajian terdahulu menunjukkan bahawa kepekatan NfL dalam darah sangat berkorelasi dengan kepekatannya dalam cecair serebrospinal (29,30). Batasan lain ialah kumpulan kajian kecil, yang merupakan hasil daripada insiden penyakit yang sangat rendah dalam populasi dan pemilihan hanya pesakit wanita tanpa sebarang tanda sebelumnya.sistem saraf pusatpenglibatan tipikal untuk FD.

4. Kesimpulan

Keputusan kajian kami tidak mengesahkan hubungan antara tahap penglibatan sistem saraf pada wanita dengan tahap FD dan serum NfL. Oleh itu, serum NfL tidak boleh dianggap sebagai penanda berguna bagi kemerosotan kognitif dalam penyakit ini. Kajian kami juga menunjukkan bahawa MoCA adalah ujian pilihan untuk mengesan kemerosotan kognitif ringan dalam FD.

Pembiayaan: Kajian ini disokong oleh geran Universiti Perubatan Lodz No. 503/1-151-02/503-01.

Konflik Kepentingan: Pengarang tidak mempunyai konflik kepentingan untuk didedahkan.

Rujukan

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Ahli Parlimen Coutinho, Fernandes NMDS. Pemeriksaan untuk penyakit Fabry dalam penyakit buah pinggang: kajian keratan rentas pada lelaki dan perempuan. Res Tekanan Darah Buah Pinggang 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilamen tahap sebagai biomarker dalam familial tanpa gejala dan simptomatik sklerosis lateral amyotrophic. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilamen sebagai biomarker dalam gangguan neurologi . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Rantaian cahaya neurofilamen serum tinggi menjadi normal selepas pemindahan sel stem hematopoietik untuk MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Tahap rantaian ringan neurofilamen serum dalam penuaan normal dan kaitannya dengan perubahan morfologi otak. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Fungsi kognitif pada orang dewasa yang menua dengan penyakit fabry: kajian kemungkinan kawalan kes menggunakan penilaian berasaskan telefon. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Kemurungan pada orang dewasa dengan penyakit Fabry: masalah biasa dan kurang didiagnosis. J Mewarisi Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kemerosotan kognitif dalam kemurungan: kajian sistematik dan meta-analisis. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Strok dan penyakit buah pinggang kronik dalam penyakit Fabry. J Strok Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kemerosotan kognitif dan aduan kognitif subjektif dalam penyakit Fabry: kajian dan kajian literatur di seluruh negara. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Prodrom klinikal neurodegenerasi dalam penyakit Anderson-Fabry. Neurologi. 2015; 84:1454-1464.

12. Tombaugh TN, McIntyre NJ. Peperiksaan keadaan mental mini: tinjauan komprehensif. J Am Geriatr Soc. 1992; 40:922-935.

13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. Alat penilaian kognitif untuk pemeriksaan kecacatan kognitif ringan. J Neurol. 2021; 268:1615-1622.

14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. Peperiksaan keadaan mental mini tidak menyaring dengan tepat untuk kecacatan kognitif objektif dalam Penyakit Fabry. JIMD Rep. 2019; 48:53-59.

15. Loeffler T, Schilcher I, Flunkert S, Hutter-Paier B. Rantaian cahaya neurofilamen sebagai biomarker penyakit neurodegeneratif dan jarang dengan nilai translasi yang tinggi. Neurosci hadapan. 2020; 14:579.

16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. Rantaian ringan neurofilamen cecair serebrospinal dinaikkan dalam jenis Niemann-Pick C berbanding gangguan psikiatri dan kawalan sihat dan mungkin menjadi penanda tindak balas rawatan. Psikiatri Aust NZJ. 2020; 54:648-649.

17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. Neurofilament light chain ialah rawatan- biomarker responsif dalam penyakit CLN2. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2437-2447.

18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. Bila dan bagaimana untuk mendiagnosis penyakit Fabry dalam amalan klinikal. Am J Med Sci. 2020; 360:641-649.

19. Godel T, Köhn A, Muschol N, Kronlage M, Schwarz D, Kollmer J, Heiland S, Bendszus M, Mautner VF, Baumer P. Ganglia akar dorsal dalam morfometri vivo dan perfusi pada pesakit wanita dengan penyakit Fabry. J Neurol. 2018; 265:2723-2729.

20. Nowicki M, Bazan-Socha S, Blazejewska-Hyzorek B, Gellert R, Imiela J, Kazmierczak J, Klopotowski M, OkoSarnowska Z, Pawlaczyk K, Ponikowski P, Slawek J, Sykut-Cegielska J, Witkowskika A, D. Zwolins Terapi penggantian enzim dalam penyakit Fabry di Poland: pernyataan kedudukan. Pol Arch Intern Med. 2020; 130:91-97.

21. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. Penyahaktifan kromosom X pada pesakit wanita dengan penyakit Fabry. Clin Genet. 2016; 89:44-54.

22. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Keadaan apoptosis yang lebih tinggi dalam sel mononuklear darah periferal penyakit Fabry.: kesan globotriaosylceramide. Metab Genet Mol. 2011; 104:319- 324.

23. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Penyakit Fabry sel imun darah periferal membebaskan sitokin radang: peranan globotriaosylceramide. Metab Genet Mol. 2013; 109:93- 99.

24. Elstein D, Doniger GM, Altarescu G. Ujian kognitif dalam penyakit Fabry: perintis menggunakan alat penilaian berkomputer ringkas. Isr Med Assoc J. 2012; 14:624-628.

25. Ferraz MJ, Kallemeijn WW, Mirzaian M, Herrera Moro D, Marques A, Wisse P, Boot RG, Willems LI, Overkleeft HS, Aerts JM. Penyakit Gaucher dan penyakit Fabry: penanda dan pandangan baru dalam patofisiologi untuk dua glycosphingolipidoses yang berbeza. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841:811-825.

26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Penyakit saluran kecil serebrum dan fungsi buah pinggang meramalkan kelangsungan hidup jangka panjang pada pesakit dengan strok akut. Strok. 2010; 41:1914-1920.

27. Maruyama H, Taguchi A, Mikame M, Lu H, Tada N, Ishijima M, Kaneko H, Kawai M, Goto S, Saito A, Ohashi R, Nishikawa Y, Ishii S. Ketumpatan mineral tulang rendah akibat hiperparatiroidisme sekunder dalam model tetikus Gla(tm)Tg(CAG A4GALT) penyakit Fabry. FASEB Bioadv. 2020; 2:365-381.

28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Osteopenia dan osteoporosis: manifestasi penyakit Fabry yang tidak diiktiraf sebelum ini. Clin Genet. 2005; 68:93- 95.

29. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. Memantau aktiviti penyakit dalam pelbagai sklerosis menggunakan protein rantai ringan neurofilamen serum . Neurologi. 2017; 89:2230-2237.

30. Bavato F, Cathomas F, Klaus F, Gütter K, Barro C, Maceski A, Seifritz E, Kuhle J, Kaiser S, Quednow BB. Integriti neuroaxonal yang diubah dalam skizofrenia dan gangguan kemurungan utama dinilai dengan rantai cahaya neurofilamen dalam serum. J Psikiatri Re. 2021; 140:141-148.