Meneroka Rawatan Farmakologi Untuk Sembelit Idiopatik Kronik Pada Dewasa: Imbas Kembali ke Masa DepanⅡ
Sep 05, 2023
3. Ubat Tersedia Secara Komersial dengan Bukti Keberkesanan pada CIC
3.1. Garam Magnesium
Persediaan farmaseutikal yang mengandungi magnesium (magnesium nitrat, magnesium sulfat, magnesium oksida, magnesium hidroksida, dan magnesium sitrat) telah digunakan di negara-negara Timur dan Barat sejak sekurang-kurangnya abad ke-8 [13]. Walau bagaimanapun, penggunaan garam magnesium adalah lebih berdasarkan anekdot daripada bukti saintifik sebenar [14]. Beberapa kajian pediatrik kecil menunjukkan bahawa magnesium hidroksida adalah sama berkesan dengan makrogol dalam melegakan gejala pada kanak-kanak [15,16], tetapi tiada data tersedia pada pesakit CIC dewasa. Baru-baru ini, disebabkan oleh keselamatan, ketersediaan, dan kos yang agak rendah (sekurang-kurangnya berbanding dengan julap lain), terdapat minat yang diperbaharui dalam garam magnesium.
Dua ujian klinikal rawak mengenai kesan magnesium oksida dalam pesakit CIC dewasa baru-baru ini muncul dalam kesusasteraan. Dalam percubaan terkawal rawak dua kali ganda, pesakit menerima magnesium oksida (0.5 g tid) atau plasebo selama 28 hari; kumpulan pertama mempunyai peningkatan ketara dalam skor sembelit keseluruhan berbanding plasebo (70.6% vs. 25%, p=0.015), peningkatan keseluruhan yang ketara dalam pergerakan usus spontan (SBM). , 6.07 ± 2.26 lwn. 2.86 ± 2.42, p=0.002) dan peningkatan dalam kualiti hidup, serta dalam masa transit kolon [17]. Dalam percubaan rawak kedua, terkawal plasebo, dua buta, pesakit menerima magnesium oksida (1.5 g per os), senna (1 g) atau plasebo selama 28 hari. Analisis data kajian mendedahkan bahawa peningkatan keseluruhan dalam gejala telah didokumenkan dalam 68.3% pesakit yang menerima magnesium oksida, 69.2% daripada mereka yang menerima senna, dan 11.7% daripada mereka yang menerima plasebo (p <0.0001) [18].
Berbanding dengan plasebo, SBM meningkat dengan ketara pada pesakit yang mengambil magnesium dan senna (p < {{0}}.001), dan perkara yang sama telah didokumenkan untuk SBM lengkap (p < 0.01). Tambahan pula, peningkatan ketara dalam kualiti hidup direkodkan untuk senna (p <0.05) dan magnesium (p <0.001) berbanding plasebo. Tiada kesan buruk yang ketara dilaporkan untuk kedua-dua julap. Menariknya, walaupun sejarah panjang merawat CIC dengan air mineral semula jadi yang kaya dengan magnesium sulfat [19], tiada kajian terkawal mengenai topik ini tersedia sehingga baru-baru ini. Beberapa kajian baru-baru ini, bagaimanapun, telah menunjukkan manfaat rawatan ini dalam subjek sembelit. Dalam percubaan rawak, dua buta, terkawal plasebo 244 wanita sembelit (kriteria Rom III) secara rawak untuk minum 1.5 L air mineral rendah semula jadi (kawalan), 0.5 L air mineral semula jadi yang kaya dengan magnesium sulfat (Hépar) ditambah 1 L air mineral rendah semulajadi, atau 1 L Hépar ditambah 0.5 L air mineral rendah semula jadi setiap hariselama empat minggu [20].
Maklumat diperolehi tentang bilangan dan jenis najis (mengikut skala Bristol), sakit perut, kesan buruk, dan ubat penyelamat. Analisis keputusan menunjukkan bahawa selepas minggu pertama, tiada perubahan dalam parameter usus berlaku. Selepas dua minggu, sembelit bertambah baik dalam kira-kira 20% daripada kawalan, dalam kira-kira 31% daripada kumpulan Hépar 0.5 L dan kira-kira 38% dalam kumpulan Hépar 1 L; kedua-dua kumpulan Hépar menunjukkan perbezaan yang ketara berbanding dengan kawalan. Kumpulan Hépar 1 L juga menunjukkan penurunan ketara dalam konsistensi tahi dan penggunaan ubat penyelamat berbanding kawalan. Keselamatan pendekatan ini dinilai sebagai sangat baik oleh penyiasat, dan tiada kejadian buruk yang serius dilaporkan [20]. Keputusan ini disahkan oleh penyiasatan seterusnya yang dijalankan oleh kumpulan yang sama dalam 226 pesakit, secara rawak untuk minum 1.5 L air mineral rendah semulajadi (kawalan), atau 1 L Hépar ditambah 0.5 L air mineral rendah semula jadi selama dua minggu [ 21].
Sekali lagi, tiada kebimbangan keselamatan dibangkitkan dan masa tindak balas untuk penambahbaikan gejala adalah seminggu. Satu lagi kajian rawak, dua buta, terkawal plasebo terhadap 100 pesakit dengan CIC (kriteria Rom III) menilai kesan air mineral yang kaya dengan magnesium sulfat (Ensinger Schiller Quelle), 1 L sehari, berbanding dengan jumlah paip berkarbonat yang sama. air (sebagai plasebo) selama enam minggu [22]. Titik akhir utama ialah perubahan dalam kekerapan pemindahan/minggu antara garis dasar dan akhir kajian, manakala titik akhir sekunder ialah perubahan dalam kekerapan pemindahan/minggu antara garis dasar dan tiga minggu.
Analisis keputusan menunjukkan bahawa selepas enam minggu rawatan, tiada perbezaan yang ketara dihargai antara kedua-dua kumpulan; bagaimanapun, pada tiga minggu terdapat perbezaan yang ketara dalam kumpulan rawatan aktif berbanding plasebo (2.02 ± 2.22 berbanding 0.88 ± 1.67 pembuangan air besar/minggu, p=0.005), menunjukkan bahawa kesan air mineral ini adalah terhad masa. Satu lagi kajian rawak, dua buta, terkawal plasebo mengkaji kesan air mineral lain yang kaya dengan magnesium sulfat (Donat) pada 106 pesakit CIC (kriteria Rom III) selama enam minggu [23].
Pesakit secara rawak ke dalam empat lengan, dua minum 300 mL/hari Donat atau air berkilau mineral rendah (plasebo), dan dua minum sama ada 500 mL/hari Donat atau plasebo seperti di atas. Analisis data menunjukkan tiada manfaat ketara Donat dalam kumpulan 300 mL, yang ditutup selepas analisis interim, manakala dalam kumpulan 500 mL, pesakit yang meminum Donat menunjukkan peningkatan yang ketara pada akhir tempoh kajian berbanding plasebo dalam bilangan buang air besar spontan yang lengkap (p=0.036), konsistensi najis (p < 0.01), dan gejala sembelit yang dirasakan secara subjektif (p=0.005).
Rawatan itu dianggap selamat secara keseluruhan oleh penyiasat. Sehingga kini, penggunaan magnesium oksida dalam rawatan pesakit dengan CIC hanya disebut dalam garis panduan Jepun, dengan cadangan "kuat" [13,24]. Garam magnesium lain disebut dalam garis panduan lain tetapi dengan cadangan "lemah" kerana tahap bukti yang rendah untuk kombinasi ini [13].
3.2. Colchicine
Colchicine ialah alkaloid semulajadi dengan kegunaan sejarah yang lama dalam perubatan untuk rawatan penyakit radang, seperti gout; kesannya terhadap pecutan transit gastrousus telah didokumenkan selama berabad-abad [25]. Kajian sistematik baru-baru ini mengesahkan bahawa colchicine meningkatkan kadar kejadian buruk gastrousus, terutamanya cirit-birit [26]. Fakta terakhir, yang terkenal di kalangan pakar perubatan, merangsang minat penyelidik sebagai kesan yang berpotensi berguna pada pesakit dengan CIC.
Oleh itu, selepas laporan awal mengenai keberkesanannya dalam tiga pesakit Parkinson yang mengalami sembelit teruk [27], colchicine telah diuji dalam kajian kecil yang tidak terkawal/pilot untuk merawat pesakit CIC yang refraktori kepada terapi perubatan konvensional. Verne dan rakan sekerja merawat tujuh daripada pesakit ini dengan colchicine, 0.6 mg setiap os tid selama dua bulan, mendokumenkan peningkatan ketara dalam SBM berbanding garis dasar (6.4 ± 0.7 berbanding 1.7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Selepas itu, dua ujian terkawal plasebo secara rawak telah dijalankan ke atas pesakit sembelit teruk yang tidak bertindak balas terhadap rawatan perubatan. Dalam kajian pertama, 16 pesakit secara rawak menerima 0.6 mg colchicine tid atau plasebo selama sebulan [29].
Berbanding dengan plasebo dan garis dasar, colchicine meningkatkan jumlah pergerakan usus mingguan dengan ketara (2.7 ± 1.8 berbanding 9.9 ± 5.3,p < {{0}}.0001) dan transit kolon dipercepatkan (63.1 ± 12.9 lwn. 29.1 ± 19.1 h, p < 0.0001). Dalam kajian kedua, 60 pesakit (30 dalam setiap kumpulan) telah rawak untuk menerima colchicine (1 mg qid) atau plasebo selama dua bulan [30]. Pada penghujung tempoh kajian, skor simptom (skor Knowles–Eccersley–Scot) dikurangkan dengan ketara untuk colchicine berbanding plasebo (11.7 ± 4 vs. 18.7 ± 4, p=0.0001).
3.3. misoprostol
Analog prostaglandin E1, misoprostol kadang-kadang digunakan dalam gastroenterologi sebagai agen pencegahan terhadap kesan buruk ubat anti-radang bukan steroid [31]. Disebabkan kesannya pada mempercepatkan transit gastrousus [32,33], misoprostol sering menyebabkan cirit-birit, terutamanya pada dos yang lebih tinggi, dan kesan ini telah dieksploitasi sebagai rawatan yang mungkin untuk CIC [34]. Dua kajian kecil telah dijalankan pada pesakit dengan simptom yang teruk dan refraktori terhadap rawatan lain. Yang pertama ialah kajian silang dua buta, rawak, tiga minggu terhadap sembilan pesakit [35]. Berbanding dengan plasebo, misoprostol (1200 mcg/hari) dengan ketara meningkatkan bilangan pemindahan mingguan (6.5 ± 1.3 berbanding 2.5 ± 0.11, p=0.001), jumlah berat najis mingguan ( 976.5 ± 289 g lwn. 434.6 ± 190.5 g, p=0.001), dan masa transit usus besar (66 ± 10.2 h lwn. 109.4 ± 8 h, p=0.0005).
Kajian label terbuka kedua berlangsung selama empat minggu dan telah dijalankan pada 18 pesakit CIC dengan gejala refraktori, yang diberikan misoprostol (600-2400 mcg / hari) sebagai terapi tambahan [36]. Memandangkan enam pesakit terkeluar daripada kajian kerana kejadian buruk (kejang dan ketidakselesaan perut), data diperoleh daripada 12 yang selebihnya; dalam pesakit ini, pengurangan ketara dalam selang min antara kekerapan membuang air besar berbanding garis dasar telah dilaporkan (4.8 berbanding 11.2 hari, p=0.0004). Dalam subkumpulan kecil pesakit (N=4) dalam kajian ini, kesan dos tunggal (400 mcg/hari) ubat terhadap aktiviti motor kolon selepas makan telah dinilai dan dibandingkan dengan keputusan yang diperoleh dalam lima sihat. kawalan.
Misoprostol dengan ketara meningkatkan tindak balas motor kolon terhadap makanan di seluruh kolon, dengan tindak balas yang lebih besar di sebelah kiri daripada di bahagian kanan usus besar. Walaupun potensi kegunaan misoprostol untuk rawatan subjek sembelit, disebabkan oleh kesan abortifnya [37] dan fakta bahawa kebanyakan pesakit adalah wanita, ubat ini tidak lagi dieksploitasi dalam ujian terkawal rawak lain untuk rawatan CIC.
3.4. Antibiotik
Walaupun terdapat bukti baru-baru ini bahawa mikrobiom usus mungkin tidak normal dan memainkan peranan klinikal yang penting dalam pesakit CIC [38-40], kesan ketidakseimbangannya yang disebabkan oleh pelbagai faktor (termasuk terapi antibiotik [41]) hanya diterokai dalam bilangan kajian yang terhad. Dalam kajian kecil yang tidak terkawal, lapan wanita dengan CIC tahan terhadap serat pemakanan diberi ispaghula selama dua minggu, diikuti oleh vankomisin oral (250 mg tid) selama dua minggu lagi sambil terus menerima suplemen serat [42].
Gejala usus harian (diari) dan najis dikumpul semasa dua tempoh kajian. Masa transit usus keseluruhan dan masa transit oro-caecal (ujian hidrogen nafas) selepas makan standard diukur pada penghujung setiap tempoh bersama-sama dengan gejala gastrousus (skala analog visual). Pemberian vankomisin dengan ketara meningkatkan kekerapan dan meningkatkan konsistensi najis, memudahkan membuang air besar, dan jumlah najis yang dirasakan oleh pesakit yang mereka keluarkan. Walau bagaimanapun, ukuran objektif berat najis dan masa transit usus keseluruhan atau oro-caecal tidak menunjukkan perbezaan yang ketara.
Dalam kajian rintis terkawal, 30 pesakit dengan CIC yang tidak bertindak balas terhadap gentian pemakanan secara rawak untuk menerima lincomycin oral (500 mg) dan gentian atau plasebo ditambah gentian selama 10 hari, diikuti dengan tempoh 10-hari dalam yang mana mereka hanya menerima serat [43]. Dalam kumpulan lincomycin, kekerapan buang air besar mingguan meningkat daripada 2.6 kepada 4.4 (p <0.02), manakala ia kekal tidak berubah (2.9) dalam kumpulan plasebo. Satu lagi kajian rintis, rawak dan terkawal plasebo, menyiasat kesan rifaximin (400 mg tid) pada transit kolon dan pengeluaran metana 23 pesakit CIC [44].
Selepas 14 hari rawatan, pesakit yang dirawat rifaximin mempunyai kolon yang berkurangan dengan ketaratransit berbanding plasebo, manakala kekerapan najis mingguan (diari) dan bentuk (skala najis Bristol) cenderung bertambah baik, dan pengeluaran metana dikurangkan. Dua kajian yang dijalankan oleh kumpulan yang sama menunjukkan bahawa pembasmian Helicobacter pylori pada pesakit dengan CIC yang berkaitan boleh memperbaiki gejala sembelit. Dalam kajian jangka pendek, 166 pesakit menjalani pembasmian (vonoprazan ditambah amoxicillin/clarithromycin atau amoxicillin/metronidazole, atau amoxicillin/sitafloxacin) dan simptom yang berkaitan dengan sembelit dinilai dengan skor skala penarafan gejala gastrousus [45].
Pada pesakit yang berjaya membasmi, markah telah meningkat dengan ketara dua bulan selepas pembasmian, berbanding dengan garis dasar (8.00 ± 2.8 berbanding 6.16 ± 3, p < 0.01), manakala markah pada pesakit dengan pembasmian gagal adalah serupa sebelum dan selepas pembasmian. Kumpulan yang sama menjalankan satu lagi kajian sedemikian dalam tempoh jangka panjang (2 dan 12 bulan) [46]. Dua ratus tujuh puluh lapan pesakit Helicobacter pylori-positif menjalani pembasmian seperti dalam kajian pertama.
Skor berkaitan sembelit, diukur seperti di atas, menunjukkan bahawa pesakit yang berjaya dibasmi bertambah baik dengan ketara berbanding garis dasar dua bulan (7.91 ± 3.15 berbanding 6.07 ± 2.75, p < 0.01) dan satu tahun selepas rawatan (6.85 ± 3.46, hlm=0.04). Pada pesakit dengan skor yang lebih baik dua bulan selepas rawatan, peningkatan satu tahun selepas rawatan diperhatikan. Sebaliknya, pesakit tanpa peningkatan selepas dua bulan tidak menunjukkan peningkatan selepas satu tahun.
3.5. Pyridostigmine
Inhibitor acetylcholinesterase, seperti neostigmine dan pyridostigmine, melambatkan degradasi asetilkolin pada celah sinaptik. Peningkatan dalam asetilkolin ini telah ditunjukkan untuk meningkatkan motilitas usus, yang telah menyebabkan penggunaannya dalam dismotiliti saluran gastrousus [47], termasuk CIC. Dalam kajian perintis yang tidak terkawal, 10 pesakit CIC dengan neuropati autonomi telah dirawat dengan plasebo selama dua minggu dan kemudian diberi pyridostigmine sehingga dos yang boleh diterima maksimum (180 hingga 540 mg / hari) selama enam minggu [48]. Analisis keputusan menunjukkan bahawa ubat itu diterima dengan baik dalam kebanyakan pesakit, tetapi gejala (skor keterukan sembelit) bertambah baik dalam hanya 40% pesakit, dan transit kolon dipercepatkan hanya dalam 30% kes. Dalam satu lagi kajian kecil yang tidak terkawal, enam pesakit dengan CIC pada mulanya diberi 10 mg bida pyridostigmine, meningkat kepada 30 mg bid selama beberapa minggu jika dos awal tidak berkesan [49].
Hanya seorang pesakit sembelit menunjukkan faedah sementara daripada rawatan tersebut. Dalam penyiasatan terkawal rawak lanjut, 30 pesakit sembelit CIC dengan diabetes mellitus (18 jenis 1, 12 jenis 2) diberi sama ada plasebo atau pyridostigmine (60 mg tid pada peringkat awal dan meningkat sebanyak 60 mg setiap hari ketiga sehingga dos maksimum yang boleh diterima. atau 120 mg tid, mengekalkan dos ini selama seminggu) [50].
Pesakit telah dinilai secara klinikal dan oleh scintigraphy transit gastrousus dan kolon pada peringkat awal dan pada tiga dan tujuh hari terakhir rawatan. Analisis keputusan menunjukkan bahawa pyridostigmine meningkatkan kekerapan najis harian dengan ketara ({{0}}.95 ± 0.2 berbanding 1.5 ± 0.2, p=0 .02), ketekalan (skala Bristol, 2.5 ± 0.3 lwn. 3.4 ± 0.2, p < 0.0{{ 33}}5), dan kemudahan transit najis (3.5 ± 0.2 lwn. 3.8 ± 0.5, p < 0.04). Di samping itu, ubat ini mempercepatkan transit kolon dengan ketara selepas 24 jam (1.96 ± 0.18 berbanding 2.45 ± 0.20, p <0.01), tetapi tidak menunjukkan kesan ketara berbanding plasebo tentang transit gastrik atau usus kecil.
Kajian double-blind yang lebih baru membandingkan kesan pyridostigmine dan bisacodyl dalam pesakit CIC refraktori kepada rawatan konvensional. Untuk tujuan ini, 68 daripada pesakit ini (34 setiap kumpulan) secara rawak diberikan pyridostigmine (60 mg tid) atau bisacodyl (5 mg tid) selama empat minggu [51]. Berbanding dengan garis dasar, bilangan buang air besar mingguan meningkat dengan ketara dalam kedua-dua kumpulan pyridostigmine (1.55 ± 1.28 lwn. 5.96 ± 1.84, p=0.005) dan kumpulan bisacodyl (2.26 ± 1.48 lwn. 5.16 ± 1.95 p.=0.005).
3.6. Trimebutine
Trimebutine maleate adalah ubat spasmolytic yang bertindak pada saluran gastrousus melalui kesan agonis pada mu periferal, kappa, dan reseptor opioid delta, pembebasan peptida gastrousus (motilin), dan modulasi pembebasan peptida lain (gastrin,glukagon, dan peptida usus vasoaktif) [52].
Ubat ini berkesan dalam merangsang motilitas kolon dalam haiwan eksperimen [53]. Kesan trimebutine pada pesakit dengan CIC dianalisis dalam kajian silang dua buta terhadap 24 pesakit. Kekerapan najis, masa transit kolon, dan aktiviti elektromiografi usus besar dinilai pada peringkat awal dan selepas menerima trimebutine (200 mg sehari) atau plasebo selama satu bulan [54].
Berbanding dengan plasebo, (a) kekerapan najis tidak berbeza selepas rawatan trimebutin, walaupun kedua-duanya meningkat dengan ketara kekerapan najis, mencadangkan kesan plasebo pada pembolehubah ini; (b) masa transit kolon menurun dengan ketara (daripada 105 ± 19 hingga 60 ± 11 jam) hanya pada pesakit dengan transit tertangguh; (c) trimebutine, sekali lagi pada pesakit yang mengalami transit tertangguh, meningkatkan dengan ketara bilangan letusan pembiakan selepas makan (daripada 2.1 +/− 0.3 letusan/j kepada 3.5 +/− 0.6 letusan/ h), peristiwa yang berkaitan dengan pengangkutan kandungan kolon dan rangsangan buang air besar [55].
Perubatan Herba Asli Untuk Melegakan Sembelit-Cistanche
Cistanche adalah genus tumbuhan parasit yang tergolong dalam keluarga Orobanchaceae. Tumbuhan ini terkenal dengan khasiat perubatannya dan telah digunakan dalam Perubatan Tradisional Cina (TCM) selama berabad-abad. Spesies cistanche kebanyakannya ditemui di kawasan gersang dan padang pasir di China, Mongolia, dan bahagian lain di Asia Tengah. Tumbuhan cistanche dicirikan oleh batangnya yang berisi, kekuningan dan sangat dihargai untuk potensi manfaat kesihatannya. Dalam TCM, Cistanche dipercayai mempunyai sifat tonik dan biasanya digunakan untuk menyuburkan buah pinggang, meningkatkan kecergasan dan menyokong fungsi seksual. Ia juga digunakan untuk menangani isu yang berkaitan dengan penuaan, keletihan dan kesejahteraan keseluruhan. Walaupun Cistanche mempunyai sejarah penggunaan yang panjang dalam perubatan tradisional, penyelidikan saintifik mengenai keberkesanan dan keselamatannya masih berterusan dan terhad. Walau bagaimanapun, ia diketahui mengandungi pelbagai sebatian bioaktif seperti glikosida phenylethanoid, iridoid, lignan, dan polisakarida, yang mungkin menyumbang kepada kesan perubatannya.
milik Wecistancheserbuk cistanche, tablet cistanche, kapsul cistanche, dan produk lain dibangunkan menggunakan cistanche padang pasir sebagai bahan mentah, semuanya mempunyai kesan yang baik untuk melegakan sembelit. Mekanisme khusus adalah seperti berikut: Cistanche dipercayai mempunyai potensi manfaat untuk melegakan sembelit berdasarkan penggunaan tradisional dan sebatian tertentu yang terkandung di dalamnya. Walaupun penyelidikan saintifik khususnya mengenai kesan Cistanche terhadap sembelit adalah terhad, ia dianggap mempunyai pelbagai mekanisme yang mungkin menyumbang kepada potensinya untuk melegakan sembelit. Kesan julap:Cistanchetelah lama digunakan dalam Perubatan Tradisional Cina sebagai ubat untuk sembelit. Ia dipercayai mempunyai kesan julap ringan, yang boleh membantu menggalakkan pergerakan usus dan menyebabkan sembelit. Kesan ini mungkin dikaitkan dengan pelbagai sebatian yang terdapat dalam Cistanche, seperti glikosida phenylethanoid dan polisakarida. Melembapkan Usus: Berdasarkan penggunaan tradisional, Cistanche dianggap mempunyai sifat pelembab, khususnya menyasarkan Usus. Menggalakkan penghidratan dan pelinciran Usus boleh membantu melembutkan alatan dan memudahkan laluan yang lebih mudah, dengan itu melegakan sembelit. Kesan Anti-radang: Sembelit kadangkala boleh dikaitkan dengan keradangan dalam saluran penghadaman. Cistanche mengandungi sebatian tertentu, termasuk glikosida phenylethanoid dan lignan, yang dipercayai mempunyai sifat anti-radang. Dengan mengurangkan keradangan dalam usus, ia boleh membantu meningkatkan keteraturan pergerakan usus dan melegakan sembelit.