Editorial: Pemrograman Semula Keturunan Sel Imun dalam Kanser

Kata kunci:

Imuniti tumor, sel T pengawalseliaan, sel T penolong, makrofaj yang berkaitan dengan tumor, sel pembunuh semulajadi, peraturan epigenetik, pengaturcaraan semula keturunan dan imunoterapi kanser.

Pengelakan imunisasi kanser, akibat daripada imunosupresi yang menonjol, merupakan penghalang utama kepada imuniti anti-tumor dan imunoterapi yang berkesan. Kedua-dua sel imun adaptif dan semula jadi dalam kanser telah menunjukkan ketidakstabilan fenotip dan fungsi dengan memprogram semula ke dalam subset atau keadaan sel yang berbeza yang memberi kesan kepada pertumbuhan tumor, perkembangan atau metastasis. Topik Penyelidikan kami telah menarik 18 sumbangan daripada 145 pengarang, yang secara kolektif memberikan gambaran yang lengkap tentang pemahaman semasa kami tentang pengaturcaraan semula sel imun dan mekanisme yang berkaitan dalam kanser, dengan atau tanpa campur tangan terapeutik.

Dengan pandemik global coronavirus baharu, orang ramai semakin bimbang tentang imuniti mereka. Kekebalan merujuk kepada ketahanan badan terhadap patogen asing, termasuk sistem pertahanan seperti sel, tisu, organ, dan bahan biokimia dalam badan. Dalam memerangi coronavirus baharu, orang yang mempunyai imuniti yang lebih kuat mempunyai daya tahan yang lebih tinggi terhadap virus tersebut.

Kajian telah menunjukkan bahawa tidur yang cukup, pemakanan yang sihat, bersenam secara sederhana, mengurangkan tekanan dan berhenti merokok, dan mengehadkan alkohol boleh menguatkan imuniti badan, seterusnya meningkatkan keupayaan tubuh untuk menentang virus. Oleh itu, kita boleh meningkatkan imuniti kita melalui penambahbaikan gaya hidup mudah, yang boleh membantu kita menghadapi virus mahkota baharu dengan lebih baik.

Di samping itu, saintis sedang membangunkan dan mengkaji vaksin yang boleh meningkatkan imuniti badan terhadap coronavirus baharu. Walaupun kita sendiri tidak mempunyai imuniti yang kuat, mendapatkan vaksin akan menguatkan sistem imun kita dan mengurangkan risiko jangkitan.

Kesimpulannya, terdapat hubungan yang signifikan antara coronavirus baru dan imuniti. Melalui gaya hidup sihat dan vaksinasi, kita boleh meningkatkan imuniti kita untuk melawan virus dan kekal sihat dan selamat. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara kerana polisakarida dalam Cistanche boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

PENGACARAAN SEMULA SEL IMUN ADAPTIF DALAM KANSER

Sebagai salah satu daripada limfosit T sitotoksik anti-tumor utama (CTL), sel-sel T CD8 plus biasanya berada dalam tumor dengan keadaan letih dan tidak berfungsi (1). Keletihan sel T CD8 ditambah adalah topik yang dipertikaikan dalam bidang penyelidikan kanser, kerana dua model dicadangkan untuk menjelaskan pembentukan ini: satu, pergeseran sel efektor apabila rangsangan antigen kronik, dan dua, pembahagian awal garis keturunan yang letih dalam tumorigenesis (1, 2).

Menggunakan dua model tumor transgenik dan transgenik penerima sel T (TCR) yang berbeza, Sullivan et al. menunjukkan bahawa walaupun kedua-dua pemerhati tumor-spesifik dan tumor-nonspesifik CD8 ditambah T-sel trafik ke tumor pepejal melalui reseptor chemokine CXCR3, sel-sel bekas telah letih, manakala sel-sel terakhir dalam persekitaran mikro tumor (TME) yang sama mengekalkan ingatan dan aktiviti berfungsi , yang menyokong tanggapan bahawa rangsangan TCR kronik adalah pemacu utama keletihan sel T.

Sebaliknya, Busselaar et al. memberikan perspektif baharu bahawa penyebuan awal tanpa CD4 tambah sel T membantu membezakan CD8 tambah sel T kepada keadaan tidak berfungsi untuk menyatakan faktor transkripsi TCF-1 dan reseptor coinhibitory, seperti PD-1 (3 ). Rangsangan antigen seterusnya memacu pembezaan mereka kepada TCF-1− sel-sel letih tamat bergantung kepada faktor transkripsi TOX (4, 5).

Yang penting, sekatan PD-1 bersama-sama dengan kostimulasi CD27 dan pendekatan alternatif lain yang menyusun semula bantuan CD4 ditambah T-sel boleh menyelamatkan sepenuhnya keadaan tidak berfungsi, mencadangkan strategi baharu untuk imunoterapi kanser. Menariknya, pemerhati memori CD8 ditambah Tcells dilaporkan oleh Sullivan et al. jangan nyatakan tahap PD yang tinggi-1.

Tidak jelas sama ada sel ini bertindak balas terhadap sekatan PD-1 secekap sel CD8 tambah T yang tidak berfungsi. Walau bagaimanapun, kajian ini menyerlahkan keplastikan CD8 intratumoral ditambah T-sel yang boleh dieksploitasi untuk imunoterapi kanser.

Sel T CD4 tambah bukan sahaja memberikan bantuan kepada sel T CD8 tambah untuk mengoptimumkan tindak balas CTL tetapi juga mengawal secara langsung magnitud dan kualiti imuniti anti-tumor (6). Di samping itu, kajian baru menunjukkan bahawa CD4 ditambah T-sel memberikan bantuan kepada sel B untuk mendorong tindak balas antibodi humoral anti-tumor dan pembentukan struktur limfoid tertier tumor, yang berfungsi sebagai faktor ramalan dan prognostik pada pesakit kanser dan mereka yang menerima. imunoterapi (7, 8).

Sebaliknya, pengumpulan CD4 ditambah sel T pengawalseliaan (Tregs) dalam banyak tumor adalah ciri TME imunosupresif (9). Fleksibiliti aktiviti fungsi CD4 ditambah T-sel terletak pada subset heterogen dan keadaan sel-sel ini, seperti yang disemak oleh DiToro dan Basu, yang juga menyediakan kajian menyeluruh rangkaian transkrip kompleks dan tindak balas dinamik CD4 ditambah subset sel T dalam usus. keradangan dan kanser kolorektal. Selain itu, mereka menangani penyasaran terapeutik melalui CD4 ditambah keplastikan fungsi sel T, termasuk manipulasi mikrobiota kolon.

Dalam kajian yang dijalankan oleh Fraga et al., sesetengah pesakit dengan karsinoma sel skuamosa mulut (OSCC) telah meningkatkan T helper (TH) 2-yang menyusup tumor seperti dan CCR8 plus effectorT-cells (Teff) dan Tregs, yang merupakan subset. dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Ujian kultur bersama dan analisis proteomik rembesan daripada OSCC telah mengenal pasti lagi hubungan penting dengan peningkatan pengeluaran prostaglandin E2 dan mengaktifkan isyarat vitamin D kepada fenotip TH2-seperti Treg dan Teff dan induksi CCR8 tetapi perencatan sitokin rembesan dalam Teff.

Selain itu, sampel OSCC malignan mengekspresikan CCL18 yang tinggi, ligan CCR8, untuk menggalakkan regulasi CCR8 dalam Teff, membentuk gelung maklum balas imunosupresif. Kajian semula Tregs yang lebih tertumpu disediakan oleh Dixon et al., yang telah membincangkan kestabilan dan fungsi penindasan Tregs tumor, termasuk subset Tregs effector, sel T (TFR) pengawalseliaan folikel yang terlibat dalam pengawalan anti-tumor. tindak balas humoral (10), dan potensi terapeutik dengan menyasarkan pemrograman semula Treg untuk rawatan kanser.

PENGACARAAN SEMULA SEL IMUN BALIK DALAM KANSER

Selain sistem imun adaptif, komponen sistem imun semula jadi menyumbang kepada pertumbuhan tumor, perkembangan, dan tindak balas kepada imunoterapi.

Terdapat pelbagai jenis sel imun semula jadi. Sesetengah memaparkan kapasiti membunuh tumor, manakala yang lain mempamerkan sifat pro-tumoral. Sel pembunuh semulajadi (NK) oleh sitotoksisiti semulajadinya adalah penting dalam mengawal pelbagai jenis kanser. Hu et al. memberikan gambaran keseluruhan tentang bagaimana TME mengubah fenotip sel NK, fungsi, metabolisme dan penghijrahan, manakala Xia et al. memberi tumpuan kepada peraturan epigenetik heterogenitas sel NK dalam kanser, dan membincangkan ubat-ubatan epi yang digunakan untuk menyasarkan imuniti anti-tumor yang dimediasi NK.

Seperti limfosit penindas, sel myeloid semula jadi, termasuk sel penindas terbitan myeloid (MDSC) dan makrofaj berkaitan tumor (TAM), juga terkumpul dalam pelbagai jenis tumor. Beberapa faktor transkripsi, seperti C/EBPb dan c-Rel, dilaporkan mengawal selia pembezaan dan fungsi MDSC (11, 12), tetapi pengawal selia khusus keturunan masih tidak jelas.

Fultang et al. cadangkan penambah c-Rel-C/EBPb yang mengandungi faktor transkripsi yang diketahui ini dalam prekursor myeloid sebagai mekanisme bersatu untuk pengawalan gen tandatangan MDSC semasa pembezaan mereka sebagai tindak balas kepada isyarat sitokin radang yang menyimpang, mencadangkan strategi terapeutik yang berpotensi melalui penyasaran MDSC secara khusus. Kajian terperinci tentang TAM dibentangkan oleh kedua-dua Ricketts et al. dan Pan et al., yang telah membincangkan keplastikan TAM dan pendekatan yang menyasarkan TAM untuk meningkatkan tindak balas anti-tumor.

Yang pertama juga telah mengemukakan soalan proaktif yang menarik dengan menunjukkan bahawa model eksperimen in vitro M1/M2 tidak dapat mewakili heterogeniti TAM intra-tumoral dengan tepat, manakala teknologi baharu, seperti penjujukan RNA sel tunggal dan penyetempatan spatial, akan membantu memperhalusi pemahaman kita. daripada TAM.

Walaupun koleksi ini tidak dapat menyediakan senarai lengkap sel imun semula jadi, kajian di atas menyerlahkan kepentingan pengawalan semula jadi imuniti tumor, dan potensi untuk memanfaatkan keplastikan sel imun semula jadi ini untuk terapi kanser.

PENGATURCARAAN SEMULA PERSEKITARAN MIKRO TUMOR

Kanser semakin dilihat sebagai "ekosistem tumor" di mana sel tumor berinteraksi dengan sel tumor lain, sel stroma, dan semua jenis sel imun untuk membentuk TME imunosupresif yang merupakan penghalang utama kepada imuniti anti-kanser yang berkesan. Daripada memfokuskan pada jenis sel imun tertentu, Yang dan Wang telah membincangkan peraturan epigenetik sel tumor, sel imun intratumoral, crosstalk imun tumor, dan heterogeniti TME dari pandangan sistemik, mencadangkan gabungan ubat epi dan imunoterapi. adalah strategi yang berkesan untuk terapi kanser.

Kajian ini juga telah membentangkan secara ringkas bagaimana isyarat atau metabolit yang berasal dari mikrobiota boleh mengawal selia TME secara epigenetik, kawasan terbuka untuk penerokaan masa hadapan. TME mewujudkan keadaan yang merugikan kepada pengambilan nutrien dan metabolisme sel-sel efektor imun. Li Y et al. telah membincangkan bagaimana metabolit yang berasal dari TME memprogram semula sel imun melalui peraturan epigenetik, menyokong strategi untuk meningkatkan keberkesanan imunoterapi menggunakan pengubah metabolik. Gambaran keseluruhan TME kanser ovari oleh Luo et al. juga telah menerangkan sel imun penyusupan tumor yang dimodulasi oleh faktor genetik dan epigenetik, terutamanya RNA bukan pengekodan, secara intrinsik atau ekstrinsik daripada sel tumor. Isyarat sitokin dan komponen seperti JAK-STAT yang mengantara interaksi tumor-imun dalam TME juga menjadi tumpuan kajian ini.

Kerumitan dan keplastikan TME dipengaruhi oleh heterogeniti genomik sel tumor, yang boleh dinilai melalui penjujukan generasi seterusnya yang disasarkan. Menggunakan teknologi ini, Lin et al. boleh menentukan heterogeniti spatial pelbagai tumor karsinoma hepatoselular multifokal yang direseksi. Selain itu, DNA bebas peredaran daripada darah periferal praoperasi yang dipadankan dengan berkesan menangkap perubahan genomik ini, berfungsi sebagai alat yang menjanjikan untuk memaklumkan perkembangan kanser dan berpotensi membimbing pemilihan rawatan terbaik, termasuk imunoterapi, untuk pesakit kanser.

PENGACARAAN SEMULA SEL IMUN DAN TME SEBAGAI TINDAK BALAS TERAPI KANSER

Terapi kanser yang bertujuan untuk menukar TME daripada imunosupresif (sejuk) kepada sokongan imun (panas) dijangka mendorong pengaturcaraan semula keturunan sel imun, yang berpotensi disasarkan untuk campur tangan terapeutik baharu kerana kebolehbalikannya. Pelbagai pendekatan imunoterapeutik kanser pada masa ini digunakan di klinik yang mana perencat pusat pemeriksaan imun (ICI) yang menyasarkan PD-1, PD-L1 dan CTLA4 telah menunjukkan hasil yang paling menjanjikan, walaupun kadar tindak balas keseluruhan kekal pada tahap rendah dalam banyak jenis kanser, terutamanya bagi kanser yang mempunyai tahap sel imunosupresif yang tinggi dalam TME atau penyusupan sel effector yang tidak mencukupi ke dalam tumor.

Berdasarkan pautan mekanistik yang berpotensi ini, rawatan gabungan dengan ICI dan perencat angiogenesis yang boleh mengurangkan imunosupresi tetapi meningkatkan penyusupan sel effector ke dalam tumor untuk memprogram semula TME boleh meningkatkan hasil terapi berasaskan ICI (Ren et al.). Kajian ini juga telah meringkaskan kajian praklinikal dan klinikal menggunakan pendekatan gabungan untuk rawatan kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan, sebagai tambahan kepada perbincangan terperinci tentang mekanisme faktor pertumbuhan endothelial vaskular yang memberi isyarat dalam pengelakan dan perkembangan imun tumor.

Berbeza dengan kesan berfaedah, kesan buruk berkaitan imun adalah salah satu kebimbangan utama untuk terapi berasaskan ICI. Kim et al. laporkan bahawa IFNg plus IL-17− CD8 plus T dan CXCR3 plus CCR6 plus TH17/TH1 sel telah diperkaya dan secara klon berkembang dalam cecair lavage bronchoalveolar daripada 11 pesakit dengan leukemia myeloid akut dan sindrom myelodysplastic selepas terapi berasaskan ICI, mencadangkan bahawa sel-sel ini boleh menyumbang kepada komplikasi pulmonari yang berkaitan dengan ICI dan berfungsi sebagai biomarker ramalan dan diagnostik untuk kesan buruk ini.

Menariknya, penglibatan peraturan imun juga dikenal pasti dalam rawatan penjagaan standard seperti reseksi pembedahan dan kemoterapi. Shibuya et al. mengenal pasti subset monosit Ym1 dan Ly6Chi yang menggalakkan pembaikan tisu yang terhasil daripada keradangan selepas pemotongan tumor primer dan menggalakkan metastasis paru-paru sel tumor yang beredar sekurang-kurangnya sebahagiannya melalui pengekspresan metalloproteinase-9 dan CXCR4. Penemuan ini mencadangkan subset monosit imunomodulator khusus ini sebagai biomarker ramalan untuk pengulangan metastatik selepas reseksi tumor primer.

Adalah diketahui bahawa kemoterapi cisplatin digunakan secara meluas dalam pelbagai tumor, tetapi ia menghasilkan kesan sampingan yang teruk termasuk neurotoksisiti dan imunosupresi. Rawatan pelengkap yang selamat dan berkesan diperlukan untuk mencegah ketoksikan dan memelihara hematopoiesis sumsum tulang dan tindak balas imun periferal. Li S et al. mendedahkan bahawa elektroakupunktur boleh mendorong PAC1-pengantaraan neuromodulasi hematopoiesis dan mengurangkan imunosupresi dalam tikus naif dan membawa tumor semasa rawatan cisplatin. Kajian ini mungkin membuka saluran penyelidikan yang menarik di mana paksi neuro-imun boleh dimanipulasi untuk rawatan kanser dan kesan sampingan yang berkaitan dengan terapi.

KESIMPULAN

Topik Penyelidikan ini "Pemrograman Semula Keturunan Sel Imun dalam Kanser" menyediakan kemas kini tentang pengaruh pengaturcaraan semula keturunan sel imun pada permulaan tumor, perkembangan dan hasil terapi. Walaupun imunoterapi kanser telah muncul sebagai modaliti yang menjanjikan untuk pesakit kanser, masih banyak yang perlu dipelajari memandangkan kepentingan peraturan TME yang rumit oleh keplastikan dan kepelbagaian sel imun dan sel tumor. Kami (para editor) amat percaya bahawa setiap artikel yang diterbitkan di bawah Topik Penyelidikan ini akan membantu dalam penemuan calon selular dan molekul atau laluan baharu untuk pembangunan strategi menentang kanser.

SUMBANGAN PENULIS

JWL memulakan dan menganjurkan Topik Penyelidikan. Semua pengarang membuat sumbangan besar, langsung dan intelektual kepada karya itu, dan meluluskannya untuk diterbitkan.

PEMBIAYAAN

JWL disokong oleh dana permulaan fakulti Universiti Alabama di Birmingham (UAB), DoD W81XWH-18-1-0315 dan NIH R01AI148711. XW disokong oleh geran daripada Kementerian Sains dan Teknologi Republik Rakyat China (2014CB910100) dan Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (81972652). LZS telah menerima dana penyelidikan daripada V Foundation for Cancer Research (V2018- 023), American Cancer Society Institutional Research Grant (91-022-19), Varian (syarikat Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1, dan Dana permulaan daripada Jabatan Onkologi Radiasi di UAB.

PENGHARGAAN

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pengarang atas sumbangan mereka kepada Topik Penyelidikan ini.

RUJUKAN

1.Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Mentakrifkan 'T Cell Exhaustion'. Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10.1038/ s41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Subset Sel T CD8( tambah ) yang Letih Mengantara Secara Berbeza Kawalan Tumor dan Bertindak Balas kepada Sekatan Pusat Pemeriksaan. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. Intratumoral Tcf1( tambah )PD-1( tambah )CD8( tambah ) Sel T Dengan Sifat Seperti Batang Menggalakkan Kawalan Tumor Sebagai Tindak Balas kepada Pemvaksinan dan Imunoterapi Sekatan Pusat Pemeriksaan. Kekebalan (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. TOX Merupakan Pengawal Selia Kritikal Pembezaan Sel T Khusus Tumor. Alam Semula Jadi (2019) 571(7764):270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-t

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, et al. Faktor Transkripsi TOX dan TOX2 Bekerjasama Dengan Faktor Transkripsi NR4A untuk Mengenakan Keletihan Sel T CD8(tambah). Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.1905 675116

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( tambah ) Bantuan Sel T dalam Imunologi Kanser dan Imunoterapi. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Struktur Limfoid Tertiari dalam Era Imunoterapi Kanser. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6):307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. Sel B, Sel Plasma dan Repertoir Antibodi dalam Persekitaran Mikro Tumor. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10.1038/ s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com