Pembangunan Sistem Penyampaian Ubat Bersasaran Buah Pinggang Berasaskan Pengubahsuaian Seri Ⅱ

3. Jenis penyasaran buah pinggang menggunakan pengubahsuaian serin

Pembangunan pembawa dadah 3-1. Sintesis pembawa ubat yang diubah suai serin dan farmakokinetiknya Seperti yang dinyatakan dalam bab sebelumnya, terdapat beberapa laporan mengenaiDDS yang menyasarkan buah pinggang, tetapi ia biasanya melibatkan polimer atau ubat zarah yang diubah suai secara kimia. Pembawa diiktiraf sebagai badan asing oleh sistem retikuloendothelial (RES) yang terdapat dalam hati dan limpa dan mudah pulih dalam organ tersebut. Pembangunan pembawa ubat yang cekap memindahkan kebuah pinggangadalah sukar, dan terdapat beberapa kes pembangunan yang berjayaDDS yang menyasarkan buah pinggangdengan keberkesanan dan keselamatan yang sangat baik.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK RAWATAN CKD

Di bawah keadaan ini, pengarang baru-baru ini telah membangunkan PAMAM (Ser-PAMAM) yang diubah suai Ser di mana serin (Ser), sejenis asid amino, terikat kepada dendrimer poliamidoamina (PAMAM) (G3), yang merupakan pembawa ubat nano.

Kami mendapati bahawa ubat secara selektif dan sangat cekap terkumpul di dalam buah pinggang tikus selepas pentadbiran intravena. 12) Rajah 1A menunjukkan struktur dendrimer. Dendrimer ialah molekul sfera dengan struktur bercabang dan struktur simetri dari pusat molekul. Dendrimer terdiri daripada tiga unsur, ``teras'', ``dalaman'' dan ``permukaan'', dan sifat molekul dendrimer ditentukan oleh komponen dan penjanaan (G) setiap unsur. Dendrimer mempunyai kelebihan berikut: 1) saiz molekul boleh dikawal dengan tepat, 2) mereka tidak mempunyai taburan berat molekul dan sangat seragam, dan 3) terdapat banyak tapak reaktif di permukaan, menjadikannya mudah untuk mengubah suai secara kimia. Oleh itu, ia dijangka digunakan sebagai pembawa dadah. 13) Sebaliknya, oleh kerana Ser ialah komponen yang diperolehi daripada organisma hidup dan sifat fizikalnya terkenal, ia dianggap lebih unggul daripada elemen penyasaran buah pinggang konvensional dari segi keselamatan dan kemudahan sintesis.

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1B, 111Pelabelan dalam digunakan pada Ser-PAMAM, di mana Ser dan PAMAM diikat menggunakan 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-enzotriazolium 3-oksida heksafluorofosfat (HBTU)/1-Hydroxybenzotriazole (HOBt). Apabila diberikan secara intravena kepada tikus, 81.7% daripada dos Ser-PAMAM yang diberikan telah dipindahkan dengan cepat ke buah pinggang (Rajah 2D). 12) Tambahan pula, taburan terpilih Ser PAMAM dalam buah pinggang juga diperhatikan dalam imej IVIS menggunakan pelabelan pendarfluor inframerah dekat dan imej SPECT/CT menggunakan pelabelan 111In.

Rajah 1. Pembangunan Pembawa Ubat Sasaran Buah Pinggang Menggunakan Pengubahsuaian Serine(A) Struktur dendrimer. (B) Sintesis dendrimer Ser-PAMAM. Dihasilkan semula dengan kebenaran daripadaProc. Natl. Acad. Sci. USA, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Gamb. 3). 12) Sebaliknya, Thr PAMAM, di mana L-threonine (Thr), yang merupakan asid amino dengan kumpulan hidroksil dalam rantai sampingannya dan mempunyai kumpulan hidroksil alkohol, terikat kepada PAMAM, seperti Ser, dipindahkan secara selektif. ke buah pinggang; Kadar migrasinya ialah 34.9%, lebih rendah daripada Ser-PAMAM. Selain itu, Tyr PAMAM, di mana PAMAM terikat kepada L-tirosin (Tyr), yang mempunyai kumpulan hidroksil fenolik, terkumpul di dalam hati dan buah pinggang sama seperti PAMAM yang tidak diubah suai, mengakibatkan selektiviti buah pinggang yang rendah. (Gamb. 2A–C). 12) Memandangkan Ser-PAMAM menunjukkan penyetempatan dan selektiviti buah pinggang yang tinggi, Ser dianggap sebagai ubat yang menjanjikanelemen sasaran buah pinggang.

Seterusnya, penulis menyiasat pengedaran intrarenal Ser-PAMAM menggunakan produk berlabel fluorescein isothiocyanate (FITC). Ser-PAMAM berlabel FITC diberikan secara intravena kepada tikus, dan imej bahagian tisu buah pinggang diperhatikan di bawah mikroskop pendarfluor. Pendarfluor kuat yang diperolehi daripada FITC diperhatikan daripada tubul renal. Memandangkan tubul renal proksimal adalah tapak permulaan karsinoma sel renal dan kegagalan buah pinggang kronik, adalah dianggap bahawa Ser-PAMAM mempamerkan taburan intrarenal yang berfaedah untuk rawatan penyakit buah pinggang. Tambahan pula, dengan menilai pengambilan intraselular Ser-PAMAM dengan kehadiran pelbagai perencat menggunakan sel LLC-PK1 (garisan sel epitelium tiub proksimal proksimal yang berasal dari babi), kami menyiasat mekanisme pengambilan Ser-PAMAM ke dalam buah pinggang. juga mendedahkan bahawa macropinocytosis dan endositosis bergantung kepada caveolae terlibat. Juga, tidak pentingkerosakan buah pinggangdiperhatikan selepas 5 hari pentadbiran berterusan. 12).

Rajah 3.Dalam Vivodanbekas VivoPengimejan berhampiran Pendarfluor Inframerah berlabel PewarnaL-serine [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer dan PAMAM (G4) 60 min selepas Suntikan Intravena ke dalam Vena Ekor TikusKeamatan pendarfluor diperhatikan dalam (A) keseluruhan tikus dan (B) tisu. (C) Pengimejan tomografi terkira pelepasan foton tunggal/tomografi terkira (SPECT/CT) bagi111Ser-PAMAM (G3) berlabel dalam 180 minit selepas suntikan intravena ke dalam urat ekor tikus. Dihasilkan semula dengan kebenaran daripadaProc. Natl. Acad. Sci. USA, 115(41), 10511–10516 (2018). (Fifigure warna boleh diakses dalam versi dalam talian).

Sebagai contoh aplikasi penghantaran ubat menggunakan Ser-PAMAM, penulis juga telah menunjukkan penyasaran buah pinggang captopril (CAP), perencat enzim penukar angiotensin (ACE), dan kesan perencatan ACE dalam buah pinggang. . 12) Iaitu, apabila kami mencipta Ser-PAMAM-CAP di mana CAP dilekatkan pada terminal amino Ser-PAMAM melalui penghubung dan menilai farmakokinetik CAP pada tikus, kami mendapati bahawa Ser- Kepekatan CAP buah pinggang adalah jauh lebih tinggi. selepas pentadbiran PAMAM–CAP, menunjukkan bahawa CAP dipindahkan dengan cekap kebuah pinggang dengan menggunakan Ser-PAMAM (Rajah 4A).12) Tambahan pula, dalam pemeriksaan kesan perencatan ACE buah pinggang dalam Rajah 4B, kesan perencatan ACE buah pinggang selepas pentadbiran Ser-PAMAM-CAP adalah lebih berkekalan daripada yang disebabkan oleh pentadbiran CAP sahaja; Kebergunaan penargetan buah pinggang CAP telah ditunjukkan. 12)

3-2. Penindasan kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang dengan menyasarkan buah pinggang terhadap antioksidan menggunakan pembawa ubat yang diubah suai serin Selain itu, penulis juga telah menunjukkan bahawa dengan menggunakan Ser-PAMAM, sistein antioksidan (Cys) yang menyasarkan buah pinggang dan menyekat kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang. 14) Semasa iskemia-reperfusi, sejumlah besar oksigen aktif dihasilkan, yang menyebabkan kerosakan tisu. Oleh itu, adalah mungkin untuk mencegah kerosakan buah pinggang dengan menghantar antioksidan yang cekap yang mengais oksigen aktif ke buah pinggang semasa iskemia-reperfusi. Ia dijangka bahawa ini akan ditindas. 15) Untuk menghantar Cys dengan cekap ke buah pinggang, penulis membangunkan Cys penyasaran buah pinggang (Ser-PAMAM) di mana sebahagian daripada 32 molekul Ser yang terikat pada kumpulan amino terminal PAMAM telah digantikan dengan Cys. -Cys) telah disintesis dan keupayaan pengangkutan buah pinggang dan kapasiti antioksidan dalam buah pinggang dinilai. Keputusan menunjukkan bahawa 111In-Ser PAMAM-Cys telah dipindahkan secara selektif ke buah pinggang seperti Ser-PAMAM selepas pentadbiran intravena kepada tikus, dan walaupun sebahagian daripada pengubahsuaian Ser digantikan dengan asid amino lain, 111In-Ser PAMAM-Cys kekal utuh. Ia menjadi jelas bahawa keupayaan tubuh untuk menyasarkan buah pinggang dikekalkan. buah pinggang tikus

Dalam kajian menggunakan tikus model kecederaan iskemia-reperfusi, peningkatan kreatinin plasma dan kepekatan nitrogen urea, yang merupakan penunjukkerosakan buah pinggang, boleh ditindas dengan ketara oleh pentadbiran Ser-PAMAM-Cys. Selain itu, dalam kajian yang sama, kami menyiasat faktor lekatan seperti molekul lekatan sel vaskular-1 (ICAM-1) dan kukul molekul lekatan antara sel-1 (VCAM-1), yang terlibat dalam pengaktifan neutrofil, dan penunjuk kerosakan tubul. lipocalin yang berkaitan dengan gelatinase neutrofil

(NGAL) telah ditindas oleh pentadbiran Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Penindasan kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang dengan menyasarkan buah pinggang oksida nitrik, molekul gas yang aktif secara fisiologi. Sebaliknya, oksida nitrik (NO) adalah secara fisiologimolekul gas aktifdihasilkan dalam vivo adalah vasodilator

Ia diketahui mempunyai kesan bioprotektif seperti pembekuan antiplatelet dan kesan anti-radang. TIADA pengeluaran dalam badan berkurangan apabila penyakit berkaitan gaya hidup seperti hipertensi dan diabetes berlaku, atau apabila kerosakan organ berlaku, dan ini berkaitan dengan perkembangan keadaan penyakit. Oleh itu, pemberian NO sebagai ubat dari luar badan adalah rawatan yang berkesan untuk penyakit dan gangguan ini. Ia dijangka menjadi undang-undang. 16) Berdasarkan latar belakang ini, penulis membangunkan penderma NO terpolimer yang menyasarkan buah pinggang di mana NO terikat kepada Ser-PAMAM, dengan tujuan untuk merawat penyakit buah pinggang dengan cekap dengan menyasarkan NO pada buah pinggang, dan menyiasat sifat fizikalnya. Kami sedang menilai farmakokinetiknya dan kegunaannya dalam menyekat kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang. 17) Dalam erti kata lain, SNO-Ser-PAMAM ialah pembawa dadah yang menyasarkan buah pinggang yang mempunyai S-nitrosothiol (SNO), yang membebaskan NO dalam vivo, melekat pada kumpulan amino terminal Ser PAMAM.

telah disintesis. SNO-Ser-PAMAM mempamerkan pelepasan NO perlahan dalam plasma dan ditunjukkan secara relatif stabil dalam peredaran darah. Selepas pemberian intravena 111In-SNO Ser-PAMAM kepada tikus, 76% daripada dos telah dipindahkan dengan cepat ke buah pinggang. Imej pengimejan pengedaran badan menggunakan SPECT/CT juga menunjukkan bahawa SNO-Ser-PAMAM hanya diedarkan di buah pinggang, menunjukkan bahawa SNO-Ser-PAMAM mempamerkan tinggiselektiviti buah pinggang. Peningkatan kepekatan kreatinin plasma akibat reperfusi iskemia buah pinggang telah ditindas dengan ketara oleh pentadbiran SNO-Ser-PAMAM. Di samping itu, penilaian histologi bahagian buah pinggang menunjukkan bahawa kerosakan tisu buah pinggang yang disebabkan oleh iskemia-reperfusi telah ditindas oleh pentadbiran SNO-Ser-PAMAM. Ia dianggap bahawa kecederaan buah pinggang telah ditindas dengan cekap oleh 17)

4. Kesimpulan

Dalam artikel ini, kami memperkenalkan trend pembangunanDDS yang menyasarkan buah pinggangdan beberapa teknik penyasaran buah pinggang kami menggunakan pengubahsuaian serin. Teknologi penyasaran buah pinggang pengarang ialah kaedah yang agak mudah yang mengubah suai satu jenis asid amino yang diperoleh daripada organisma hidup, jadi kaedah ini merupakan buah pinggang yang menarik yang menyasarkan teknologi DDS dari sudut keselamatan, kesederhanaan dan serba boleh. Ini dianggap sebagai kesnya, dan ia dijangka akan digunakan untuk rawatan perubatan pada masa hadapan.

RUJUKAN

1) Hashida M.,Adv. Dadah Deliv. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Berbiomed. En., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Nak ney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Pharm. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,Eur. J. Pharm. Sci., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Pharmacol. Exp. Di sana., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Bioteknol., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nano Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomat. Sci., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Theranostics, 4, 1039–1051 (2014).

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop