Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Perspektif Terapeutik Baharu Untuk Neuroprotection, Penuaan dan Neuroinflammation Untuk Zaman Moden Bahagian 5

Fitokimia adalah bahan kimia tumbuhan nutraseutikal dengan sama ada peranan pertahanan atau pelindung penyakit [130]. Beberapa fitokimia biasa ialah polifenol teh hijau, fitoestrogen, anthocyanidins, karotenoid, dan terpenoid.

Fitokimia telah ditunjukkan mempunyai banyak sifat antioksida dan anti-radang, seperti yang dibuktikan menggunakan berberine, yang didapati dapat merangsang fosfoinositide-3-kinase/protein kinase B/ faktor berkaitan nuklear erythroid 2 2 (PI3K/Akt/nrf2) laluan untuk menafikan penjanaan ROS.Penggunaan fitokimia dalam autophagy telah dipaparkan dalam penyelidikan kanser.

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, autophagy ialah proses katabolik di mana molekul dan organel yang rosak atau rosak didegradasi oleh lisosom untuk disingkirkan daripada badan.

Satu contoh fitokimia ialah quercetin (3,30,40,5,7-pentahydroxyflavone), yang terdapat dalam banyak buah-buahan dan sayur-sayuran, seperti epal dan beri, dan bawang telah menunjukkan induksi autofagik dalam sel Schwann dengan mengurangkan kerosakan sel. dihasilkan oleh glukosa tinggi [131].

Ia juga mengurangkan pelepasan nitrik oksida yang disebabkan oleh lipopolysaccharide (LPS) daripada garisan sel neuroglia tikus [131].

Tindakan anti-radang selanjutnya ditemui dalam luteolin(5,7,30,40-tetrahyderoxyflavone), yang terdapat dalam saderi, pasli, lada hijau, chamomiletea dan daun perilla serta mengurangkan iNOS dan COX{{5} }, dan dengan itu merendahkan pengantara inflamasi, pembentukan NO, dan prostaglandin E2 dalam sel mikroglial BV2 yang diaktifkan LPS.

Ia juga meningkatkan daya maju neuron dan menurunkan apoptosis dalam hippocampalneuron utama tikus yang dirangsang dengan lipopolysaccharide (LPS) yang diberikan pada 20 mM [132].

Teh Hijau dan Derivatifnya: Tindakan Terapeutik Berkaitan dengan Keradangan dan Neurodegenerasi

Teh ialah minuman kedua paling kerap diminum di dunia selepas air [133,134]. Teh telah dimakan secara sosial dan lazim sejak 3000 SM Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), yang merupakan ahli keluarga Theaceae. (tumbuhan malar hijau), ialah penduduk China yang kemudiannya merebak ke India, Jepun, Eropah, Rusia, dan Dunia Baru (Amerika) pada abad ke-17.

Teh hijau, Oolong dan teh hitam semuanya berasal daripada spesies tumbuhan yang sama, C. Sinensis L, tetapi tidak serupa dalam rupa, rasa organoleptik, kandungan kimia, dan rasa [135]. Kandungan kimia daun teh hijau terdiri daripada polifenol (katekin dan flavonoid), alkaloid (kafein, teobromin, dan teofilin), minyak meruap, polisakarida, asid amino, lipid, vitamin, komponen bukan organik, aluminium, fluorin, dan mangan.

Teh hijau terdiri daripada enam sebatian katekin utama, katekin, gallocatechin, epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC), epicatechin gallate (ECG), dan EGCG, yang merupakan komponen paling aktif. Dua terbitan yang sedang dikaji secara menyeluruh ialah gallicacid (3,4,5-asid trihidroksibenzoik) dan (−) epicatechin gallate (EC). GA ialah sebatian fenolik yang banyak terdapat di seluruh kerajaan tumbuhan.

Ia memberikan dan menambah baik sifat anti-radang, antioksidan, dan neuroprotektif EGCG [136,137]. Analisis yang dilakukan oleh Mori et al. [138] mendedahkan bahawa pentadbiran GA membatalkan pembelajaran dan ingatan terjejas dalam model tetikus AD transgenik amyloid -proteinprecursor/presenilin 1 (APP/PS1) manusia mutan. Ia juga mengurangkan serebalamyloidosis dan meningkatkan pemprosesan APP nonamyloidogenic.

Keradangan otak, gliosis, dan tekanan oksidatif telah dipadamkan. GA dapat meningkatkan dan merembeskan tindak balas, menghalang neuroinflammation, dan mengimbangi tekanan oksidatif otak dalam ADmodel tetikus pra-klinikal [138]. Selain itu, dalam kajian yang sama, GA menunjukkan keupayaan untuk meningkatkan disintegrina dan metalloproteinase yang mengandungi protein 10 (ADAM10), proprotein convertasefurin, dan memulakan ADAM10, yang menghalang aktiviti BACE1.

Dalam penyiasatan oleh Andrade et al. [139], GA mempamerkan sifat anti-amyloidogenic (di mana membran neuron in vitro), yang memodulasi pengasingan fibril A yang disebabkan oleh GA, yang boleh dikaitkan dengan pertalian sederhana kompaun untuk membran lipid. GA boleh bekerjasama dengan -synuclein untuk menghentikan fibrilogenesis amiloid dalam perkembangan PD [140-142].

Liu et al. [143] menunjukkan bahawa GA mengurangkan ketinggian akibat LPS dalam tahap hemeoxygenase-1 (protein terkawal redoks) dan -synuclein, mencadangkan bahawa GA mampu menghalang tekanan oksidatif dan konjugasi protein yang disebabkan oleh LPS. Selain itu, GA menghalang pengaktifan caspase 3 yang disebabkan oleh LPS (biopenanda kematian sel terprogram) dan LPS merangsang peningkatan tahap kinase protein berinteraksi reseptor (RIPK)-1 dan RIPK-3 (biopenanda nekroptosis).

Ini menunjukkan bahawa GA menghalang apoptosis dan nekroptosis akibat LPS dalam sistem dopaminergik nigrostriatal inkubasi otak tikus GA yang melemahkan peningkatan yang disebabkan oleh LPS dalam mRNA iNOS dan ekspresi protein iNOS dalam sel BV-2 yang dirawat, serta pengeluaran NO dalam medium budaya.

Paling penting, GA melindungi daripada disfungsi mitokondria, kerosakan DNA, dan apoptosis yang berlaku dalam AD, seperti yang dibuktikan dalam model tikus di mana ia mengubah pelbagai enzim antioksidan seperti SOD, glutathione peroxidase (GPx), katalase, glutathione-s-transferase(GST ), dan kandungan glutation (GSH) [137]. GA menyediakan perlindungan antioksida terhadap model hipoksia/reoksigenasi akibat kimia kerosakan serebrum dengan menghalang pengumpulan ROS mitokondria dan serentak meningkatkan fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP [137].

EC ialah derivatif teh hijau, tetapi ia juga boleh didapati dalam buah beri, epal, anggur, kacang tanah, dan teh koko. EC mempunyai struktur kimia am flavonoid lain bagi konfigurasi C6-C3-C6. Ia terdiri daripada dua cincin aromatik yang dihubungkan oleh heterokitar yang dibentuk oleh rantai tiga karbon tambahan dan satu atom oksigen. Penyelidikan semasa tertumpu pada gangguan tekanan metabolik yang dikaitkan dengan perkembangan penyakit neurodegeneratif.

Satu, khususnya, adalah obesiti, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan pengambilan tenaga yang konsisten dan perbelanjaan yang dicirikan sebagai pembentukan lemak yang tidak normal atau berlebihan yang mengganggu pengawasan tisu adiposa dan peraturan tenaga yang normal.

Ini membawa kepada keradangan tisu adiposa, yang boleh membawa kepada komorbiditi seluruh sistem, seperti rintangan insulin, T2D, gangguan kardiometabolik, dan memajukan proses penuaan, mengakibatkan peningkatan risiko penyakit berkaitan usia, iaitu, AD dan PD [144,145].

EC boleh meredakan keradangan GI melalui sifat antioksidannya (mengurangkan regulasi NADPH dan meningkatkan pengeluaran oksidan) dan fungsi anti-radang dengan mengurangkan rangsangan isyarat keradangan (ERK1/2 dan NF-κB) [146].

EC menunjukkan keupayaan untuk menengahi peraturan lipid yang dihalang dalam dislipidemia, yang meningkatkan risiko aterosklerosis [146]. EC telah ditunjukkan untuk mengurangkan rintangan insulin dalam kajian haiwan in vivo dengan mengurangkan tahap glukosa dan insulin, menapis sensitiviti insulin, dan meningkatkan metabolisme glukosa [146].

Akhir sekali, EC telah ditunjukkan untuk meningkatkan kemerosotan kognitif, tetapi juga untuk meningkatkan faktor neurotropik yang diperolehi oleh otak (BDNF), iaitu neurotropin yang terlibat dalam pembelajaran dan ingatan. EC mungkin mempunyai kebolehan neuroprotektif dengan meningkatkan aliran darah serebrum dan melemahkan keradangan pengantara endotoksin yang disebabkan oleh pengangkutan aberrant mediator inflamasi [146].

8. Sintesis, Struktur dan Tindakan Terapeutik EGCG

EGCG ialah hasil sampingan orto-benzoyl benzopyran [147], terdiri daripada empat bertanda cincin A, B, C dan D (Rajah 2). A dan C merangkumi cincin benzopyran, yang mempunyai kumpulan afenil pada C2 dan kumpulan gallate pada C3.

Gelang B mempunyai kedudukan 3,4,5-kumpulan trihidroksil, dan bahagian galloil gelang D dikonfigurasikan sebagai ester pada C3. Sifat perubatan teh hijau adalah disebabkan oleh pengesteran EGC dengan asid gallik (galloylation), yang membolehkan mekanisme antioksidan teh hijau dikaitkan dengan EGCG [148]. Polifenol teh hijau yang bertindak melalui struktur unik EGCG membolehkan sifat antioksidan yang sangat cekap.

EGCG mengatasi anion superoksida dan hidrogenperoksida dan menyekat kerosakan DNA yang disebabkan oleh ROS. EGCG ialah peroxynitrite scavenger yang mengurangkan penitratan tirosin dan mencari hasil sampingan radikal bebas, seperti hipoklorit dan radikal peroksil. Ia juga boleh bertindak sebagai pengkelat besi dan logam lain melalui kumpulan fenoliknya, membenarkan pengikatan kepada bentuk Fe(III), Cu, Cd, dan Pb yang tidak aktif, yang membawa kepada pengurangan jumlah bentuk bebas logam ini, sekali gus menggalakkan tindak balas ROS [149]. ].

Di samping itu, fungsi antioksidan polifenol teh hijau dipaparkan dengan meningkatkan aktiviti glutathione peroksidase (GPX) dan superoxide dismutase (SOD), dan kadar penghapusan adalah lebih kuat daripada vitamin C dan E [150].

Ketersediaan Bio EGCG dan Pengubahsuaian

Walaupun banyak sifat perubatan EGCG, ia mempunyai banyak kekurangan apabila ia berkaitan dengan bioavailabiliti (tahap dan kadar di mana sebatian bioaktif memasuki peredaran sistemik dan menembusi tapak tindakan).

EGCG mempunyai penyerapan sistemik yang tidak mencukupi selepas pentadbiran oral, termasuk farmakokinetik yang dikurangkan, pengedaran biologi terhad, metabolisme laluan pertama, dan penurunan pengumpulan dalam tisu berkaitan badan atau keberkesanan sasaran yang rendah [151].

Penyerapan usus yang lemah adalah disebabkan oleh penyahkomposisian oksidatif di bawah suhu tinggi, keadaan alkali neutral atau lemah, dan kadar pecahan meningkat dengan peningkatan suhu persekitaran dan kepekatan pengoksidaan [152Tambahan pula, pH usus mungkin merupakan faktor utama yang mempengaruhi kestabilan EGCG oral [152]. 152Masa pengekalan dan kebolehtelapan EGCG usus menjejaskan penyerapan EGCG; kebolehtelapan yang tidak mencukupi disebabkan oleh pengangkutan usus yang tidak mencukupi yang disebabkan oleh penyebaran pasif dan aliran keluar aktif [152].

Selepas pemberian oral, EGCG dimetabolismekan menjadi GA dan EGC dalam sistem mikrob usus kecil, manakala EGCG terus merosot menjadi5-(3,5-dihydroxyphenyl)-valerolactone (EGC-M5) dalam usus besar [153 ].

EGCG mempunyai kebolehtelapan BBB yang lebih tinggi, yang mungkin disebabkan oleh hidrofobiknya (molekul yang kurang polar, lebih baik penyerapan tisu otak) [152]. Beberapa pengubahsuaian semasa yang telah dicadangkan dalam mengubahsuai bioavailabiliti EGCG ialah sistem penghantaran ubat berasaskan struktur nano, yang menggunakan bahan pengkapsulan, iaitu, lipid, protein, dan karbohidrat sebagai pembawa.

Satu contoh ialah kajian oleh Liu et al. [154] di mana versi palmi.tate EGCG diasingkan dan ditentukan sebagai 40-0-palmitoyl EGCG. Ia mempunyai kestabilan dan ketahanan yang lebih baik terhadap enzim pencernaan (a-amilase).

Kajian semasa menunjukkan pembawa lipidnano adalah yang paling berkesan berbanding nanozarah lain kerana kestabilan dan biokompatibiliti tinggi, sifat pelepasan terkawal, kaedah pengeluaran kos rendah, dan kebolehskalaan mudah [155,156].

9. Tindakan Terapeutik Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) dalam AD dan PD

Terapi semasa berusaha untuk mengehadkan pengeluaran peptida amyloidogenik, meningkatkan keadaan semula jadi protein amyloidogenik, meningkatkan kadar pembersihan protein tersalah lipat dan secara khusus menghentikan proses pemasangan sendiri [157-159].

Polifenol teh hijau mempamerkan banyak sifat mengurangkan penyakit, khususnya EGCG, yang telah menunjukkan banyak sifat perubatan, terutamanya neuroprotektif (seperti yang dibuktikan dalam Rajah 3). Animalresearch telah menunjukkan bahawa EGCG mempunyai kebolehan anti-penuaan kerana keupayaannya untuk bertindak sebagai pemusnah radikal bebas [160]. EGCG telah terbukti mempengaruhi banyak sasaran berpotensi yang berkaitan denganAD.

Ia boleh melindungi daripada neurotoksisiti yang disebabkan oleh beta-amyloid dalam hippocampalneuron berbudaya. Ia juga telah menggambarkan keupayaan untuk mengantara pemprosesan APP, melalui pengaktifan protein kinase Ç (PKC), kepada prekursorprotein amiloid larut nonamyloidogenic (sAPP), dengan itu menghalang pembentukan neurotoksik A . Tambahan pula, EGCG telah ditunjukkan untuk menghentikan enzim beta-secretase (BACE1), yang ditugaskan untuk memproses APP kepada A [65].

EGCG ditunjukkan untuk menghentikan neurotoksisiti yang disebabkan oleh A dengan merangsang glikogen sintase kinase 3 (GSK3) ditambah dengan sekatan cAbl/FE65, yang merupakan sitoplasma tyrosine kinase yang diperlukan untuk perkembangan yang betul sistem saraf dan translokasi nuklear [161].

Dalam PD, sifat perubatan EGCG telah dipamerkan dalam kebolehan pencegahan neuronya, seperti yang dibuktikan dalam kajian in vitro dalam rotenone (sejenis racun perosak yang mendorong simptom Parkinson yang serupa dengan manusia) pada tikus. Penyiasatan ini menunjukkan bahawa EGCG mengurangkan kemerosotan molekul PD yang boleh diukur, seperti peroksidasi lipid, tekanan oksidatif (NO biomarker), dan penanda neuroinflamasi dan apoptosis lain untuk PD [162].

Taufosforilasi boleh dihalang oleh EGCG [163] melalui kekuatan ikatan ionik [164]. Kekuatan ionik larutan (melalui NaCl) boleh mengubah suai kadar pengagregatan melalui perubahan tarikan elektrostatik antara molekul protein.

Ini boleh mengubah konformasi dan morfologi fibril yang bergabung semasa pengagregatan [164]. Dalam kajian lain, telah ditunjukkan bahawa EGCG boleh menghentikan fosforilasi tau manusia dan berinteraksi dengan tau menggunakan pelbagai eksperimen biokimia dan bioanalisis, seperti kalorimetri titrasi isoterma dan ujian pendarfluor thioflavin S (ThS) [165].

10. Peranan Autofagik EGCG

Beberapa penyiasatan penyelidikan sedang mengkaji mekanisme pengantaraan EGCG autophagy menggunakan pelbagai sistem model sel penyakit in vitro. Kim et al. [166] menunjukkan bahawa EGCG, pada kepekatan rendah 10 µM, boleh mendorong autophagy dan autophagicflux dalam sel endothelial yang membantu dalam degenerasi titisan lipid melalui kalsium(Ca2+)/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKK) /50AMP-activated protein kinase (AMPK)/CaMKK / mekanisme bergantung kepada AMPK.

Zhao et al. [147] mengesan bahawa autophagy yang didorong olehEGCG memulakan degradasi protein -fetal (AFP, yang berfungsi dalam pembezaan dan pematangan selular) agregat dalam garisan sel hepatokarsinoma(HepG2). Meng et al. [167] mendapati bahawa EGCG mengimbangi tahap autofagikprotein Atg5, Atg7, LC3 II/I, dan kompleks Atg5-Atg12 dalam sel endothelial vaskular manusia (HUVECs), sambil merendahkan protein berkaitan apoptosis.

It juga menghentikan laluan isyarat PI3K-AKT-mTOR, dengan itu sebahagiannya mempromosikan autophagy yang disebabkan oleh EGCG. Holczer et al. [168] memerhatikan bahawa dalam saluran sel transfected(HEK293T) buah pinggang embrio manusia, EGCG dapat memanjangkan daya maju sel dengan merangsang autophagyvia laluan mTOR; ia juga dapat menghalang apoptosis dengan mengawal selia autophagicsurvival.

Sekiranya tiada penangkapan pertumbuhan dan protein yang boleh disebabkan oleh kerosakan DNA (GADD34) dengan kehadiran perencat GADD34 (gen pengawal selia autophagy kritikal) (guanabenz orsiGADD34). Akhir sekali, kajian in vivo telah dilakukan oleh Khalil et al. [169] di mana sifat perencat metilasi EGCG dapat menghalang DNA methyltransferase 2 (DNMT2)(yang dikaitkan dengan peningkatan tahap molekul autofagi metilasi ATg5 dan LC3B) dalam C57BL/6-berusia (62–64 minggu). ) tikus.

Tindakan EGCG ini menunjukkan bahawa induksi autophagy boleh menggalakkan neurorescue dan fungsi anti-penuaannya dalam AD. Mekanisme tindakan yang mungkin adalah bahawa induksi autophagy boleh meminimumkan pengagregatan protein yang disebabkan oleh A [66]. Selain itu, sifat antioksidan EGCG boleh menghalang ROS yang dikaitkan dengan disfungsi mitokondria dan menggunakan autophagy untuk bertindak sebagai mekanisme pemulung ROS.

Akhir sekali, promosi autophagy boleh mengurangkan aktiviti sitokin/kemokin proinflamasi yang disebabkan oleh keradangan saraf kronik daripada sel glial yang terlalu aktif. Ringkasan skema yang dicadangkan dipamerkan dalam Rajah 4.Biomolecules 2022, 12, 371 17 of 3510. Peranan Autofagik EGCGSeberapa penyiasatan penyelidikan sedang mengkaji mekanisme pengantaraan EGCG autophagy menggunakan pelbagai sistem model sel penyakit in vitro. Kim et al. [166] menunjukkan bahawa EGCG, pada kepekatan rendah 10 µM, boleh mendorong sel endothelial autophagy dan fluxin autophagic yang membantu dalam degenerasi titisan lipid melalui kalsium (Ca2+)/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKK) /5′AMP-diaktifkan protein kinase(AMPK)/CaMKK / mekanisme yang bergantung kepada AMPK.

Zhao et al. [147] mengesan bahawa EGCGprompted autophagy memulakan degradasi protein -fetal (AFP, yang berfungsi dalam pembezaan dan pematangan selular) agregat dalam garisan sel hepatokarsinoma(HepG2). Meng et al. [167] mendapati bahawa EGCG mengimbangi tahap autofagikprotein Atg5, Atg7, LC3 II/I, dan kompleks Atg5-Atg12 dalam sel endothelial vaskular manusia (HUVECs), sambil merendahkan protein berkaitan apoptosis.

Ia juga menghentikan laluan isyarat PI3KAKT-mTOR, dengan itu sebahagiannya mempromosikan autophagy yang disebabkan oleh EGCG.Holczer et al. [168] memerhatikan bahawa dalam saluran sel transfected(HEK293T) buah pinggang embrio manusia, EGCG dapat memanjangkan daya maju sel dengan merangsang autophagyvia laluan mTOR; ia juga dapat menghalang apoptosis dengan mengawal selia autophagicsurvival.

11. Aplikasi Terapeutik EGCG Lain untuk Neuroinflammation dan Neurorescue dalam Gangguan Patologi Berkaitan Lain

Ciri-ciri perubatan EGCG telah diterokai dalam pelbagai sel dan model haiwan yang melibatkan keradangan, imunomodulator, dan peraturan ROS, terutamanya dalam kesusasteraan kontemporari [170].

Seperti yang dibincangkan sebelum ini, dalam sifat perubatan greentea, tumpuan telah diberikan kepada hubungan antara kesan keradangan pada sistem kardiovaskular dan kaitannya dengan penyakit neurodegeneratif. Ini terbukti dalam rokok, yang meningkatkan pengeluaran ROS dan menyumbang kepada peningkatan tindak balas keradangan yang dilihat dalam penyakit jantung koronari dan strok [171].

EGCG menunjukkan keupayaan untuk mengurangkan keradangan yang dirangsang asap rokok dalam kardiomiosit manusia menggunakan laluan isyarat MAPK dan NF-κB. Keradangan saluran pernafasan ditunjukkan dalam asma bronkial, gangguan pernafasan kronik yang meningkat secara global disebabkan oleh pencemaran udara dan perubahan persekitaran yang lain [171]. Telah ditunjukkan bahawa EGCG meningkatkan IL-10, CD4+, CD25+ dan Foxp3+ sel Treg dan ekspresi mRNA Foxp3 dalam tisu paru-paru, yang kesemuanya menyumbang kepada pengurangan dalam keradangan saluran udara dalam model tikus BALB / c wanita [171,172].

T celldysregulation memburukkan lagi perkembangan aterosklerosis, yang dikaitkan dengan penyakit jantung kongenital. Penyepaduan sel T ke dalam lesi aterosklerotik mengeluarkan sitokin pro-radang, yang menggalakkan ekspresi antigen kompleks MHCII pada makrofaj dan otot licin vaskular. EGCG boleh menghentikan ekspresi proinflamasi ini, dengan itu menafikan disregulasi Tcell [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com