Kalsifikasi Ekstraosseous dalam Penyakit Buah Pinggang

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAK

Akibat penyakit buah pinggang kronik dan peringkat akhir ialah risiko pemendapan kalsium yang lebih tinggi di tapak selain tulang. Penulis ulasan ini menggariskan pemahaman semasa tentang patogenesis, persembahan, diagnosis, dan rawatan kumpulan gangguan ini.

PERKARA UTAMA

Kalsifikasi ekstraosseous adalah istilah luas yang merangkumi kalsifikasi vaskular, kalsifikasi tisu lembut, dan kalsifilaksis, yang semuanya dilihat pada pesakit dengan peringkat akhir.penyakit buah pinggang.

Patogenesis kalsifikasi extraosseous adalah proses aktif yang melibatkan interaksi kompleks tahap elektrolit abnormal, pembezaan sel, dan disregulasi banyak laluan biokimia.

Kalsifikasi vaskular kebanyakannya didiagnosis secara kebetulan, manakala kalsifikasi tisu lembut dan kalsifilaksis didiagnosis berdasarkan persembahan radiografi dan klinikal, kadangkala memerlukan biopsi.

Pengurusan adalah berdasarkan bukti berkualiti rendah dan termasuk mengekalkan keseimbangan kalsium neutral, membetulkan hiperfosfatemia, dan mengawal komorbiditi. Terapi pembedahan dan lain-lain bukan perubatan mungkin membantu sedikit dalam menguruskan calciphylaxis dan manifestasi tisu lembut.

PENYAKIT BUAH PINGGANG NHRONIK, DILARANGKAN sebagai anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) kurang daripada 60 mL/min/1.73 m² atau kerosakan buah pinggang struktur yang dialami selama 3 bulan, semakin meningkat dalam kelaziman di seluruh dunia. Ia dianggarkan menjejaskan antara 2 peratus dan 17 peratus daripada semua orang dewasa, dan Amerika Syarikat berada pada tahap tertinggi julat kelaziman ini.

Apabila penyakit buah pinggang kronik berkembang, ia membawa kepada kadar penyakit mineral tulang yang lebih tinggi, gangguan sistemik yang melibatkan perkara berikut:

●Keabnormalan dalam serum kalsium, fosfat, hormon paratiroid (PTH) dan paras vitamin D

● Gangguan metabolisme tulang (osteodistrofi buah pinggang)

● Pemendapan kalsium dalam kedua-dua tisu vaskular dan lembut.

Pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir berisiko tinggi mendapat komplikasi daripada gangguan metabolisme tulang, yang sangat dikaitkan dengan peningkatan kadarkardiovaskulardan kematian semua sebab.

■ NAMA DAN PERSEMBAHAN

Kalsifikasi tisu luar boleh melibatkan kedua-dua tisu vaskular (arteri dan injap jantung) dan tisu lembut. Pelbagai istilah telah digunakan untuk menerangkannya, berdasarkan lokasi dan jenis tisu yang terlibat (Jadual 1), tetapi mengelaskannya dengan tepat dan mengkaji kelazimannya adalah mencabar kerana persembahannya adalah heterogen.

PERATURAN KALSIUM DAN FOSFAT Paras kalsium dan fosfat serum dikekalkan di bawah kawalan ketat oleh hormon pengawalseliaan yang dikeluarkan oleh pelbagai organ, dengan mekanisme maklum balas yang kompleks (Rajah 1).

Menariknya, kedua-dua kalsium dan fosfat dikawal oleh hormon yang sama, iaitu, PTH.75 Apabila paras kalsium serum rendah dan paras fosfat serum tinggi, kelenjar paratiroid mengeluarkan lebih banyak PTH, yang bertindak dalam beberapa organ untuk meningkatkan kalsium dan, pada keseluruhan, untuk menurunkan tahap fosfat.

Dalam buah pinggang, PTH secara langsung meningkatkan penyerapan semula kalsium dalam tubul distal dan gelung Henle dan meningkatkan perkumuhan fosfat dengan menghalang penyerapan semula dalam tubul proksimal. Juga dalam buah pinggang, PTH mengawal selia pengeluaran 1 alpha-hydroxy-lase. membawa kepada peningkatan penukaran vitamin D aktif (1,25-dihydroxycholecalciferol) daripada prekursornya, 25-hydroxycholecalciferol. Dalam tum, dalam usus, vitamin D aktif meningkatkan penyerapan kalsium dan ke tahap yang lebih rendah fosfat, dan dalam tulang, ia mempunyai tindakan langsung pada kedua-dua osteoblas dan osteosit, menggalakkan kematangan, ekspresi hormon rangka seperti faktor pertumbuhan fibroblast 23 (FGF-23), dan mineralisasi yang betul.

FGF-23 ialah hormon rangka penting yang merendahkan paras fosfat dengan menggalakkan pembazirannya (iaitu, menyekat penyerapan semula) dalam buah pinggang, menyekat penyerapannya dalam usus dan, dalam gelung maklum balas negatif, menurunkan kedua-dua PTH dan 1, 25-pengeluaran dihydroxychole-calciferol.3Klotho, protein yang mempunyai pelbagai kesan dalam banyak tisu, memudahkan pengikatan FGF-23 kepada reseptor FGF 1 dalam buah pinggang, membawa kepada kurang reseptor fosfat dalam tubul berbelit proksimal, lebih banyak fosfat dikumuhkan dalam air kencing, dan paras fosfat serum lebih rendah. Kesan bersih daripada interaksi ini ialah keseimbangan homeostatik dalam paras kalsium dan fosfat serum.

KEJARAHAN PAKSI KALSIUM-FOSFAT

Dalampenyakit buah pinggang yang kronik, nefron semakin hilang. Antara kesan buruk ialah tahap fosfat yang lebih tinggi, yang seterusnya mengawal selia pengeluaran FGF-23 oleh osteosit dan osteoblas dan membawa kepada penyakit mineral tulang (Rajah 1). Penyakit mineral tulang boleh bermula awal dalam perjalanan penyakit buah pinggang kronik, apabila eGFR mungkin masih setinggi 69 mL/min/l1.73 m. Sementara itu, pengeluaran klotho dikurangkan, jadi kurang FGF.23 mengikat reseptornya dalam buah pinggang kurang 1 alfa-hidroksilase dan vitamin Dare aktif dihasilkan, dan lebih banyak fosfat diserap semula dalam tubul berbelit proksimal.

Apabila penyakit buah pinggang kronik berlanjutan ke peringkat akhir, paras FGF-23 terus meningkat, dan ketinggian itu disertai dengan kelainan paksi kalsium-fosfat yang lain seperti pelepasan PTH berlebihan, penurunan 1,25-dishy-hydroxy cholecalciferol, dan peningkatan sclerostin (perencat pembentukan tulang). Bersama-sama, gangguan ini membawa kepada manifestasi klinikal yang diterangkan di bawah.

Kalsifikasi vaskular

Kalsifikasi vaskular adalah proses aktif yang melibatkan de-pembezaan sel otot licin vaskular. Ia bermula dengan perkembangan amorfus nanokristal kalsium fosfat bersama-sama dengan protein pengawal selia kalsium yang lain dalam dinding arteri.2 Pemendapan nanokristal ini boleh bermula di dalam intima arteri berhampiran tempat pengumpulan kolesterol, sama ada berkembang ke dalam media atau bermula di media itu sendiri, yang terakhir adalah yang paling khusus untuk penyakit buah pinggang.

Dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir, perkembangan kalsifikasi vaskular berlaku lebih awal daripada penuaan biasa dan berkemungkinan didorong oleh hiperfosfatemia, keseimbangan kalsium positifkeradangan, dan disregulasi antara faktor pengawalseliaan pro-kalsifikasi dan anti kalsifikasi. Perbincangan mendalam tentang patogenesis kalsifikasi vaskular adalah di luar skop kertas ini dan boleh didapati di tempat lain.

Kalsifikasi tisu lembut

Kalsifikasi tisu lembut agak biasa dalam penyakit buah pinggang kronik dan peringkat akhir, tetapi hanya sebilangan kecil pesakit yang mengalami kalsinosis tumor, dicirikan oleh pemendapan kalsium fosfat yang besar di lokasi periartikular yang terdedah kepada microtrauma.

Kalsinosis tumor digambarkan dengan baik dalam keluarga, dengan warisan autosomal-resesif yang berpunca daripada beberapa gen, termasuk mutasi kehilangan fungsi FGF23 dan mutasi missense alpha-Klotho, menyumbang kepada hiperfosfatemia. Hyperphospha-temia berkemungkinan merupakan penyumbang yang diperlukan kepada bentuk keluarga kalsinosis tumor, tetapi ia juga mungkin menjelaskan kehadiran mereka dalam penyakit buah pinggang kronik dan peringkat akhir, yang berpunca daripada pengeluaran tisu tempatan atau daripada pengekalan fosfat eksogen.

PEMBENTANGAN DAN DIAGNOSIS Kalsifilaksis sangat menyakitkan, tidak seperti pembentangan lain (Rajah 2).27 Ia paling biasa dilihat pada tisu padat adipos tetapi boleh berkembang di bahagian tengah dan di kawasan apendiks, termasuk kawasan genital. Lesi kulit boleh berbeza dari indurasi hingga ulser dengan pembentukan eschar. Diagnosisnya kebanyakannya klinikal. Biopsi kulit ke kedalaman tisu subkutaneus boleh membantu diagnosis tetapi menimbulkan risiko prosedur yang ketara yang termasuk intensiti kesakitan, penyembuhan yang lemah, dan jangkitan sekunder.

Kalsifikasi tisu lembut, sebaliknya, biasanya tidak menyakitkan, melainkan gejala radikular berkembang daripada kesan jisim. Sebaliknya, biasanya terdapat penurunan dalam julat pergerakan sendi terjejas, 30 daripadanya (dalam urutan menurun frekuensi) pinggul, siku, bahu, kaki dan pergelangan tangan paling kerap terjejas (Rajah 3),3 Tisu lembut kalsifikasi cenderung didiagnosis secara rasmi berdasarkan lokasi pemendapan kalsium, sebagai tambahan kepada penerangan morfologi untuk menolakbarahpeniru.

Kalsifikasi vaskular. Faktor risiko tradisional yang meramalkan kalsifikasi aterosklerotik tidak menjelaskan sepenuhnya prevalens tinggi kalsifikasi vaskular pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dan peringkat akhir. Faktor risiko tambahan yang berpotensi boleh diubah suai berkaitan dengan penyakit buah pinggang atau rawatannya telah ditunjukkan untuk mempercepatkan kalsifikasi (Jadual 2)

TERAPI PERUBATAN

Kebanyakan penyelidikan telah memberi tumpuan kepada terapi yang ditujukan kepada kalsifikasi vaskular, memandangkan implikasi klinikalnya untuk dis kardiovaskular. kemudahan dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir. Sekatan fosfat pemakanan, pengikat fosfat.

Memandangkan peranan utama fosfat tinggi dan FGF-23 dalam patogenesis kalsifikasi luar biasa, mengawal paras fosfat serum, pertama melalui sekatan fosfat diet dan kemudian dengan pengikat fosfat usus, adalah pilihan pengurusan yang logik dan kos rendah dalam mencegah vaskular. kalsifikasi.

Pengikat usus fosfat yang paling biasa digunakan adalah berasaskan kalsium (cth, kalsium karbonat, kalsium asetat) dan digunakan secara meluas pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dan peringkat akhir untuk banyak tanda.

Walau bagaimanapun, kajian terdahulu menunjukkan hubungan antara pengambilan kalsium yang lebih tinggi dan kadar kalsifikasi vaskular yang lebih tinggi, dan kajian seterusnya memanggil perhatian kepada persatuan ini, yang membawa kepada cadangan untuk menggunakan pengikat fosfat usus bukan berasaskan kalsium untuk memulihkan tahap fosfat normal sambil mengehadkan pengambilan kalsium kepada mengekalkan kalsium serum normal.

Beberapa ujian rawak sepanjang 20 tahun yang lalu telah cuba menyelesaikan perdebatan tentang pengikat fosfat berasaskan kalsium vs bukan berasaskan kalsium dan penyakit kardiovaskular, kebanyakannya menggunakan kalsifikasi vaskular sebagai titik akhir pengganti.

Percubaan IMPROVE-CKD36 (Kesan Pengurangan Fosfat pada Titik Akhir Vaskular dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik) menguji penggunaan lanthanum pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik lanjutan （eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Kajian Treat-to-Goal7 pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir pada hemodialisis mendapati kurang arteri koronari dan kalsifikasi aorta dan insiden hiperkalsemia yang lebih rendah pada mereka yang rawak kepada sevelamer berbanding dengan kalsium asetat. Keputusan ini mungkin dikaitkan dengan kadar kelangsungan hidup semua sebab yang bertambah baik pada pesakit yang baru menjalani hemodialisis, walaupun kadar normofosfatemia yang lebih rendah apabila sevelamer digunakan.5,3s Kajian seterusnya membandingkan lanthanum karbonat dengan kalsium karbonat pada pesakit yang baru memulakan hemodialisis tidak mendapati statistik yang signifikan. perbezaan dalam skor kalsifikasi dalam nilai jantung.

Percubaan LANDMARK" (Kajian Hasil Lanthanum Carbonate Berbanding Dengan Kalsium Karbonat mengenai Kematian Kardiovaskular dan Morbiditi dalam Pesakit Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik mengenai Hemodialisis), yang diterbitkan pada tahun 2021, melihat pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir di Jepun yang mempunyai faktor risiko vaskular. kalsifikasi yang secara rawak untuk menerima lanthanum atau kalsium karbonat.Ia tidak menemui sebarang perbezaan yang signifikan secara statistik

dalam kadar kematian semua sebab atau kejadian kardiovaskular antara kedua-dua kumpulan, walaupun kadar kejadian adalah rendah. Selanjutnya, berbanding dengan Amerika Syarikat, Jepun mempunyai pengambilan kalsium diet yang lebih rendah, penggunaan fistula arteriovenous yang lebih tinggi untuk akses dialisis, dan amalan pemeriksaan kardiovaskular yang berbeza, yang boleh mengehadkan kebolehgunaan luas keputusan. Secara ringkasnya, konflik data mengenai sama ada pengikat fosfat usus bukan berasaskan kalsium adalah lebih baik daripada pengikat berasaskan kalsium dalam mencegah kalsifikasi vaskular dan kejadian kardiovaskular.

Ejen antiresorptif tulang

Pyrophosphates (bisphosphonates), kelas ubat yang paling biasa digunakan untuk pra-venting penyerapan tulang, menghalang aktiviti osteoklas, dan beberapa ubat ini juga mendorong apoptosis. Bifosfonat sama ada dikekalkan di dalam tulang atau dibersihkan oleh buah pinggang.

Data kukuh wujud untuk menggunakan kelas ubat ini dalam gangguan tulang pada pesakit pada peringkat awal penyakit buah pinggang kronik (eGFR > 35 mL] min/1.73 m), tetapi data adalah terhad dengan ketara bagi mereka yang mempunyai penyakit buah pinggang kronik peringkat 4 atau 5 atau akhir. -penyakit buah pinggang peringkat, dan terdapat kebimbangan keselamatan teori. Bifosfonat kurang kerap ditetapkan dalam populasi terakhir ini, mungkin disebabkan kebimbangan tentang ketoksikan, kerana ubat ini dikumuhkan oleh buah pinggang. Laporan tentang penyakit buah pinggang yang semakin teruk atau kecederaan buah pinggang wujud untuk kebanyakan ubat dalam kelas bifosfonat, tetapi ujian pemerhatian yang lebih besar telah mendapati bifosfonat oral adalah munasabah selamat dalam penyakit buah pinggang kronik lanjutan, walaupun pengguna bifosfonat mempunyai risiko 14 peratus lebih tinggi untuk perkembangan penyakit buah pinggang kronik .

Asid Zoledronik, formulasi intravena yang kuat, harus dielakkan jika eGFR kurang daripada 30mL/min/1.73 m², memandangkan persatuan yang lebih kuat dengan kecederaan tiub langsung,kecederaan buah pinggang akut, dan eGFR.s Pamidronate yang semakin teruk pada amnya merupakan formulasi intravena pilihan untuk pesakit yang menghidap penyakit buah pinggang kronik lanjutan, biasanya diberikan pada dos yang lebih rendah atau diselitkan dalam tempoh yang lebih lama. Jarang sekali, glomerulosklerosis segmental focal collapse boleh berlaku.

Bifosfonat telah ditunjukkan dapat mengurangkan kedua-dua kalsifikasi vaskular keseluruhan dan kematian semua punca dalam kumpulan tertentu (cth, pesakit osteoporosis atau kanser), tetapi bukan kadar kejadian kardiovaskular.* Etidronate, bifosfonat generasi pertama kini dihentikan kerana kadar yang tinggi daripada osteomalacia, telah digunakan untuk merawat kalsifikasi tisu lembut,f-9 Eti menderma juga mengurangkan kalsifikasi vaskular dalam model tikus penyakit buah pinggang kronik, manakala kajian manusia menunjukkan pengurangan kalsifikasi arteri koronari pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik lanjutan dan peringkat akhir. penyakit buah pinggang.4-5i Bifosfonat yang lebih baru mempunyai data terhad tentang kesannya terhadap kalsifikasi vaskular dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir, dengan satu kajian tentang alendronate tidak menunjukkan peningkatan dalam skor kalsifikasi arteri koronari.

Denosumab, perencat ligan RANK (RANK bermaksud pengaktif reseptor faktor nuklear kappa B) yang menghalang kematangan osteoklas, belum dikaji dalam kalsifikasi tisu lembut. Kajian perintis kecil telah melihat kesan denosumab pada kalsifikasi vaskular pada manusia dan telah mencadangkan ia mungkin memperlahankan kalsifikasi arteri koronari, tetapi ini telah dicabar dalam kajian lain. Lebih banyak kajian diperlukan untuk menentukan kepentingan klinikal penemuan ini. Kami tidak mengetahui sebarang kajian yang telah melihat denosumab dalam kalsifikasi tisu lembut atau calciphylaxis.

Teriparatide ialah formulasi sintetik PTH. Satu-satunya bukti untuk menggunakannya untuk merawat calcinosis tumor berasal dari laporan kes, dan tiada kajian utama telah melihat menggunakannya dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir untuk mencegah kalsifikasi vaskular.

Kalsimimetik

Calcimimetics ialah ubat yang mengikat secara alosteri kepada reseptor pengesan kalsium pada sel paratiroid untuk menyekat pembebasan PTH untuk tahap kalsium serum tertentu.

Cinacalcet, ubat yang paling biasa dalam kelas ini, telah dikaji secara meluas dalam hiperparatiroidisme sekunder dalam 2 ujian, EVOLVEs (Penilaian Terapi Hidroklorida Cinacalcet untuk Menurunkan Kejadian Kardiovaskular) dan ADVANCE (Kajian Rawak untuk Menilai Kesan Cinacalcet ditambah Rendah). -Dos Vitamin D pada Pengkalsifikasi Vaskular dalam Subjek Dengan Penyakit Ginjal Kronik Menerima Hemodialisis). Ia tidak menunjukkan peningkatan dalam kalsifikasi aorta atau pengurangan hasil kardiovaskular atau kematian semua sebab walaupun terdapat peningkatan dalam tahap PTH serum. Sebaliknya, meta-analisis penggunaan cinacalcet yang lebih baru dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir telah mendapat manfaat dari segi kadar kematian semua sebab dan kematian kardiovaskular yang lebih rendah. Kalsimmetik lain telah dikaji hanya dalam model haiwan, dan oleh itu kesan klinikalnya pada manusia tidak dapat ditentukan.

Natrium tiosulfat

Sodium thiosulfate adalah ubat yang lebih tua denganantioksidansifat yang telah digunakan di luar label selama bertahun-tahun dalam gangguan kalsium termasuk. dalam kalsifikasi vaskular dan calciphylaxis. Ia baru-baru ini disemak secara sistematik dalam merawat calciphylaxis, dengan keputusan yang bercanggah.

Baru-baru ini, percubaan klinikal rawak menunjukkan pengurangan kalsifikasi arteri iliac dan kekakuan arteri dengan natrium tiosulfat berbanding dengan plasebo dalam calciphylaxis. Percubaan prospektif dan rawak yang berterusan diharapkan akan memberikan kejelasan tentang faedah natrium tiosulfat dalam kalsifikasi vaskular dan kalsifilaksis. Dalam siri kes kecil, ubat telah menunjukkan peningkatan dalam beban gejala dalam kalsifikasi tisu lembut pada bahu dan pinggul, dengan regresi saiz separa.

Vitamin K

Vitamin K ialah kofaktor penting untuk karboksilasi banyak protein, termasuk beberapa yang menghalang kalsifikasi vaskular, seperti protein Gla matriks.82 Bukti bahawa kekurangan vitamin K mungkin terlibat dalam kalsifikasi vaskular termasuk kelaziman kekurangan vitamin K yang tinggi dalam populasi ini dan peningkatan dalam penanda pengganti karboksilasi dengan suplemen.

Warfarin, antagonis vitamin K, mempercepatkan kalsifikasi arteri medial, terutamanya dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir.65 Tambahan pula, warfarin telah dikenal pasti sebagai pemerhati ion sebagai faktor risiko untuk calciphylaxis, dan tahap rendah karboksilasi protein Gla matriks dikaitkan dengan calciphylaxis dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir. Mekanisme yang disyaki di mana warfarin boleh menyumbang kepada calciphylaxis adalah dengan menghalang karboksilasi yang bergantung kepada vitamin K bagi protein Gla matriks, protein matriks ekstrasel yang mengikat mineral yang menghalang pemendapan kalsium dalam arteri.

Beberapa ujian fasa 3 sedang dijalankan untuk menentukan faedah suplemen vitamin K dalam kalsifikasi vaskular dan sifilaksis kal, walaupun percubaan baru-baru ini pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik peringkat 4 tidak menunjukkan peningkatan dalam kekejangan vaskular dengan suplemen vitamin K. Tiada kajian semasa melihat kalsinosis tumor dan suplemen vitamin K.

Terapi baru, pengurusan bukan perubatan SNF472, heksafosfat myoinositol yang menghalang pertumbuhan hidroksiapatit, telah menunjukkan janji dalam ujian klinikal awal dalam pengurangan jumlah kalsium arteri koronari, manakala perencat fosfatase alkali tidak spesifik tisu berada pada peringkat awal perkembangan.

Suplemen magnesium dan vitamin D dalam penyakit buah pinggang kronik dan peringkat akhir mempunyai tahap kejayaan yang berbeza-beza dalam mencegah kalsifikasi vaskular, walaupun lebih banyak kajian diperlukan untuk mengesahkan kegunaan klinikalnya.70,7i Dengan perkaitan khusus dengan kalsifikasi tisu lembut, debridement pembedahan , dan terapi oksigen hiperbarik memegang janji penting sebagai terapi tambahan kepada terapi perubatan yang disebutkan di atas.