Kesan Pemuatan Kalsium Dan Fosfat Pemakanan Pada Kinetik Zarah Kalsiprotein pada Orang Dewasa Dengan Fungsi Buah Pinggang Yang Normal Dan Bermasalah

Abstrak

Plasma menghampiri kestabilan mengenai kandungan kalsium dan fosfatnya, dengan hanya gangguan kecil dalam aktiviti ionik yang diperlukan untuk mengekalkan pertumbuhan kristal setelah dinukleuskan. Secara fisiologi, kalsium dan fosfat diserap secara berselang-seli daripada diet setiap hari, namun kepekatan plasma ion-ion ini menyimpang secara minimum selepas makan. Ini membayangkan kewujudan sistem penampan mineral bawaan darah untuk mengasingkan kalsium fosfat dan meminimumkan risiko pemendapan dalam tisu lembut. Zarah kalsiprotein (CPP), koloid protein mineral endogen yang mengandungi protein plasma fetuin-A, mungkin memenuhi fungsi ini tetapi bukti muktamad yang mengaitkan pemuatan mineral pemakanan dengan pembentukannya masih kurang. Di sini kami menunjukkan bahawa CPP terbentuk sebagai tindak balas fisiologi biasa untuk memberi makan pada orang dewasa yang sihat dan ini berlaku walaupun terdapat perubahan minimum dalam penanda mineral serum konvensional. Selanjutnya, pada individu yang menghidap Penyakit Buah Pinggang Kronik (CKD), di mana pengendalian mineral terjejas, kami menunjukkan bahawa kedua-dua tahap prekursor CPP berpuasa dan selepas makan telah ditambah dengan ketara dan sangat berkorelasi songsang dengan fungsi buah pinggang. Kajian ini menyerlahkan sumbangan penting, tetapi sering diabaikan, biokimia koloid kepada homeostasis mineral dan memberikan pandangan baru tentang disregulasi metabolisme mineral dalam CKD.

Klik di sini untuk membeli produk Cistanche

pengenalan

Kalsium dan fosfat membentuk garam yang sangat tidak larut dalam larutan akueus dan sementara metabolisme dalam semua organisma hidup bergantung kepada nutrien penting ini, kewujudan bersama dalam cecair biologi mewujudkan risiko mineralisasi yang wujud dan keperluan untuk pengawalan yang ketat1. Kebanyakan cecair ekstraselular seperti plasma, dianggap metastabil atau menghampiri kestabilan berkaitan aktiviti ionik kalsium dan fosfat2, sedia mengekalkan pertumbuhan kristal jika dinukleuskan. Kecenderungan untuk memendakan kalsium dan fosfat ini telah dimanfaatkan oleh vertebrata untuk sifat biomekaniknya yang unik semasa evolusi tisu rangka dan gigi. Walau bagaimanapun, pada masa yang sama, mekanisme ini mewajibkan mobilisasi pantas dan pengangkutan pukal prekursor mineral yang cekap untuk memenuhi permintaan pertumbuhan dan pembaikan tisu keras ini, serta strategi menyekat mineralisasi ke tapak ini dan mencegah kalsifikasi yang tidak diingini dalam tisu lembut3 . Malah, walaupun peningkatan sederhana dalam kepekatan kalsium dan fosfat plasma dikaitkan dengan peningkatan risiko kalsifikasi patologi arteri dan tisu4. Oleh kerana kalsium dan fosfat yang berlebihan hampir dikumuhkan secara eksklusif oleh buah pinggang, risiko ini, bersama-sama dengan akibat kardiovaskular yang berkaitan, adalah lebih tinggi pada mereka yang menghidap Penyakit Buah Pinggang Kronik (CKD), di mana gangguan dalam metabolisme mineral menjadi jelas dengan pengurangan yang agak kecil dalam penapisan glomerular. kadar (GFR)5,6. Memandangkan banyaknya kalsium dan fosfat dalam diet yang mana mamalia terdedah sekali-sekala, seseorang mungkin mengesyaki risiko mineralisasi ektopik adalah yang paling tinggi selepas makan disebabkan oleh lonjakan yang dijangkakan dalam ion mineral yang diserap dari usus. Namun, bertentangan dengan jangkaan ini, kepekatan kalsium dan fosfat plasma berubah secara minimum dalam tempoh selepas makan dan sementara peningkatan perkumuhan air kencing membantu mengekalkan homeostasis7, tindak balas ini tidak serta-merta dan tertinggal beberapa jam selepas pengambilan jumlah milimolar kalsium dan fosfat8. Sebagai penyelesaian kepada cabaran fisiologi ini, sistem bawaan darah untuk menampan dan mengangkut mineral telah lama disyaki9, dan perhatian baru-baru ini telah beralih kepada kompleks mineral-protein koloid yang boleh memenuhi fungsi ini dan dengan selamat mendampingi gabungan mineral yang terputus-putus melalui ekstraselular. cecair ke tapak penggunaan atau pelupusan10.

Dalam plasma, pengatur mineralisasi protein yang paling mujarab dan banyak ialah glikoprotein yang berasal dari hati fetuin-A11, yang berinteraksi dengan kompleks mineral-protein koloid yang baru lahir untuk membentuk zarah calciprotein (CPP)12,13. Sama seperti cara apolipoprotein melarutkan kargo lipid mereka untuk pengangkutan, fetuinA menstabilkan kalsium fosfat yang tidak larut, menghalang pertumbuhan kristal dan pemendakan, sambil memudahkan pengambilannya dalam tisu untuk penggunaan atau pembersihan14–16. Ketidakupayaan untuk membuat atau menstabilkan CPP secukupnya, seperti yang dilihat pada tikus kalah mati fetuin-A, mengakibatkan salah satu fenotip kalsifikasi ektopik yang paling teruk yang diketahui17, di mana kompleks yang mengandungi mineral memendakan terus dalam lumen mikrovaskulatur yang membawa kepada oklusi, iskemia, nekrosis, dan fbrosis18. CPP dijana melalui satu siri langkah tersusun, pada mulanya dengan pengikatan gugusan kalsium dan ion fosfat yang terbentuk secara spontan kepada fetuin-A, membentuk monomer calciprotein (CPM)19, yang kemudiannya berfungsi sebagai blok binaan untuk struktur polimer yang lebih besar; pertama, bercantum untuk membentuk CPP primer sfera (CPP-I) yang mengandungi kalsium fosfat amorf, sebelum berubah menjadi CPP sekunder ellipsoidal (CPP-II) yang lebih besar dan lebih tumpat yang mengandungi hidroksiapatit kristal12.

Di luar peranan fisiologi yang dikatakan pembentukan CPP dalam mengasingkan dan menyebarkan mineral berlebihan, paras tinggi juga diperhatikan dalam keadaan metabolisme mineral terjejas, termasuk dalam CKD20. Dalam tetapan ini, paras serum CPM dan CPP yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular21–25 dan kematian22. Kajian pra-klinikal mencadangkan bahawa CPP boleh secara langsung mendorong kalsifikasi sel otot licin vaskular26,27, pengaktifan laluan keradangan dan sitotoksik selular28,29, serta lesi luminal dan endothelial vaskular30. Secara keseluruhannya, telah dicadangkan bahawa pendedahan yang berpanjangan kepada tahap CPP serum yang meningkat secara kronik boleh membantu menjelaskan hubungan antara mineral pemakanan yang berlebihan dan hasil pesakit yang lemah dalam CKD14,31. Menariknya, data terkini juga mencadangkan bahawa CPM yang beredar ditapis pada glomerulus29, membayangkan bahawa kerosakan buah pinggang boleh menjejaskan metabolisme CPP melalui pelbagai mekanisme.

Kemajuan metodologi terkini membenarkan kuantifikasi langsung CPM32, CPP-I, dan CPP-II33, dengan ujian ini kini digunakan merentasi beberapa kajian klinikal pemerhatian dan intervensi24,25,34–39. Satu lagi kaedah pelengkap baru untuk menilai sistem ini ialah ujian T50, penilaian fungsian kapasiti serum untuk menentang pembentukan ex vivo CPP-II apabila dicabar dengan jumlah supersaturating kalsium dan fosfat40. T50 yang lebih rendah secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan risiko patologi vaskular dan kematian pada individu yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal41, serta dalam pelbagai kohort CKD, termasuk kedua-dua bukan dialisis22,42,43 dan juga CKD44 yang bergantung kepada dialisis. Sebagai tambahan kepada kinetik pembentukan CPP-II, saiz (jejari hidrodinamik) molekul CPP-II yang dihasilkan dalam ujian T50 juga boleh diukur40,45, dan boleh memberikan maklumat prognostik tambahan tentang risiko vaskular46,47.

Pengertian asal pemakanan CPP disokong kuat oleh pemerhatian bahawa pemakanan fosfat tinggi dikaitkan dengan peningkatan tahap ambien CPM48 dan CPP33 dalam kajian haiwan, dan pengurangan serum CPM34 dan CPP37 dalam pesakit hemodialisis yang dirawat dengan pengikat fosfat usus. Walau bagaimanapun, pemerhatian muktamad kesan pengambilan mineral pemakanan pada kinetik CPP akut pada manusia adalah kurang. Tambahan pula, kesan CKD pada metabolisme CPP selepas makan masih belum didokumenkan. Untuk menangani jurang bukti utama ini, kami menjalankan kajian terkawal tentang kesan pengambilan makanan piawai pada saiz serum CPM, CPP-I, CPP-II, T50, dan CPP-II, pada orang dewasa yang berpuasa dengan fungsi buah pinggang yang normal atau terjejas.

Ekstrak cistanche

Metodologi

1. Populasi kajian.

Kami mengkaji 14 individu dengan CKD dan 16 kawalan sihat padanan umur dan jantina. Setiap peserta perlu berumur sekurang-kurangnya 18 tahun untuk layak. Peserta dikecualikan jika mereka: (i) mempunyai sejarah penyakit mineral atau tulang, selain daripada berkaitan dengan CKD; (ii) sedang dirawat dengan pengikat fosfat usus atau kalsitriol; atau (iii) mengalami gangguan gastrousus, sejarah intoleransi laktosa atau tidak mahu mengambil makanan kajian. Untuk kumpulan CKD, kami merekrut tujuh individu dengan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) antara 30 dan 60 mL/min/1.73 m2 dan tujuh dengan eGFR<30 mL/min/1.73 m2, excluding participants who required dialysis or with a previous kidney transplant. Healthy controls had no history of chronic medical conditions and had normal kidney function (eGFR>60 mL/min/1.73 m2 ). Kajian itu dijalankan oleh Deklarasi Helsinki.

Semua individu memberikan persetujuan termaklum bertulis, dan kajian itu telah diluluskan oleh jawatankuasa etika tempatan (Jawatankuasa Etika Penyelidikan Manusia Kesihatan Melbourne MH2018.363).

2. Prosedur.

Setiap peserta dikaji selepas berpuasa semalaman dan pengumpulan sampel bermula antara 7.30 dan 9.30 pagi. Kanula intravena telah dimasukkan pada permulaan tempoh kajian. Sebelum setiap sampel darah dikumpulkan, cabutan 5 mL awal dari kanula dibuang. Dua sampel darah puasa awal diambil 30 minit selain untuk mengambil kira variasi asas. Nilai min titik dua masa ini digunakan sebagai "masa 0". Sejurus selepas pengumpulan sampel puasa kedua, peserta mengambil hidangan standard (sarapan pagi cecair Sanitarium Up&Go; 250 mL, perisa vanila) yang mengandungi 815 kJ tenaga, 300 mg kalsium, dan 188 mg fosfat (Jadual 1). Peserta diarahkan untuk mengambil keseluruhan minuman dalam masa 5 minit. Sampel darah bersiri dikumpulkan pada lima titik masa selepas makan (30, 60, 120, 180, dan 240 min) dari permulaan makan. Dalam tempoh kajian, peserta dibenarkan minum air tetapi tidak dibenarkan mengambil makanan atau minuman lain.

3. Langkah-langkah hasil.

Darah dikumpulkan untuk pengukuran berulang penanda baru metabolisme mineral (CPM, CPP-I, CPP-II, T50 dan saiz CPP-II) pada setiap titik masa. Fetuin-A diukur pada setiap titik masa, memandangkan peranannya sebagai protein pengikat mineral utama yang terdapat dalam CPM dan CPP. Kami juga mengukur serum fosfat, jumlah kalsium, magnesium, albumin dan bikarbonat pada setiap titik masa, dan serum intact parathyroid hormone (PTH) dan faktor pertumbuhan fibroblas utuh-23 (iFGF23) pada titik tiga masa ({{12 }}, 120 dan 240 min). Serum sitrat diukur pada 0, 30, dan 60 minit. Serum urea, kreatinin, dan 1,25 dihidroksi vitamin D diukur sekali pada garis dasar puasa (0 min). Sampel darah untuk penanda baru metabolisme mineral, PTH, iFGF23, 1,25 dihydroxy vitamin D, dan serum sitrat, dibenarkan untuk membeku selama 30 minit sebelum sentrifugasi, dan kemudian aliquot serum disimpan pada -80 darjah sehingga analisis kelompok. Semua pengukuran biokimia lain telah dilakukan pada masa pengumpulan sampel menggunakan kaedah makmal standard.

4. Pengujian gel dan sitometrik fow untuk CPM dan CPP.

Kami menggunakan dua ujian pelengkap untuk mengukur pecahan berbeza daripada kumpulan CPP yang beredar49. Kedua-dua ujian menggunakan derivatif bifosfonat berlabel pendarfluor, OsteoSense 680EX (Perkin Elmer), yang mengikat secara khusus kepada kalsium fosfat fasa pepejal dan lebih disukai kepada fasa kristal (cth hidroksiapatit). Kaedah 'gel-fltration' Miura et al.32 digunakan untuk mengukur kecil (<50 nm diameter), low-density mineral-laden fetuin-A colloids. Briefly, frozen serum samples were thawed for 24 h at 25 °C to induce aggregation of CPM and phase transition to crystalline calcium phosphate. Samples were then centrifuged for 30,000g for 2 h at 4 °C to remove larger CPP-I and CPP-II, leaving less dense crystal-laden fetuin-A monomer and multimers for staining with OsteoSense (0.5 µM) in HEPES-buffered DMEM (pH 8.0). Unbound dye was subsequently removed by gel filtration (Micro Bio-Spin® Columns with Bio-Gel® P-30, Bio-Rad) and the resultant fluorescence was measured using an infrared scanner (Odyssey CLx, LI-COR; EX 685 nm, EM 700 nm). Miura and colleagues32 referred to the mineral detected as low-density (L)-CPP, however, here we refer to them as CPM to reflect the origin of this mineral fraction in vivo. In our hands, the mean interassay analytical coefficient of variation (CVA) for the CPM assay was 4.9%.

Untuk analisis sitometrik aliran, aliquot serum beku telah diproses menggunakan prosedur piawai yang diterangkan sebelum ini50. CPP-I dan CPP-II diukur seperti yang diterangkan sebelum ini menggunakan persediaan cytometer aliran BD FACSVerse untuk menyelesaikan zarah<200 nm from the background and operate with fluorescence triggering on OsteoSense-positive events33,37. In this assay, CPP is distinguished from membrane-delimited mineral-containing extracellular vesicles using phosphatidyl serine–binding cadherin-FITC (Haematologic Technologies Inc., Essex Junction, VT). CPP-I and CPP-II were distinguished by differences in side scatter (SSC) intensity (related to particle size) and OsteoSense fluorescence intensity. Interassay CVA for CPP-I and CPP-II were<15% and<10%, respectively.

5. Penanda mineral lain.

Serum T50 diukur oleh Calciscon AG, Biel, Switzerland, seperti yang diterangkan sebelum ini menggunakan nephelometer Nephelostar (BMG Labtech, Ortenberg, Jerman)40. Purata CVA interassay untuk T50 ialah 3.4 peratus . Jejari hidrodinamik CPP-II diukur dengan penyerakan cahaya dinamik menggunakan Pembaca Plat DynaPro II (Wyatt Technology, Santa Barbara, CA, Amerika Syarikat) seperti yang diterangkan oleh Chen et al.47 Te interassay CVA untuk saiz CPP-II ialah 4 peratus . Immunoassay komersial digunakan untuk mengukur iFGF23 (Kainos Laboratories, Tokyo, Jepun), 1,25 dihydroxy vitamin D Immunodiagnostic Systems, Boldon, UK) dan fetuin-A (R&D Systems, Minneapolis, USA) mengikut arahan pengilang. Purata CVA interassay masing-masing ialah 3.8 peratus , 5.5 peratus dan 3.2 peratus. Serum sitrat diukur menggunakan ujian kolorimetrik (Sigma-Aldrich, Darmstadt, Jerman) dengan purata interassay CVA sebanyak 3.5 peratus.

6. Analisis statistik.

Using GLIMPSE, a validated linear mixed model power and sample size calculator51, we estimated that 10 participants would provide>90 peratus kuasa untuk mengesan penggandaan CPP dalam tempoh selepas makan dengan kadar ralat jenis I 0.05. Kajian ini tidak dikuasakan untuk mengesan perbezaan antara kumpulan.

Data biokimia demografi dan puasa dibandingkan antara kumpulan menggunakan ujian-t tidak berpasangan atau ujian Kruskal-Wallis untuk pembolehubah selanjar normal dan condong, dan ujian khi kuasa dua untuk pembolehubah kategori.

Kami bertujuan untuk menerangkan tindak balas selepas makan dalam dan antara kumpulan untuk setiap parameter berulang. Untuk melakukan ini, kami memasang model kesan campuran linear (LMM) untuk setiap parameter, menggunakan pendekatan kemungkinan maksimum terhad dan dengan matriks kovarians tidak berstruktur52. Bagi setiap LMM kami memodelkan kumpulan, masa kategori dan interaksi kumpulan demi masa sebagai kesan tetap, dan pintasan rawak dimasukkan untuk setiap peserta untuk mengambil kira korelasi langkah berulang. Kumpulan kawalan dan masa '0' telah digunakan sebagai nilai rujukan untuk kumpulan dan masa, masing-masing. Anggaran pekali untuk istilah interaksi kumpulan demi masa digunakan untuk menguji perbezaan dalam tindak balas selepas makan antara CKD dan kumpulan kawalan. Selepas menyesuaikan setiap LMM, kami juga melakukan perbandingan berpasangan post hoc untuk menguji perbezaan nilai min antara kumpulan pada setiap titik masa, dan untuk menguji sisihan daripada garis dasar puasa dalam setiap kumpulan. Untuk perbandingan berpasangan ini, kami menggunakan kaedah pembetulan Bonferroni untuk melaraskan pelbagai perbandingan. Saiz CPM, CPP-I, CPP-II, CPP-II, PTH dan iFGF23 secara semula jadi log sebelum memasang LMM untuk memastikan pengedaran baki normal. Untuk memudahkan tafsiran, anggaran pekali untuk istilah interaksi daripada model ini kemudiannya dieksponen untuk memperoleh anggaran perubahan peratusan. Untuk LMM CPM, istilah interaksi kumpulan demi masa mencadangkan perbezaan yang signifikan dalam tindak balas selepas makan antara kumpulan. Untuk meneroka lebih lanjut kesan fungsi buah pinggang pada tahap CPM selepas makan, kami juga mengira kawasan di bawah lengkung (AUC) untuk CPM menggunakan kaedah spline kubik (masa 0 hingga 240 min) dan mengkaji hubungan antara eGFR , AUC dan kepekatan maksimum CPM (menggunakan korelasi pangkat Spearman) serta antara CKD dan masa kepekatan CPM maksimum (menggunakan ujian khi kuasa dua).

Beberapa sampel mempunyai tahap CPP-I yang tidak dapat dikesan (2 sampel dalam kumpulan kawalan, dan 6 dalam kumpulan CKD) atau CPP-II (5 dalam kumpulan kawalan dan 10 dalam kumpulan CKD). Untuk analisis utama, had kuantifikasi yang lebih rendah untuk ujian (133 zarah/mL) digunakan untuk nilai ditapis kiri ini. Untuk menilai potensi bias daripada pendekatan ini, kami melakukan analisis sensitiviti di mana LMM untuk CPP-I dan CPP-II telah dipasang semula selepas mengira nilai lesensor menggunakan regresi Tobit berbilang peringkat, di mana masa dan kumpulan dimasukkan sebagai pembolehubah bebas 53.

Nilai p dua hujung<0.05 were considered significant. All data were analyzed using Stata MP version 17.0 (StataCorp, College Station, USA) and figures were produced using GraphPad Prism version 9.2.0 (GraphPad Sofware, San Diego, USA).

Herba Cistanche

Perbincangan

Untuk pengetahuan terbaik kami, ini adalah kajian pertama yang melaporkan kesan pasca makan yang ketara terhadap pengambilan nutrisi pada tahap serum CPM, CPP-I dan CPP-II pada manusia. Kesan ini adalah biasa kepada individu yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal dan terjejas; Walau bagaimanapun, lawatan selepas makan CPM serum adalah lebih ketara dalam peserta CKD. Kami juga mendapati kesan post-prandial awal dan sementara pada T50, yang hadir tanpa mengira fungsi buah pinggang dan disertai dengan peningkatan serentak dalam serum fetuin-A.

Penemuan kami konsisten dengan tanggapan bahawa penyerapan usus bagi beban mineral pemakanan boleh secara langsung membawa kepada pembentukan CPM, CPP-I, dan CPP-II yang beredar. Ini sebelum ini telah dicadangkan10,15,16 tetapi sebahagian besarnya berdasarkan data haiwan33,48. Sebaliknya, bukti pada manusia adalah tidak langsung, datang daripada kajian pengikat fosfat usus dalam pesakit CKD yang bergantung kepada hemodialisis34,37,55. Kajian kecil oleh Yamada et al. mencadangkan variasi diurnal dalam CPP serum dengan puncak selepas makan, walau bagaimanapun, kajian ini menggunakan teknik ujian lama yang tidak dapat mengukur secara berasingan sub-spesies CPM dan CPP, dan semua peserta dimasukkan ke hospital untuk pengurusan diabetes yang tidak stabil56. Sebaliknya, semua peserta dalam kajian ini adalah stabil secara klinikal, dan setakat yang kami sedia maklum, buat pertama kalinya, kami telah menunjukkan bahawa lawatan selepas makan tidak hanya dilihat pada individu dengan CKD tetapi juga pada orang dewasa yang sihat, yang membuktikan peranan pembentukan CPM dan CPP dalam tindak balas fisiologi normal terhadap pengambilan makanan.

Lonjakan CPM dan CPP serum dilihat walaupun selepas beban mineral pemakanan yang agak sederhana dan relevan secara fisiologi (Jadual 1). Sebaliknya, terdapat variasi post-prandial yang minimum dalam penanda metabolisme mineral yang lebih konvensional. Kajian terdahulu juga menunjukkan sisihan post-prandial terhad dalam fosfat7,57, kecuali apabila subjek dicabar dengan beban farmakologi yang besar58,59. Dalam kesihatan, jumlah fosfat badan dikawal, supaya penyerapan usus bersih dipadankan dengan perkumuhan air kencing8. Walau bagaimanapun, tindak balas ini tidak serta-merta, dan selang beberapa jam boleh dilihat sebelum penambahan perkumuhan fosfat dalam air kencing berlaku, walaupun apabila beban fosfat diberikan secara intravena8. Sebaliknya, model haiwan telah menunjukkan bahawa mekanisme lain, bukan buah pinggang, berfungsi untuk mengekalkan kepekatan ionik serum dengan lebih akut, melalui pengedaran ke tulang dan tisu lain59-61. Adalah munasabah bahawa pembentukan CPM dan CPP mungkin merupakan depot sementara fosfat (dan kalsium) tambahan yang penting, yang boleh menampan secara akut beban mineral tempatan, seperti daripada sistem gastrousus14. Sifat-sifat fizikokimia CPM dan CPP bermakna bahawa kuantiti berpotensi besar mineral tidak larut boleh wujud dalam edaran tanpa risiko pemendakan, yang kononnya memudahkan mineral diangkut dengan selamat secara pukal ke tapak penggunaan atau pelepasan.

Kami melihat peningkatan sementara dalam serum fetuin-A dalam kumpulan CKD. Sebaliknya, fetuin-A kelihatan stabil dalam kawalan, bagaimanapun, apabila perbandingan berpasangan diulang tanpa pembetulan untuk beberapa perbandingan, terdapat peningkatan yang ketara pada 30 dan 60 minit dalam kawalan (Jadual Tambahan S8), menunjukkan bahawa kita mungkin kurang kuasa untuk mengesan. kesan asas. Selain menjadi bahan tindak balas fasa akut negatif, dengan tahap yang sangat ditindas sebagai tindak balas kepada keradangan akut dan kronik62, sedikit diketahui tentang mekanisme lain yang secara langsung mengawal sintesis dan rembesan hepatik fetuin-A, dan terdapat kekurangan data sebelumnya tentang diurnal, atau variasi post-prandial akut dalam mana-mana spesies. Memandangkan peningkatan yang diperhatikan dalam serum fetuin-A selepas makan, terutamanya dalam kumpulan CKD, dan peranan yang diperlukan fetuin-A dalam pembentukan CPM dan CPP, adalah menarik untuk mempertimbangkan sama ada pemberian makanan boleh "dirasai" melalui mekanisme yang belum diketahui, membawa kepada pembebasan hepatik fetuinA bertepatan dengan kemasukan mineral dari usus. Sesungguhnya, Uedono et al. baru-baru ini mencadangkan bahawa CPP itu sendiri mungkin menjadi pencetus untuk ekspresi fetuin-A dalam hepatosit berbudaya63. Oleh itu, mekanisme yang mengawal pelepasan fetuin-A dan tindak balasnya terhadap pemuatan mineral memerlukan siasatan lanjut.

T50 ialah penilaian fungsian terhadap keupayaan serum untuk menentang pembentukan ex vivo CPP-II, yang mewakili komposit pelbagai faktor pempotensi (termasuk kalsium dan fosfat) dan menghalang (termasuk fetuin-A, albumin, magnesium, sitrat, dan bikarbonat) faktor kalsifikasi40. Kami memerhatikan peningkatan awal tetapi sementara dalam T50. Ini dilihat dalam kedua-dua kumpulan, tetapi dalam kumpulan CKD, puncaknya adalah bertepatan dengan peningkatan serum fetuin-A. Selanjutnya, di kalangan semua peserta, perubahan dalam T50 daripada garis dasar sangat berkait rapat dengan perubahan dalam serum fetuin-A (Tambahan Rajah S2), menunjukkan bahawa fetuin-A mungkin merupakan faktor utama yang mendasari perubahan yang diperhatikan dalam T50. Sesungguhnya, kami tidak menemui perubahan awal selepas makan yang sepadan dalam modulator T50 yang diketahui lain (fosfat serum, kalsium, bikarbonat, magnesium, atau albumin), walaupun ini tidak mengecualikan perubahan yang lebih halus dalam satu, atau gabungan, faktor-faktor ini. . Sebagai contoh, interaksi kumpulan demi masa yang positif hadir untuk serum bikarbonat dalam kumpulan CKD pada 120 minit, yang bertindih dengan peningkatan T50. Bagi fetuin-A, terdapat juga korelasi antara perubahan bikarbonat dan T50 daripada garis dasar (Tambahan Rajah S4), walaupun ini agak lemah berbanding dengan korelasi dengan yang terdahulu (r=0.385 lwn. r=0.839). Walau bagaimanapun, "air pasang alkali" selepas makan adalah fenomena yang diiktiraf, dan adalah munasabah bahawa pelbagai faktor menyumbang kepada perubahan selepas makan yang diperhatikan dalam T5064. Hidangan kajian juga mengandungi jumlah sitrat yang mengejutkan (~16 mM), perencat kuat pembentukan CPP yang diketahui, namun, walaupun terdapat sedikit peningkatan dalam sitrat serum dalam kumpulan CKD, perubahan ini tidak bertepatan dengan perubahan yang diperhatikan dalam T50, dan tidak terdapat sebarang korelasi keseluruhan antara perubahan dalam T50 dan sitrat serum merentas kedua-dua kumpulan. Lain-lain modulator T50 yang diterangkan sebelum ini, seperti pirofosfat dan zink, tidak diukur dalam kajian ini. Walaupun faktor-faktor ini, atau faktor-faktor lain yang belum diketahui, mungkin juga telah menyumbang kepada peningkatan pasca makan yang diperhatikan dalam T50, kami perhatikan bahawa perubahan yang agak ketara dalam kepekatan molekul bukan organik kecil ini secara amnya diperlukan untuk memberi kesan yang ketara kepada T5065. Berbeza dengan kesan selepas makan pada T50, jejari hidrodinamik CPP-II kekal kononnya tidak berubah dalam kedua-dua kumpulan.

Kapsul cistanche

Walaupun lawatan pasca makan CPM diperhatikan dalam kedua-dua kumpulan, tahap CPM secara konsisten lebih tinggi dalam kumpulan CKD pada setiap titik masa, dan istilah interaksi kumpulan demi masa menunjukkan bahawa magnitud tindak balas selepas makan adalah lebih besar. dalam peserta CKD daripada dalam kawalan. Sehubungan itu, dalam analisis penerokaan, terdapat korelasi yang kuat antara eGFR dan CPM AUC dan kepekatan maksimum. Tahap puncak CPM juga cenderung berlaku kemudian dalam kumpulan CKD. Secara teorinya, perbezaan ini boleh menunjukkan peningkatan pengeluaran CPM berikutan pengambilan nutrisi dan/atau kapasiti terjejas untuk membersihkan CPM bagi mereka yang menghidap CKD. Yang terakhir ini disokong oleh data terkini oleh Koeppert et al. , yang menggunakan mikroskop dua foton hidup untuk menunjukkan bahawa CPM yang beredar kebanyakannya dibersihkan oleh penapisan glomerular pada tikus29. Oleh itu, ramalan yang munasabah mungkin bahawa kapasiti untuk menjelaskan CPM menjadi terjejas apabila GFR menurun. Walau bagaimanapun, perubahan dalam aspek lain homeostasis mineral, termasuk pusing ganti tulang66, dan perkumuhan buah pinggang tertangguh bagi beban fosfat akut7,59 juga lazimnya dilihat dalam CKD dan mungkin menyumbang kepada peningkatan tahap selepas makan. Bukti terkini telah mempersoalkan tanggapan lama bahawa CKD menjejaskan penyerapan fosfat usus bersih57,67,68. Walau bagaimanapun, kami mendapati bahawa enam daripada 14 individu dalam kumpulan CKD telah mengambil cholecalciferol. Memandangkan potensi untuk kesan rangsangan vitamin D pada penyerapan mineral usus, kami melakukan analisis penerokaan ad hoc untuk menguji sama ada penggunaan vitamin D pemakanan memberi kesan kepada tindak balas akut CPM, CPP-I dan CPP-II kepada pemakanan (Jadual Tambahan). S9–S11). Selain daripada satu interaksi kumpulan demi masa yang positif untuk CPP-I pada 30 minit pada mereka yang mengambil cholecalciferol, semua istilah interaksi lain dan perbandingan berpasangan post hoc untuk CPM, CPP-I, dan CPP-II adalah tidak penting, menunjukkan bahawa cholecalciferol penggunaan tidak mungkin mempunyai kesan yang besar pada kinetik CPM/CPP selepas makan. Walaupun saiz sampel yang kecil dan potensi untuk mengelirukan mungkin menghalang kesimpulan yang pasti, kekurangan kesan juga mungkin mencerminkan dominasi penyerapan fosfat melalui laluan parasel apabila mineral banyak, yang tidak dikawal secara aktif oleh paksi vitamin D69.

Berbeza dengan CPM, kami tidak melihat kesan yang kuat terhadap fungsi buah pinggang sama ada dalam CPP-I atau CPP-II. Tidak seperti CPM, CPP yang beredar terutamanya dibersihkan daripada peredaran oleh mekanisme bukan buah pinggang. Model haiwan dan in vitro telah mencadangkan pelepasan pantas CPP-I terutamanya oleh sel endothelial sinusoidal hati28, dan CPP-II oleh makrofaj pemastautin hati dan limpa70. Adalah munasabah bahawa sementara peserta dalam kumpulan CKD kami menunjukkan bukti metabolisme CPM yang diubah, bahawa laluan pelepasan CPP diskret ini mencukupi untuk mengekalkan profil CPP selepas makan biasa. Kami telah menjangkakan bahawa kumpulan CKD akan mempunyai tahap CPP yang lebih tinggi berbanding kawalan berdasarkan kajian terdahulu, walaupun kajian ini mendaftarkan pesakit dengan CKD yang lebih maju yang bergantung kepada dialisis33, atau menggunakan kaedah pengukuran CPP yang lebih lama dan tidak langsung20,23. Individu yang mempunyai CKD yang lebih maju daripada yang dikaji di sini mungkin menunjukkan perbezaan yang lebih besar dalam tahap CPP berpuasa dan selepas makan. Kekurangan pemisahan untuk CPP antara CKD dan kumpulan kawalan kami juga mungkin disebabkan oleh bilangan peserta kami yang terhad, yang juga mengehadkan keupayaan kami untuk menguji secara rasmi untuk kesan peringkat CKD (Tambahan Rajah S6). Sesungguhnya, kajian kami dikuasakan berdasarkan memeriksa tindak balas selepas makan dan bukannya perbezaan antara kumpulan. Nota, CPP-I nampaknya kembali ke tahap puasa lebih awal dalam kawalan berbanding peserta CKD, dan terdapat interaksi kumpulan demi masa yang positif untuk CPP-II dalam peserta CKD pada 120 minit. Kedua-dua penemuan berpotensi memberi isyarat bahawa kita mungkin telah memerhatikan kesan antara kumpulan yang lebih ketara dalam kohort yang lebih besar. Ketepatan analitik yang lebih tinggi untuk pengukuran CPP berasaskan sitometri aliran mungkin juga menyumbang kepada penemuan nol.

Di samping memberikan pandangan baharu tentang fisiologi metabolisme CPM dan CPP, kajian kami juga mempunyai kaitan langsung untuk mengoptimumkan penggunaan penanda baru metabolisme mineral ini dalam kajian masa depan. Walaupun setiap ujian novel ini telah menunjukkan janji dalam kerja klinikal awal, sangat sedikit kajian telah melaporkan43 atau dikawal untuk status puasa/penyerapan46,56. Dalam kajian ini, beberapa individu mempunyai tahap CPP-I atau CPP-II yang tidak dapat dikesan dalam tempoh puasa dan awal selepas makan, dan kesan mendalam puasa pada CPP serum ini dengan sendirinya tidak dilaporkan dan pendanaan yang ketara sebelum ini. Sebaliknya, tahap CPM berpuasa boleh diukur dan jauh lebih tinggi dalam kumpulan CKD berbanding kawalan, yang menunjukkan bahawa peningkatan yang berterusan dalam CPM mungkin tidak semestinya nyata dalam tahap CPP yang tinggi pada mereka yang mempunyai CKD yang tidak bergantung kepada dialisis.

Kajian epidemiologi terdahulu telah mencadangkan hubungan antara tahap CPM dan CPP yang tinggi dengan pelbagai penanda pengganti penyakit vaskular21,23,24, serta dengan kejadian kardiovaskular25 dan semua punca kematian22. Selanjutnya, kajian berasaskan makmal telah menyediakan mekanisme yang munasabah di mana CPP boleh menengahi hasil vaskular patologi ini26-28. Walau bagaimanapun, sementara kajian in vitro telah mencadangkan bahawa banyak ketoksikan ini disebabkan dalam cara yang bergantung kepada dos jika CPP mempunyai peranan fisiologi yang normal dalam kesihatan maka tidak jelas pada titik mana zarah ini boleh mencederakan. Pengetahuan tentang kesan pengambilan nutrisi pada kinetik CPP seperti yang didedahkan di sini mungkin terbukti penting untuk memahami lebih lanjut proses ini. Kepekatan ambang untuk permulaan kesan patologi CPM dan CPP mungkin (sekurang-kurangnya pada mulanya) hanya dicapai dalam keadaan selepas makan dalam vivo. Jika ya, ujian dinamik tindak balas selepas makan mungkin memberi peluang tambahan untuk menilai manifestasi awal metabolisme mineral yang tidak terkawal, serta risiko penyakit vaskular yang berkaitan. Satu lagi kemungkinan penting ialah komposisi dan dengan itu ketoksikan intrinsik CPP-I dan CPP-II berbeza antara kesihatan dan CKD45.

suplemen cistanche

Had

Kami mengakui bahawa kajian ini mempunyai beberapa batasan, termasuk bilangan pesakit yang terhad, seperti yang telah dibincangkan. Terutama, kami juga menggunakan hidangan standard yang diberikan selepas berpuasa semalaman, jadi tidak boleh mengulas tentang kesan komposisi makanan yang berbeza-beza atau kesan makanan berikutnya yang diberikan sepanjang hari yang lain. Kami memilih hidangan berdasarkan ketersediaan komersialnya, membenarkan penyeragaman antara peserta, dan kerana ia mewakili beban pemakanan yang berkaitan secara fisiologi (Jadual 1). Walau bagaimanapun, ada kemungkinan bahawa jika peserta dicabar dengan beban mineral yang lebih besar, pemisahan selanjutnya antara mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal dan terjejas mungkin kelihatan jelas. Begitu juga, memandangkan kita hanya memerhati individu selama empat jam selepas makan, adalah boleh difikirkan bahawa kesan kumulatif makan berikutnya mungkin juga membezakan kumpulan.

Kami tidak memulihkan najis atau air kencing dan oleh itu tidak boleh mengulas tentang jumlah mineral yang diserap atau dikumuhkan semasa kajian. Kami menganggap bahawa perubahan dalam setiap ukuran yang dilihat selepas penyusuan berkait secara langsung dengan pengambilan nutrisi. Andaian ini disokong secara tidak langsung oleh kajian pengimejan terperinci yang menunjukkan fux ion kalsium dan fosfat berikutan pengambilan makanan57, serta bukti langsung daripada kajian haiwan yang menunjukkan bahawa gavage mulut akut tikus dengan larutan fosfat buffer menghasilkan pancang serum dalam CPM/CPP48. Walau bagaimanapun, kami tidak memerhatikan peserta dalam keadaan berpuasa yang dilanjutkan, dan oleh itu tidak dapat menjelaskan secara konklusif turun naik diurnal bukan pemakanan dalam mana-mana parameter yang dikaji. Walau bagaimanapun, kami mempunyai dua sampel puasa, purata yang digunakan sebagai "masa 0", dan kebolehubahan antara sampel puasa ini adalah remeh berbanding dengan magnitud perubahan yang dilihat dalam tempoh selepas makan.

Kami menggunakan kaedah Bonferroni untuk mengambil kira perbandingan berpasangan post hoc berbilang antara dan dalam kumpulan untuk setiap parameter. Ini sudah pasti pendekatan konservatif, dan untuk pengetahuan kami tidak ada satu pun yang diterima pakai oleh tiada kajian pemakanan lain yang serupa mengenai metabolisme mineral selepas makan. Kami memilih pendekatan ini memandangkan sejumlah besar titik masa dan perbandingan yang dibuat dan memberi alasan bahawa adalah lebih baik untuk memberi tumpuan kepada isyarat yang paling teguh dan ketara. Walau bagaimanapun, akibatnya, kami mungkin terlepas kesan yang lebih kecil, tetapi berpotensi berkaitan. Kami tidak membetulkan untuk berbilang ujian merentasi parameter mineral yang berbeza memandangkan kemungkinan perubahan berkaitan fisiologi yang saling bergantung.

Cistanche tubulosa

Kesimpulan

Kajian kami telah mendedahkan buat kali pertama bahawa pengambilan mineral pemakanan membawa kepada pembentukan CPM dan CPP dalam darah sebagai tindak balas fisiologi normal kepada pemakanan. Penemuan ini menguatkan hipotesis bahawa pembentukan CPM/CPP membantu membina beban mineral selepas makan, berfungsi sebagai stor sementara edaran kalsium fosfat pukal yang akhirnya ditakdirkan untuk penggunaan/penyimpanan (cth, prekursor mineral untuk mineralisasi tulang) atau penyingkiran. Kami juga memerhatikan tahap CPM serum puasa yang lebih tinggi dan tindak balas selepas makan yang lebih besar pada mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang terjejas, menunjukkan bahawa metabolisme CPM secara nyata diubah dalam CKD. Analisis pengendalian CPM/CPP selepas makan mungkin memberikan pandangan baharu tentang mekanisme yang mengaitkan pengambilan kalsium dan fosfat diet yang berlebihan kepada peningkatan risiko penyakit kardiovaskular pada pesakit yang mengalami perkumuhan mineral terjejas. Secara lebih luas, penemuan novel ini menggariskan sumbangan penting, tetapi sering diabaikan, biokimia koloid kepada homeostasis mineral.

Rujukan

1. Magalhães, MCF, Marques, PAAP & Correia, RN Biomineralization—Aspek Keterlarutan Perubatan (eds. Königsberger, E. & Königsberger, L.). 71–123. (Wiley, 2006).

2. Holt, C., Lenton, S., Nylander, T., Sorensen, ES & Teixeira, SC Mineralisasi tisu lembut dan keras serta kestabilan biofluid. J. Struktur. biol. 185, 383–396 (2014).

3. Reznikov, N., Steele, JAM, Fratzl, P. & Stevens, MM Visi sains bahan bagi mineralisasi matriks ekstraselular. Nat. Rev. Mater. 1, 16041 (2016).

4. Smith, ER Kalsifikasi vaskular dalam uremia: Konsep zaman baru tentang masalah usia tua. Kaedah Mol. biol. 1397, 175–208 (2016).

5. Chen, J. et al. Kalsifikasi arteri koronari dan risiko penyakit kardiovaskular dan kematian di kalangan pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. JAMA Cardiol. 2, 635–643 (2017).

6. Kestenbaum, BR et al. Insiden dan perkembangan kalsifikasi koronari dalam penyakit buah pinggang kronik: Kajian Multi-Etnik Aterosklerosis. Buah Pinggang Int. 76, 991–998 (2009).

7. Isakova, T. et al. Metabolisme mineral selepas makan dan hiperparatiroidisme sekunder pada awal CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 19, 615–623 (2008).

8. Scanni, R., vonRotz, M., Jehle, S., Hunter, HN & Krapf, R. Tindak balas manusia terhadap beban fosfat enteral dan parenteral akut. J. Am. Soc. Nephrol. 25, 2730–2739 (2014).

9. Pasch, A., Jahnen-Dechent, W. & Smith, ER Phosphate, kalsifikasi dalam darah, dan tekanan mineral: Sistem penimbal mineral darah fisiologi dan kaitannya dengan risiko kardiovaskular. Int. J. Nephrol. 2018, 9182078 (2018).

10. Jahnen-Dechent, W. et al. Lumpur dalam darah: Peranan kompleks protein-mineral dan vesikel ekstraselular dalam biomineralisasi dan kalsifikasi. J. Struktur. biol. 212, 107577 (2020).

11. Schinke, T. et al. Serum protein alfa2-HS glikoprotein/fetuin menghalang pembentukan apatit secara in vitro dan memineralkan sel calvaria. Peranan yang mungkin dalam mineralisasi dan homeostasis kalsium. J. Biol. Kimia. 271, 20789–20796 (1996).

12. Heiss, A. et al. Asas struktur perencatan kalsifikasi oleh alpha 2-HS glycoprotein/fetuin-A. Pembentukan zarah calciprotein koloid. J. Biol. Kimia. 278, 13333–13341 (2003).

13. Cai, MM, Smith, ER & Holt, SG Peranan fetuin-A dalam pemerdagangan mineral dan pemendapan. Bonekey Rep. 4, 672 (2015).

14. Smith, ER, Hewitson, TD & Jahnen-Dechent, W. Zarah kalsiprotein: Mineral berkelakuan buruk? Curr. Pendapat. Nephrol. Hipertensi. 29, 378–386 (2020).

15. Jahnen-Dechent, W., Schäfer, C., Ketteler, M. & McKee, MD Mineral chaperones: Peranan untuk fetuin-A dan osteopontin dalam perencatan dan regresi kalsifikasi patologi. J. Mol. Med. (Berl.) 86, 379–389 (2008).

16. Jahnen-Dechent, W. & Smith, ER Ubat semulajadi untuk masalah fosfat: Zarah kalsiprotein mengawal metabolisme mineral sistemik. Buah Pinggang Int. 97, 648–651 (2020).

17. Schafer, C. et al. Protein serum alfa 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A ialah perencat yang bertindak secara sistemik bagi kalsifikasi ektopik. J. Clin. melabur. 112, 357–366 (2003).

18. Herrmann, M. et al. Kalsifikasi lumenal dan vaskulopati mikro dalam tikus kekurangan janin-A membawa kepada morbiditi berbilang organ. PLoS ONE 15, e0228503 (2020).

19. Heiss, A., Pipich, V., Jahnen-Dechent, W. & Schwahn, D. Fetuin-A ialah protein pembawa mineral: Penyerakan neutron sudut kecil memberikan pandangan baharu tentang perencatan kalsifikasi terkawal Fetuin-A. Biophys. J. 99, 3986–3995 (2010).

20. Smith, ER et al. Kepekatan serum fetuin-A dan zarah calciprotein yang mengandungi fetuin-A pada pesakit dengan penyakit radang kronik dan kegagalan buah pinggang. Nefrologi (Carlton) 18, 215–221 (2013).

21. Smith, ER et al. Zarah calciprotein yang mengandungi fetuin-A terfosforilasi dikaitkan dengan kekakuan aorta dan persekitaran prosiklik pada pesakit dengan CKD pra-dialisis. Nephrol. Dail. Pemindahan. 27, 1957–1966 (2012).

22. Smith, ER et al. Kecenderungan kalsifikasi serum meramalkan kematian semua punca dalam CKD pradialisis. J. Am. Soc. Nephrol. 25, 339–348 (2014).

23. Hamano, T. et al. Kompleks mineral janin mencerminkan tekanan kalsifikasi yang luar biasa dalam CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 1998–2007 (2010).

24. Nakazato, J. et al. Persatuan zarah calciprotein diukur dengan kaedah baru dengan plak arteri koronari pada pesakit dengan penyakit arteri koronari: Kajian keratan rentas. J. Kardiol. 74, 428–435 (2019).

25. Gatate, Y. et al. Nilai ramalan jangka pertengahan zarah calciprotein dalam pesakit hemodialisis penyelenggaraan berdasarkan ujian penapisan gel. Aterosklerosis 303, 46–52 (2020).

26. Cai, MMX, Smith, ER, Tan, SJ, Hewitson, TD & Holt, SG Peranan zarah calciprotein sekunder dalam paradoks mineralisasi penyakit buah pinggang kronik. Calcif. Tisu. Int. 101, 570–580 (2017).

27. Aghagolzadeh, P. et al. Kalsifikasi sel otot licin vaskular disebabkan oleh zarah calciprotein sekunder dan dipertingkatkan oleh faktor nekrosis tumor alfa. Aterosklerosis 251, 404–414 (2016).

28. Koppert, S. et al. Pembersihan selular dan aktiviti biologi zarah calciprotein bergantung pada keadaan kematangan dan kehabluran mereka. Depan. Immunol. 9, 1991 (2018).

29. Koeppert, S. et al. Pengimejan langsung pelepasan zarah calciprotein dan pengambilan pengantara reseptor: peranan monomer calciprotein. Depan. sel. Dev. biol. 9, 633925 (2021).

30. Shishkova, D. et al. Bion kalsium fosfat menyebabkan hiperplasia intim dalam aorta utuh tikus normolipidemik melalui kecederaan endothelial. Int. J. Mol. Sci. 20, 5728 (2019).

31. Kuro-o, M. Paradigma fosfat-centric untuk patofisiologi dan terapi penyakit buah pinggang kronik. Buah Pinggang Int. Suppl. 2011(3), 420–426 (2013).

32. Miura, Y. et al. Pengenalpastian dan kuantifikasi zarah calciprotein plasma dengan sifat fizikal yang berbeza pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. Sci. Rep. 8, 1256 (2018).

33. Smith, ER et al. Ujian sitometri aliran berasaskan kuar pendarfluor novel untuk nanopartikel yang mengandungi mineral dalam serum. Sci. Rep. 7, 5686 (2017).

34. Nakamura, K. et al. Kesan lanthanum karbonat pada zarah calciprotein dalam pesakit hemodialisis. Clin. Exp. Nephrol. 24, 323–329 (2020).

35. Tiong, MK et al. Kesan pemotongan sederhana dialisis pada toksin uremik terikat protein dan penanda metabolisme mineral pada pesakit hemodialisis. Hemodial. Int. https://doi.org/10.1111/hdi.12924 (2021).

36. Tiong, MK, Smith, ER, Toussaint, ND, Al-Khayyat, HF & Holt, SG Pengurangan zarah calciprotein pada orang dewasa yang menerima infliximab untuk penyakit radang kronik. JBMR Plus 5, e10497 (2021).

37. Smith, ER, Pan, FFM, Hewitson, TD, Toussaint, ND & Holt, SG Kesan sevelamer pada zarah calciprotein dalam pesakit hemodialisis: Te sevelamer berbanding kalsium untuk mengurangkan zarah calciprotein yang mengandungi fetuin-A dalam dialisis (SCaRF) secara rawak percubaan terkawal. Buah Pinggang Int. Rep. 5, 1432–1447 (2020).

38. Ruderman, I., Smith, ER, Toussaint, ND, Hewitson, TD & Holt, SG Perubahan membujur dalam metabolisme tulang dan mineral selepas pemberhentian cinacalcet dalam pesakit dialisis dengan hiperparatiroidisme sekunder. BMC Nephrol. 19, 113 (2018).

39. Bressendorf, I. et al. Kesan peningkatan magnesium dialisat pada zarah calciprotein, keradangan, dan penanda tulang: Analisis post hoc daripada percubaan klinikal terkawal rawak. Nephrol. Dail. Pemindahan. 36, 713–721 (2021).

40. Pasch, A. et al. Ujian berasaskan nanopartikel mengukur kecenderungan keseluruhan untuk kalsifikasi dalam serum. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 1744–1752 (2012).

41. Elderink, C. et al. Kecenderungan kalsifikasi serum dan risiko kematian kardiovaskular dan semua punca dalam populasi umum: Kajian PREVENT. Arterioskler. Tromb. Vasc. biol. 40, 1942–1951 (2020).

42. Bundy, JD et al. Kecenderungan kalsifikasi serum dan kalsifikasi arteri koronari di kalangan pesakit CKD: Kajian Te CRIC (Kohort Ketidakcukupan Renal Kronik). Am. J. Buah pinggang. Dis. 73, 806–814 (2019).

43. Bundy, JD et al. Kecenderungan kalsifikasi serum dan kejadian klinikal dalam CKD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 14, 1562–1571 (2019).

44. Pasch, A. et al. Kecenderungan kalsifikasi darah, kejadian kardiovaskular, dan kelangsungan hidup pada pesakit yang menerima hemodialisis dalam percubaan EVOLVE. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 12, 315–322 (2017).

45. Smith, ER, Hewitson, TD, Hanssen, E. & Holt, SG Transformasi biokimia zarah calciprotein dalam uremia. Tulang 110, 355–367 (2018).

46. ​​Chen, W. et al. Persatuan saiz zarah calciprotein serum dan masa transformasi dengan kalsifikasi arteri, kekakuan arteri, dan kematian dalam kejadian pesakit hemodialisis. Am. J. Buah Pinggang Dis. 77, 346–354 (2021).

47. Chen, W. et al. Pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik lanjutan dan kalsifikasi vaskular mempunyai jejari hidrodinamik zarah calciprotein sekunder yang besar. Nephrol. Dail. Pemindahan. 34, 992–1000 (2019).

48. Akiyama, KI et al. Zarah kalsiprotein mengawal ekspresi faktor pertumbuhan fibroblas-23 dalam osteoblas. Buah Pinggang Int. 97, 702–712 (2020).

49. Smith, ER Zarah kalsiprotein: Biomarker mineral yang memerlukan pengukuran yang lebih baik. Aterosklerosis 303, 43–45 (2020).

50. Smith, ER Te pengasingan dan kuantiti zarah calciprotein yang mengandungi fetuin-A daripada cecair biologi. Kaedah Mol. biol. 1397, 221–240 (2016).

51. Guo, Y., Logan, HL, Glueck, DH & Muller, KE Memilih saiz sampel untuk kajian dengan ukuran berulang. BMC Med. Res. Kaedah. 13, 100 (2013).

52. Liu, C., Cripe, TP & Kim, MO Isu statistik dalam analisis data membujur untuk kajian keberkesanan rawatan dalam sains bioperubatan. Mol. Ter. 18, 1724–1730 (2010).

53. Tobin, J. Anggaran hubungan bagi pembolehubah bersandar terhad. Econometrica 26, 24–36 (1958).

54. Ter Meulen, KJ et al. Dialisat asid sitrik meningkatkan kecenderungan kalsifikasi pesakit hemodialisis: Percubaan silang rawak berbilang pusat prospektif. PLoS ONE 14, e0225824 (2019).

55. Tiem, U. et al. Kesan terapi pengikat fosfat dengan sucroferric oxyhydroxide pada kecenderungan kalsifikasi dalam pesakit hemodialisis kronik: percubaan silang secara rawak, terkawal. Clin. Buah pinggang J. 14, 631–638 (2021).

56. Yamada, H. et al. Kebolehubahan harian dalam paras serum zarah calciprotein dan kaitannya dengan parameter metabolisme mineral: Kajian rintis keratan rentas. Nefrologi (Carlton) 23, 226–230 (2018).

57. Stremke, ER et al. Penyerapan fosforus usus dalam CKD sederhana dan orang dewasa yang sihat ditentukan menggunakan pengesan radioisotopik. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 2057–2069 (2021).

58. Volk, C. et al. Kesan akut bahan tambahan fosforus bukan organik pada metabolisme mineral dan faktor risiko kardiometabolik dalam subjek yang sihat. J. Clin. Endokrinol. Metab. 107, e852–e864 (2022).

59. Turner, ME et al. Toleransi fosfat terjejas telah didedahkan dengan cabaran mulut akut. J. Penambang Tulang. Res. 33, 113–122 (2018).

60. Tomas, L. et al. Penyesuaian akut kepada fosfat oral atau intravena memerlukan hormon paratiroid. J. Am. Soc. Nephrol. 28, 903–914 (2017).

61. Zelt, JG et al. Pemendapan mineral tisu akut sebagai tindak balas kepada nadi fosfat dalam CKD eksperimen. J. Penambang Tulang. Res. 34, 270–281 (2019).

62. Lebreton, JP et al. Kepekatan serum glikoprotein alpha 2 HS manusia semasa proses keradangan: bukti bahawa glikoprotein alpha 2 HS adalah reaktan fasa akut negatif. J. Clin. melabur. 64, 1118–1129 (1979).

63. Uedono, H. et al. Kesan zarah calciprotein yang mengandungi fetuin-A pada pengubahsuaian posttranslational fetuin-A dalam sel HepG2. Sci. Rep. 11, 7486 (2021).

64. Niv, Y. & Fraser, GM Te fenomena pasang surut alkali. J. Clin. Gastroenterol. 35, 5–8 (2002).

65. Smith, ER, Hewitson, TD & Holt, SG Ujian diagnostik untuk kalsifikasi vaskular. Adv. Dis. Buah Pinggang Kronik 26, 445–463 (2019).

66. Sprague, SM et al. Ketepatan diagnostik penanda pusing ganti tulang dan histologi tulang pada pesakit CKD yang dirawat melalui dialisis. Am. J. Buah Pinggang Dis. 67, 559–566 (2016).

67. Vorland, CJ et al. Perkembangan penyakit buah pinggang tidak mengurangkan penyerapan fosforus usus dalam model tikus penyakit buah pinggang kronik-gangguan tulang mineral. J. Penambang Tulang. Res. 35, 333–342 (2020).

68. Marks, J. et al. Penyerapan fosfat usus dalam model kegagalan buah pinggang kronik. Buah Pinggang Int. 72, 166–173 (2007).

69. Hill Gallant, KM & Vorland, CJ Penyerapan fosforus usus: Penemuan terkini dalam penyelidikan translasi dan klinikal. Curr. Pendapat. Nephrol. Hipertensi. 30, 404–410 (2021).

70. Herrmann, M. et al. Pembersihan zarah calciprotein yang mengandungi fetuin-A dimediasi oleh reseptor pemulung-A. Circ. Res. 111, 575–584 (2012).

71. Syarikat Makanan Kesihatan Sanitarium. UP&GO™ Perisa Ais Vanila. https://www.sanitarium.com.au/products/up-and-go/up-and-go/ vanilla-ice-favor (2021).

72. Majlis Penyelidikan Kesihatan dan Perubatan Kebangsaan Kerajaan Australia. Nilai Rujukan Nutrien untuk Australia dan New Zealand. https://www.nrv.gov.au/nutrients (2021).

Mark K.Tiong1,2, Michael MX Cai1 , Nigel D.Toussaint1,2, Sven‑JeanTan1,2, Andreas Pasch3,4,5 & Edward R. Smith1,2

1 Jabatan Nefrologi, Hospital Diraja Melbourne, Grattan Street, Parkville, VIC 3052, Australia.

2 Jabatan Perubatan (RMH), Universiti Melbourne, Parkville, Australia.

3 Calciscon AG, Biel, Switzerland.

4 Lindenhofspital Bern, Bern, Switzerland.

5 Jabatan Fisiologi dan Patofisiologi, Universiti Johannes Kepler, Linz, Austria.