Endositosis yang disebabkan oleh Excitotoxicity Sebagai Sasaran Potensi Untuk Strok Neuroprotection Bahagian 2

Pencegahan endositosis TrkB-FL adalah relevan untuk strok neuroprotection invivo: Memandangkan endositosis adalah keperluan fornekrosis, strategi umum untuk menurunkan kawal selia atau mengurangkan protein utama yang mengantara langkah-langkah yang berbeza dalam proses endositik telah direka dan ditunjukkan untuk mengganggu neurodegenerasi (Troulinaki dan Tavernarakis, 2012).

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, strok telah menjadi masalah biasa, dan kerana kerosakan saraf yang disebabkan oleh strok akan secara langsung mempengaruhi kehidupan seharian kita, kehilangan ingatan adalah perkara biasa selepas strok. Oleh itu, hubungan antara perlindungan saraf dan ingatan selepas strok juga menjadi topik hangat.

Pertama sekali, kita perlu memahami bahawa selepas strok, saraf di otak akan rosak pada tahap tertentu, yang akan memberi kesan langsung kepada ingatan kita. Walau bagaimanapun, jika kita mengambil rawatan dan langkah pencegahan yang tepat pada masanya, kita masih boleh melindungi saraf kita dengan berkesan dan meningkatkan daya ingatan kita.

Bagaimana untuk melakukan perlindungan saraf? Pertama, kita perlu melakukan senaman yang betul. Ini bukan sahaja meningkatkan keadaan fizikal kita, tetapi ia juga menggalakkan pertumbuhan dan pemulihan saraf. Kedua, membangunkan tabiat hidup yang baik, seperti mengekalkan tidur yang mencukupi dan makan dengan betul, juga akan sangat membantu untuk perlindungan saraf kita. Akhir sekali, semasa tempoh rawatan, kita perlu bekerjasama secara aktif dengan rawatan doktor dan menerima latihan pemulihan dengan segera, untuk memulihkan fungsi saraf kita dengan berkesan.

Selain itu, kita juga boleh meningkatkan daya ingatan melalui beberapa kaedah. Sebagai contoh, kita boleh membangunkan tabiat yang baik seperti membaca, mendengar muzik, dan bermain permainan intelektual, yang boleh merangsang otak kita dan menggalakkan pembentukan dan pengekalan ingatan. Pada masa yang sama, kita juga boleh mencuba beberapa latihan ingatan, seperti menyebut perkataan, nombor, lokasi geografi, dll. Kaedah ini boleh meningkatkan keupayaan ingatan kita dengan berkesan.

Walaupun strok akan membawa banyak kesulitan kepada kehidupan kita, selagi kita bekerjasama secara aktif dengan latihan rawatan dan pemulihan, dan membangunkan tabiat hidup dan belajar yang baik, kita masih boleh menjalani kehidupan yang aktif dan sihat serta melindungi saraf dan ingatan kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan pemikiran, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Oleh itu, generici nte r fe re nceofendocy to sismig ht be dianggap sebagai strategi terapeutik yang berpotensi untuk mengurangkan kematian sel akibat penghinaan otak akut. Walau bagaimanapun, kaveat yang berpotensi untuk pendekatan ini adalah kesan buruk pleiotropik yang mungkin ada memandangkan proses sel fisiologi yang penting akan dihalang juga. Sebagai alternatif, kami mencadangkan penggunaan molekul yang boleh mengganggu endositosis patologi protein survival neuron tertentu.
Satu calon yang perlu dipertimbangkan ialah NMDAR, yang dihayati oleh rangsangan berlebihannya. Endositosis NMDAR yang mengandungi GluN2B telah ditunjukkan sebagai pengantaraexcitotoxicity oleh mekanisme yang masih tidak diketahui (Wu et al., 2017).
Sekatan proses endositik yang bergantung kepada clathrin ini menggunakan peptida penembusan sel (CPP) dapat menghalang ketoksikan dalam neuron kortikal berbudaya. CPP (Tat-YEKL) ini mengandungi domain 11 aa virus kekurangan imun manusia jenis 1 Tatprotein, yang membenarkan kargo yang melekat melintasi penghalang darah-otak dan membran plasma, diikuti dengan 12 aa dari terminal GluN2B C yang sepadan dengan AP{{9} } motif pengikat.

Pengecualian CPP sebagai alat neuroprotective terapi forstroke nampaknya terutamanya penyelidikan regenerasi regenerasi ｜ vol 16 ｜ no.2 ｜ Februari 2021 ｜ 301figure 1 ｜ Mekanisme tindakan peptida tfl457. protein berinteraksi TrkB (oren) yang penting untuk endositosis yang disebabkan oleh excitotoxicity, dengan itu menghalang pemprosesan reseptor sekunder dan kematian neuron.

Interaksi TrkB dengan protein yang tidak dikenal pasti ini dikekalkan dengan kehadiran peptida kawalan TMyc (bulatan ungu) dan kematian neuron disebabkan oleh penghinaan eksitotoksik. CPP: Peptida penembusan sel; TFL457 danTMyc: CPP terbitan Tat; TrkB: tropomiosin-relatedkinase B; TrkB-FL: reseptor panjang penuh aktif secara pemangkin.

memandangkan neuron yang sangat endositik di kawasan iskemik membentangkan peningkatan pengambilan peptida yang berasal dari Tat (Vaslin et al., 2009) yang mengakibatkan penargetan terpilih CPP berpotensi neuroprotektif kepada neuron yang rosak. Pada masa hadapan, adalah menarik untuk menentukan sama ada CPP ini mempunyai neuroprotektif yang serupa kesan apabila digunakan dalam vivo dan secara khusus boleh menghalang kesan pro-kematian NMDAR terlalu aktif sambil mengekalkan fungsi reseptor lain.

Satu lagi calon yang mungkin untuk diterokai sebagai sasaran neuroprotektif ialah substrat berinteraksi D kinase sebanyak 220 kDa (Kidins220), pengaruh hiliran reseptor neurotropin dan NMDAR penting untuk daya maju neuron. Kami telah menunjukkan bahawa pemprosesan Kidins220 oleh calpain dalam excitotoxicity adalah sekunder kepada trafik protein ini ke radas Golgi dan pengaktifan awal Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

Pada peringkat akhir proses ekscitotoksik, downregulation Kidins220 mengawal ketidakaktifan Rap1 yang dikaitkan dengan penurunan dalam aktiviti ERK yang menjejaskan kelangsungan hidup saraf. Oleh itu, pencegahan endositosis Kidins220 yang disebabkan oleh eksitotoksisiti mungkin disiasat sebagai cara untuk menghalang pemprosesan calpain kompleks pengaktifan Rap1 dan, dengan itu, mengganggu penutupan lata prosurvival Kidins220/Rap1/ERK.

Akhir sekali, kami telah menunjukkan bahawa gangguan endositosis TrkB-FL adalah strategi neuroprotektif yang relevan baik secara in vitro dan in vivo. Kami telah mendapati bahawa excitotoxicity mengurangkan paras permukaan reseptor ini dan, secara berurutan, menggalakkan pemprosesan intraselularnya oleh beberapa protease (Tejeda etal., 2019). Mekanisme utama TrkB-FLdownregulation ialah pembelahan kawasan intraselularjuxtamembrane oleh calpain (Vidaurre etal., 2012; Rajah 1).

Mekanisme sekunder untuk TrkB-FL, tetapi utama untuk peraturan TrkB-T1, dikawal selia proteolisis intramembran oleh metalloproteinase/ -secretasection berurutan, menghasilkan penumpahan oleh isoform ektodomain reseptor yang serupa yang telah kami tunjukkan bertindak sebagai BDNFscavengers (Tejeda et al., 2016).

Secara keseluruhannya, mekanisme ini menyebabkan perubahan mendalam pada isyarat BDNF oleh keterujaan, diperhatikan bukan sahaja dalam strok tetapi juga dalam gangguan neurologi lain (Tejeda dan Diaz-Guerra, 2017).

Untuk mengekalkan laluan survival terkawal BDNF, kami telah mereka bentuk CPP terbitan Tat (TFL 457) yang mengandungi jujukan TrkB-FLjuxtamembrane pendek (aa 457-471) yang kami hipotesiskan mungkin penting untuk mengawal kestabilan reseptor dan fungsi inexcitotoxicity.

Urutan yang dipilih adalah sebahagian daripada kawasan intraselular yang ditubuhkan sebagai penting untuk pengawalseliaan lokasi dan fungsi TrkB-FL melalui interaksi dengan set protein berbeza yang termasuk Hrs (Huang et al., 2009).

Kami memerhatikan bahawa peptida TFL457 secara khusus menghalang endositosis TrkB-FL awal yang diaktifkan oleh excitotoxicity, berbeza daripada CPP kawalan negatif yang mengandungi urutan tidak berkaitan (TMyc). Kami membuat hipotesis bahawa TFL457 mungkin bersaing dengan beberapa interaksi protein / yang ditubuhkan oleh urutan 457-471 dalam TrkB-FL yang diperlukan untuk mempromosikan endositosis yang disebabkan oleh eksitotoksisiti.

Oleh kerana peptida ini hanya akan menjejaskan interaksi yang ditubuhkan secara khusus oleh TrkB-FL, endositosis protein permukaan lain tidak akan terjejas. Dengan mengekalkan reseptor yang tidak diproses dalam permukaan sel, TFL457 mengganggu kedua belahan TrkB-FL oleh calpain dan mengawal proteolisis intramembran dan, dengan itu, fosforilasi reseptorTyr816 dan isyarat BDNF/TrkB/PLC dikekalkan.

Hasilnya ialah pemeliharaan protein pengikat unsur tindak balas cAMP dan aktiviti penggalak faktor penambah myocyte 2 di hiliran lata ini, yang memulakan mekanisme maklum balas yang memihak kepada peningkatan ekspresi protein prosurvival kritikal dalam neuron, seperti BDNF atau TrkBreceptor itu sendiri, mengakibatkan peningkatan kebolehhidupan neuron.

Peptida neuroprotektif yang dibangunkan boleh menjadi sangat relevan untuk terapi strok kerana, dalam model tetikus permanentiskemia, ia mengatasi TrkB-FL downregulation dalam infark dan dengan cekap mengurangkan saiz infark sebanyak hampir 30% (Tejeda et al., 2019).

Tambahan pula, TFL457 meningkatkan hasil neurologi, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan sebanyak 42% dalam purata bilangan gelincir dalam ujian menilai keseimbangan dan koordinasi motor.

Oleh itu, keputusan ini membongkar endositosis TrkB-FL yang disebabkan oleh excitotoxicity sebagai sasaran novel dan sangat relevan untuk terapi strok dan membuka jalan baru untuk pembangunan ubat baru yang khusus ditujukan kepada survivalprotein lain.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid(CSIC-UAM), Madrid, Sepanyol

Perjanjian lesen hak cipta: Perjanjian Lesen Hak Cipta telah ditandatangani oleh pengarang sebelum penerbitan.

Semakan plagiarisme: Disemak dua kali oleh iThenticate.Peer review: Peer-review secara luaran.

Pernyataan akses terbuka: Ini ialah jurnal akses terbuka dan artikel diedarkan di bawah syarat Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Lesen, yang membenarkan orang lain untuk mengadun semula, mengubah suai dan membina kerja secara bukan komersial, selagi kredit yang sesuai diberikan dan ciptaan baharu dilesenkan di bawah syarat yang sama.

Penyemak rakan sebaya terbuka: Rayudu Gopalakrishna,University of Southern California, USA. Fail tambahan: Buka laporan semakan rakan sebaya 1.

Rujukan

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002)NMDAR Ekstrasinaptik menentang NMDAR sinaptik dengan mencetuskan laluan penutupan CREB dan kematian sel. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Peranan penting Hrs dalam kitar semula endositik reseptor TrkB panjang penuh tetapi bukan TrkB.T1 isoformnya. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M, Iglesias T (2019) Penyasaran eksitotoksik Kidins220 kepada radas Golgi mendahului belahan calpain 1-kompleks pengaktifan. Kematian Sel Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhidrolisis alfa dan beta2-adaptin mengurangkan endositosis yang bergantung kepada sclathrin dan boleh menggalakkan kemerosotan saraf. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD(2004) Endositosis dan penyisihan degradatif NMDAreseptor oleh isyarat membran-proksimal yang dipelihara. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com