Ertugliflozin, Renoprotection Dan Potensi Kekacauan Oleh Pembaziran Otot. Balas Kepada Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [surat]

Singkatan

CKDPenyakit buah pinggang kronik

HF Kegagalan jantung

SGLT2 Pengangkut bersama natrium-glukosa 2

VERTIS CV ePenilaian keberkesanan ERTugliflozin dan hasil Keselamatan KardioVaskular

HERBA ORGANIK UNTUK FUNGSI BUAH PINGGANG

Kepada Editor: Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Groothof et al atas surat bernas mereka mengenai hubungan antara jisim otot dan perlindungan buah pinggang, terutamanya perubahan dalameGFRdari semasa ke semasa dengan penggunaan perencat kotransporter natrium-glukosa 2 (SGLT2) [1]. Seperti yang ditunjukkan oleh penulis, perencat SGLT2, termasuk ertugliflozin, mendorong penurunan berat badan kira-kira 2-3 kg dalam kebanyakan ujian pada orang dengandiabetes jenis 2mellitus denganfungsi buah pinggang terpelihara. Dalam surat mereka, Groothof et al menimbulkan hipotesis bahawa pengurangan berat badan ini sekurang-kurangnya sebahagiannya diambil kira oleh 'kehilangan jisim otot yang ketara', dan ini mungkin sebahagiannya meniru perlindungan buah pinggang dengan mengantarkan penurunan kreatinin serum melalui penurunan pengeluaran kreatinin. . Dalam senario mereka, perlindungan buah pinggang sebahagiannya merupakan fenomena biokimia yang berkaitan dengan penurunan pengeluaran kreatinin, dan bukannya pemeliharaan fungsi buah pinggang dan pelepasan bahan terlarut.

Pertimbangan penting terhadap hipotesis yang dikemukakan oleh Groothof et al ialahcorak fungsi buah pinggangperubahan berbanding dengan perubahan berat badan dari semasa ke semasa selepas penggunaan perencat SGLT2. Inhibitor SGLT2 mendorong kesan hemodinamik akut awal, yang dicirikan oleh penurunan dalam eGFR, yang biasanya maksimum sebanyak 4-8 ​​minggu, diikuti dengan pulangan ke arah garis dasar dalam 12-16 minggu [2]. Penurunan berat badan dengan perencat SGLT2 agak cepat, dengan kesan maksimum dapat dilihat dalam 4-8 minggu awal yang kemudiannya berterusan dari semasa ke semasa; perubahan awal ini, sebahagian besarnya, diambil kira oleh pengurangan isipadu air badan [3]. Sehubungan itu, jujukan temporal eGFR dan perubahan berat badan adalah tidak segerak dan, oleh itu, tidak mungkin berkaitan secara fisiologi.

Pertimbangan penting terhadap hipotesis yang dikemukakan oleh Groothof et al ialah corak perubahan fungsi buah pinggang berbanding dengan perubahan berat badan dari masa ke masa berikutan penggunaan perencat SGLT2. Inhibitor SGLT2 mendorong kesan hemodinamik akut awal, yang dicirikan oleh penurunan dalam eGFR, yang biasanya maksimum sebanyak 4-8 ​​minggu, diikuti dengan pulangan ke arah garis dasar dalam 12-16 minggu [2]. Penurunan berat badan dengan perencat SGLT2 agak cepat, dengan kesan maksimum dapat dilihat dalam 4-8 minggu awal yang kemudiannya berterusan dari semasa ke semasa; perubahan awal ini, sebahagian besarnya, diambil kira oleh pengurangan isipadu air badan [3]. Sehubungan itu, jujukan temporal eGFR dan perubahan berat badan adalah tidak segerak dan, oleh itu, tidak mungkin berkaitan secara fisiologi.

Di luar pemisahan kronologi ini, data sedia ada tidak menunjukkan perubahan yang konsisten dalam jisim otot sebagai tindak balas kepada perencatan SGLT2 dalam kedua-dua arah. Malah, dalam empat [4–7] daripada enam ujian [4–9] dengan dapagliflozin (yang secara farmakologi serupa dengan ertugliflozin) yang dipetik oleh pengarang, tidak ada kesan ke atas ukuran jisim tanpa lemak [10], manakala Percubaan pembanding aktif (glibenclamide) baru-baru ini menunjukkan peningkatan dalam nisbah jisim badan tanpa lemak dengan penggunaan dapagliflozin [11]. Sebagai tambahan kepada kesan arah yang tidak konsisten pada ukuran jisim badan tanpa lemak, kami juga ingin menekankan bahawa, walaupun jika perubahan dalam jisim badan tanpa lemak berlaku, pembolehubah ini terdiri daripada beberapa faktor, termasuk kandungan otot dan air. Sehubungan itu, dalam senario yang tidak mungkin bahawa jisim tanpa lemak dipengaruhi oleh jumlah yang dicadangkan dalam beberapa percubaan [10], sekurang-kurangnya 50% daripada kehilangan jisim tanpa lemak secara amnya.<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Set ketiga pemerhatian yang menyebabkan perubahan berat badan tidak mungkin (sebagai pengganti jisim otot) dan perlindungan buah pinggang berkaitan datang daripada kohort percubaan lain [13-15]. Kami kini mengetahui daripada ujian khusus pada pesakit dengan penyakit buah pinggang bahawa perencat SGLT2 secara ketara mengurangkan risiko perkembangan penyakit buah pinggang kronik (CKD), walaupun pada pesakit dengan tahap eGFR asas serendah 25 ml min−1 [1.73 m]−2, termasuk mereka yang tidak mempunyai diabetes jenis 2 [13, 14]. Yang penting, pada pesakit tanpa diabetes dan mereka yang mempunyai eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Mengenai pendapat penulis bahawa 'pembaziran otot yang berkaitan dengan terapi' mungkin menyembunyikan keperluan untuk memulakan dialisis, perubahan dalam berat badan dan jisim otot yang berkaitan, jika ada sama sekali, akan berlaku sangat awal selepas permulaan terapi perencat SGLT2, dan terdapat tiada petunjuk bahawa berat badan bertindak sebagai pengganti untuk perubahan jisim otot dari semasa ke semasa semasa ujian yang berlangsung selama 3-4 tahun [17]. Khususnya, penurunan berat badan meningkat lebih awal selepas permulaan terapi perencat SGLT2 dan tidak terus berkurangan dengan rawatan kronik [17]. Sehubungan itu, penurunan berat badan sebelum ini yang tidak progresif tidak mengubah trend eGFR dan, oleh itu, tidak akan memberi kesan ke atas membuat keputusan yang berkaitan dengan permulaan dialisis

Tambahan pula, keputusan untuk memulakan dialisis tidak dibuat berdasarkan faktor biokimia (iaitu eGFR) sahaja dan akan dibuat bersama-sama dengan parameter klinikal lain, seperti tahap elektrolit dan tanda dan/atau simptom volum lebihan [19]. Oleh itu, cadangan penulis bahawa perencat SGLT2 boleh melambatkan permulaan dialisis dengan mengurangkan hipervolemia adalah munasabah, kerana terapi ini mengurangkan risiko kemasukan ke hospital untuk HF merentasi ujian, termasuk VERTIS CV [17], dan mengelakkan hipervolemia mungkin merupakan faedah tambahan dalam amalan nefrologi. Kaedah lain untuk meningkatkan ciri operasi persamaan eGFR (termasuk yang menggunakan cystatin C) dialu-alukan untuk mengenal pasti CKD dengan lebih baik dan memutuskan pengurusannya, walaupun data sedia ada menunjukkan bahawa kesan perencat SGLT2 pada fungsi buah pinggang adalah konsisten, tanpa mengira pelepasan kaedah yang digunakan [20–22].

Penghargaan Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada peserta, keluarga mereka, dan semua penyiasat yang terlibat dalam kajian VERTIS CV; senarai penyiasat boleh didapati dalam penerbitan utama [11]. Penulisan perubatan dan/atau bantuan editorial disediakan oleh M. Hammad dan I. Norton, kedua-duanya dari Scion (London, UK). Bantuan ini dibiayai oleh Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA) dan Pfizer Inc. (New York, NY, USA). Ketersediaan data Dasar perkongsian data, termasuk sekatan, Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA), boleh didapati di http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Permintaan untuk akses kepada data kajian klinikal boleh dikemukakan melalui tapak EngageZone atau melalui e-mel ke: dataaccess@ merck.com. Pembiayaan penulisan perubatan dan/atau bantuan editorial untuk surat ini telah ditaja oleh Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, Amerika Syarikat) dan Pfizer Inc. (New York, NY, Amerika Syarikat) . Kajian VERTIS CV dibiayai oleh Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, Amerika Syarikat), dengan kerjasama Pfizer Inc. Penaja terlibat dalam reka bentuk kajian, pengumpulan, analisis , dan tafsiran data, serta pemeriksaan data maklumat yang disediakan dalam manuskrip.

Hubungan dan aktiviti pengarang DZIC telah menerima yuran perundingan atau honorarium pertuturan, atau kedua-duanya, daripada Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc ., Prometic dan Sanofi, dan telah menerima dana operasi daripada Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk dan Merck & Co., Inc., Prometic dan Sanofi, serta telah menerima dana operasi daripada Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca dan Merck & Co., Inc. BC telah menerima yuran untuk aktiviti berikut: lembaga penasihat untuk AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , Amerika Syarikat), Novo Nordisk, Sanofi dan Servier; dan biro pembesar suara untuk AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, Amerika Syarikat), Novo Nordisk, Sanofi dan Takeda. FC telah menerima yuran daripada Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, dan Pfizer, serta geran penyelidikan daripada Swedish Research Council, Swedish Heart & Lung Foundation, dan the King Gustav V dan Yayasan Ratu Victoria. SD-J telah mengetuai ujian klinikal untuk AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc., dan Boehringer Ingelheim, telah menerima bayaran daripada AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc., dan Sanofi, dan memegang kepentingan ekuiti dalam Jana Care, Inc. dan Aerami Therapeutics. DKM mempunyai peranan kepimpinan dalam ujian klinikal untuk AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk dan Sanofi USA, dan telah menerima yuran perundingan daripada AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune dan Sanofi. RP telah menerima yuran berikut (ditujukan kepada institusinya): yuran pembesar suara daripada Novo Nordisk; yuran perundingan daripada Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc., dan Sun Pharmaceutical Industries; dan geran daripada Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA dan Sanofi. WJS telah menerima yuran untuk keahlian lembaga penasihat ertugliflozin Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). RF ialah pekerja dan pemegang saham Pfizer Inc. MM ialah pekerja MSD UK, dan mungkin memiliki saham dan/atau opsyen saham di Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). AP ialah pekerja Merck Sharp & Dohme Corp., anak syarikat Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, Amerika Syarikat), dan mungkin memiliki saham dan/atau opsyen saham dalam Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, Amerika Syarikat). CPC melaporkan geran dan yuran peribadi daripada Pfizer Inc. dan daripada Merck & Co., Inc., semasa menjalankan kajian. CPC juga melaporkan geran dan yuran peribadi daripada Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb dan Janssen, geran daripada Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk dan yuran peribadi daripada Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan, dan Sanofi di luar kerja yang diserahkan. CPC berkhidmat di Papan Pemantauan Data dan Keselamatan untuk Pentadbiran Veteran, Terapeutik Gunaan dan Novo Nordisk.

Penyata sumbangan Semua pengarang bertanggungjawab untuk merangka artikel dan/atau menyemaknya secara kritis untuk kandungan intelektual yang penting. Semua pengarang meluluskan versi untuk diterbitkan. Akses Terbuka Artikel ini dilesenkan di bawah Atribusi Creative Commons 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal (s) dan sumber, berikan pautan ke lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu, melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan yang anda maksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini, lawati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Rujukan

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotection dan potensi mengelirukan oleh pembaziran otot. Diabetologia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Kesan ertugliflozin pada fungsi buah pinggang selama 104 minggu rawatan: analisis post hoc bagi dua ujian terkawal rawak. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin ubat pengawalan glukosa dengan sifat diuretik dalam subjek dengan diabetes jenis 2. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Kesan perencat kotransporter 2 natrium-glukosa (dapagliflozin) pada pengambilan makanan dan tahap faktor pertumbuhan fibroblast plasma 21 dalam pesakit diabetes jenis 2. Endokr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozin sekali sehari dan exenatide sekali seminggu terapi dwi: Satu 24-minggu rawak, terkawal plasebo, kajian fasa II yang mengkaji kesan pada badan berat badan dan pradiabetes pada orang dewasa obes tanpa diabetes. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin mengurangkan jisim lemak tanpa menjejaskan jisim otot dalam diabetes jenis 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Kesan dapagliflozin pada komposisi badan dan ujian hati pada pesakit dengan steatohepatitis bukan alkohol yang dikaitkan dengan diabetes mellitus jenis 2: kajian prospektif, label terbuka, tidak terkawal. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Kesan Dapagliflozin pada Berat Badan, Jumlah Jisim Lemak, dan Taburan Tisu Adipos Serantau dalam Pesakit Diabetes Mellitus Jenis 2 dengan Kawalan Glisemik Tidak Mencukupi pada Metformin. J Clin Endokrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Kesan perencat SGLT2 dapagliflozin pada kolesterol HDL, saiz zarah, dan kapasiti efluks kolesterol pada pesakit diabetes jenis 2: percubaan terkawal plasebo rawak. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors dan hasil buah pinggang: renoprotection benar, kehilangan jisim otot atau kedua-duanya? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603