Crosstalk Antara Laluan Pembaikan DNA Berbeza Menyumbang Kepada Penyakit Neurodegeneratif Bahagian 2

3.2. Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah gangguan neurodegeneratif kedua paling biasa, yang menjejaskan 1% daripada populasi berumur lebih 60 tahun di seluruh dunia. Penyakit ini dicirikan oleh bradykinesia asimetri, ketegaran, gegaran berehat, dan ketidakstabilan postur.

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurologi biasa yang dicirikan oleh gangguan pergerakan dan gegaran. Walau bagaimanapun, apabila penyakit itu berlanjutan, kebolehan kognitif dan ingatan pesakit juga boleh terjejas. Walaupun masalah ini boleh menyukarkan kehidupan pesakit, sikap positif dan rawatan yang betul dapat mengurangkan keadaan dan meningkatkan kualiti hidup pesakit.

Walaupun penyakit Parkinson menjejaskan ingatan dan keupayaan pembelajaran pesakit, ia tidak bermakna mereka tidak dapat mengekalkan dan meningkatkan daya ingatan mereka. Kajian telah menunjukkan bahawa penghidap penyakit Parkinson boleh meningkatkan ingatan mereka dengan menggunakan beberapa teknik dan kaedah yang berguna.

Sebagai contoh, pesakit boleh meningkatkan ingatan mereka melalui latihan yang disengajakan. Ini termasuk mengekalkan jadual tetap, melakukan latihan ingatan, dan berkomunikasi dengan orang lain untuk meningkatkan rangkaian sosial. Selain itu, pesakit juga boleh menggunakan beberapa alat bantu ingatan seperti kalendar, memo, atau jam penggera untuk membantu mereka mengingati perkara penting.

Sebagai tambahan kepada kaedah ini, beberapa tabiat gaya hidup sihat boleh membantu pesakit meningkatkan kebolehan kognitif dan ingatan mereka. Contohnya, mendapat tidur yang cukup, mengamalkan pemakanan yang sihat, bersenam secara sederhana dan mengelakkan penggunaan peranti elektronik secara berlebihan.

Paling penting, penghidap penyakit Parkinson mesti mengekalkan sikap optimistik. Mereka harus mendapatkan bantuan dan sokongan, termasuk keluarga, rakan, dan profesional perubatan. Dengan sikap positif dan pendekatan yang betul, penghidap Parkinson boleh terus kekal positif dan menjalani kehidupan yang lebih memuaskan. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana Cistanche mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan tindak balas oksidatif dan keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan juga boleh mencegah berlakunya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak

Ciri-ciri kardinalpatologi PD termasuk kehilangan progresif neuron dopaminergik dalam pars compacta daripada pengagregatan substantia nigra (SN), -synuclein (-SYN), dan pembentukan badan Lewy di kawasan otak tengah. Seperti AD, PD adalah penyakit multifaktorial yang disebabkan oleh kedua-dua faktor persekitaran dan genetik. PD keluarga dikaitkan dengan mutasi dalam LRRK2, PARK7, PINK1, atau SNCA [81,82].

Oleh kerana tekanan oksidatif dan disfungsi mitokondria adalah ciri yang menonjol dalam PD, terdapat tumpuan untuk mengkaji sifat neuroprotektif pembaikan DNA mitokondria.

Malah, data genetik terkini mencadangkan bahawa, pada tahap laluan, varian dalam gen yang terlibat dalam penyelenggaraan mtDNA boleh diperkayakan dalam pesakit PD [83]. Peranan pembaikan nuklearDNA kurang mantap, tetapi tahap 8-oxoG, SSB dan DSB yang tinggi telah ditemui dalam kedua-dua otak manusia bedah siasat PD dan dalam model PD tikus [84–86].

Miceheterozigot untuk penghapusan dalam gen NER Ercc1, yang hanya berfungsi dalam pembaikan DNA nuklear, telah meningkatkan tahap fosforilasi -SYN, fokus H2AX dalam striatum, dan membangunkan patologi seperti PD yang teruk berikutan pentadbiran MPTP [87].

Penemuan ini menyokong bahawa jentera pembaikan DNA nuklear memainkan peranan dalam patologi PD, tetapi mekanisme yang terlibat masih sukar difahami. Glikosilase DNA BER OGG1, MTH,1, dan MUTY1 sangat dinyatakan dalam SN dan neuron dopaminergik yang berkaitan dalam otak PD [88-90]. Secara konsisten, tikus kalah mati Ogg1 menunjukkan kecacatan tingkah laku dan 8-paras oxoG yang tinggi [90,91].

Gandingan langsung dan berfungsi antara gen kerentanan PD dan BER dicadangkan daripada pemerhatian bahawa Parkinubiquitinates Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) di bawah tekanan. Selain itu, mutasi dalam PRKN membatalkan ubiquitination APE1, mengakibatkan pengaktifan berlebihan APE1 dan mengakibatkan pembentukan SSB [92]. Tahap tinggi tapak AP didapati dalam neuron dopaminergik mtDNAin nigra l daripada pesakit PD [93].

Polimorfisme dalam APE1 dan OGG1 telah dicadangkan untuk meningkatkan risiko PD [94,95], tetapi tiada polimorfisme tunggalnukleotida individu (SNP) dalam gen BER didapati secara konsisten dikaitkan dengan risiko PD merentas kohort [96,97].

Walau bagaimanapun, peningkatan tahap patologi -SYN berkorelasi dengan peningkatan tahap PARP1 dan PARylation dalam otak dan cecair serebrospinal pesakit PD, menyokong pengaktifan tindak balas selular kepada SSB.

Menariknya, nuklear -SYN boleh mengikat DNA dan protein DDR [98], dan peningkatan PARylation telah ditunjukkan untuk menggalakkan agregat -SYN patologi [99].

Diambil bersama, bukti gandingan fungsi langsung antara DDR dan -SYN muncul, mencadangkan peranan yang berpotensi untuk nuklearDDR dalam proteotoksisiti dalam PD.

3.3. Sklerosis Lateral Amyotrophic

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah penyakit neuron motor degeneratif yang timbul pada orang dewasa, menjejaskan korteks motor, batang otak, dan saraf tunjang, yang membawa kepada lumpuh progresif dan akhirnya kematian [100].

ALS dianggap, terutamanya, penyakit sporadis, tetapi kira-kira 10% daripada kes ALS adalah keluarga [101]. Lebih daripada 40 gen kini dikaitkan denganALS, dan kebanyakan kes, kedua-dua familial (fALS) dan ALS sporadis (sALS), disebabkan oleh mutasi dalam empat gen: C9ORF72, SOD1, TARDBP dan FUS/TLS [102,103].

Lebih 30 tahun yang lalu, hipotesis yang mencadangkan pengumpulan DNA yang tidak normal sebagai ketidaknormalan primer dalam ALS telah dibawa ke hadapan [104]. Ini kemudiannya telah dibuktikan oleh banyak kajian yang menunjukkan tapak AP, SSB DNA dan 8-pengumpulan oxoG dalam motorneuron manusia yang berpenyakit [105,106], seterusnya menyokong bahawa DDR yang rosak terlibat dalam ALS.

Kecacatan dalam SOD1, gen ALS yang pertama dikenal pasti, yang bertindak sebagai pemusnah terhadap radikal bebas, menghubungkan kerosakan oksidatif dengan ALS [107]. Pengaktifan beberapa protein utama yang berfungsi dalam mengesan kerosakan DNA, contohnya, ATM, telah ditunjukkan dalam motorneuron ALS manusia dengan mutasi SOD1, mencadangkan pengumpulan kerosakan DNA dalam neuron kekurangan SOD1 [105].

Penjujukan exome keseluruhan mendedahkan kinase 1 (NEK1) yang berkaitan dengan NIMA sebagai gen lain yang berkaitan dengan ALS. NEK1 berfungsi dalam kawalan titik pemeriksaan kitaran sel [108] dan menyumbang kepada DDR bebas daripada ATM dan ATR [109]. Sel stem pluripotent yang disebabkan oleh manusia (iPSCs) dan neuron motor yang berbeza yang membawa mutasi NEK1 menunjukkan disregulasi jentera DDR dan peningkatan kerosakan DNA [110].

APE1 dan OGG1 dikawal selia dalam otak ALS [111] dan neuron motor saraf tunjang dalam tikus transgenik SOD1, masing-masing, menunjukkan peningkatan kerosakan asas oksidatif DNA [112].

Hypomethylation kawasan promoter APE1 dan OGG1 baru-baru ini telah diterangkan dalam ALS [105]. Penulis membuat spekulasi bahawa hipometilasi mungkin mewakili regulasi kompensasi gen BER ini dalam neuron ALS yang terdedah untuk mengatasi tekanan oksidatif. Menariknya, dua protein pengikat RNA/DNA yang dikodkan oleh gen patogenik ALS, TARDBP dan FUS/TLS, berfungsi dalam tindak balas kerosakan DNA.

Mitra et al. menunjukkan pengumpulan DSB dan mengurangkan pengambilan kompleks XRCC4-XLFDNA ligase 4 (LIG4) di tapak DSB, sekali gus menunjukkan NHEJ yang dilemahkan dalam TDP-43(dikodkan oleh TARDBP) berkurangan neuron motor.

Selain itu, pengarang menunjukkan bahawa TDP-43 bertindak sebagai perancah, memudahkan pengambilan kompleks XRCC4/LIG4 kepada DSB [113]. Kajian terkini mendedahkan bahawa FUS direkrut ke DSB dan berinteraksi secara langsung dengan PARP1 [114,115].

Selain itu, interaksi antara FUS dan Histone deacetylase1 (HDAC1) menggalakkan NHEJ [116,117]. Mekanisme terjemahan bukan kanonik membawa kepada penghasilan lima protein ulangan dipeptida (DPR) daripada gen C9ORF72 yang diulang heksanukleotida.

Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa, antara lima DPR, proline arginin (PR), glycine-arginine (GR), dan glycine-alanine (GA) adalah yang paling neurotoksik dan mengurangkan kecekapan NHEJ, penyepuhlindapan satu helai dan pengantaraan mikrohomologi. (MMEJ) [118].

Secara konsisten, peningkatan tahap beberapa penanda DDR (H2AX, ATM berfosforilasi, PARP1 yang dibelah, dan 53BP1) diperhatikan dalam motorneuron saraf tunjang pesakit C9ORF72 ALS [119].

Diambil bersama, kajian ini mencadangkan bahawa beberapa laluan pembaikan DNA terlibat dalam patogenesis NDD; walau bagaimanapun, mekanisme molekul yang tepat di mana tindak balas terhadap tekanan genomik menyumbang kepada kemerosotan saraf masih tidak jelas.

4. Crosstalk antara DDR dan Penyakit Neurodegeneratif Berkaitan Umur

Daripada perkara di atas, adalah jelas bahawa DDR terjejas boleh menyumbang secara langsung atau tidak langsung kepada pelbagai NDD. Selain itu, protein DDR individu mungkin terlibat dalam lebih daripada satu NDD (Rajah 2). Disregulasi, disfungsi, atau ketidakaktifan ATM dilaporkan dalam AD dan PD.

Menggunakan model lalat, Petersen et al. menunjukkan bahawa walaupun sedikit pengurangan dalam aktiviti kinase ATM menyebabkan ciri neurodegeneratif [120]. Tahap dan aktiviti ATM yang dikurangkan telah ditunjukkan dalam neuron hippocampal dan korteks hadapan dalam otak AD serta pada tikus transgenik AD [72].

Disregulasi isyarat ATM juga dilaporkan dalam HD di mana, bertentangan dengan AD atau AT, peningkatan atau pengaktifan berterusan isyarat ATM berkorelasi dengan perkembangan penyakit [121,122].

Dalam model PD tikus, -synucleinopathy membawa kepada peningkatan regulasi H2AX, 53BP1, dan fosforilasi ATM dalam neuron [87,123], menunjukkan bahawa DSB mungkin menyumbang kepada neurodegenerasi DA dalam otak yang semakin tua.

Protein pembaikan DSB BRCA1 menjejaskan fungsi kognitif dalam tikus AD protein prekursor amiloid manusia transgenik (hAPP), di mana ketukan pengantara RNA jepit rambut kecil disertai dengan pengurangan dalam ingatan dan keupayaan pembelajaran [73].

Dalam ADbrains post-mortem, hipometilasi kawasan promoter BRCA1 disertai dengan penyelarasan ekspresi dan mislocalization sitosol BRCA1 [124].

Dalam AD, ungkapan BRCA1 telah meningkat, mungkin akibat daripada kerosakan DNA oksidatif yang terkumpul akibat pembentukan ROS yang disebabkan oleh A [125]. Walau bagaimanapun, dalam kes ini, penyelarasan BRCA1 tidak diterjemahkan kepada peningkatan kapasiti DDR kerana BRCA1 kekal tidak berfungsi dan diagregatkan bersama dengan TAU dalam bentuk yang sangat tidak larut, menjadikannya tidak tersedia untuk pembaikan DNA [124,126-128].

Oleh itu, peningkatan ekspresi tidak selalu membawa kepada peningkatan kapasiti pembaikan, tetapi dicadangkan bahawa BRCA1 boleh berfungsi dengan mekanisme dwi dalam AD: sementara ia boleh menyebabkan ubiquitination abnormal dan pengedaran sub-selular presenilin 1 (PS1) dan dengan itu menjejaskan pemprosesan A, ia juga boleh mendorong isyarat pro-apoptosis [128].

Oleh itu, juga dalam AD, bukti yang muncul mencadangkan gandingan fungsi langsung antara DDR dan komponen patogen pusat. Sama ada ini juga berlaku dalam ALS masih belum ditentukan, tetapi profil transkriptomi menunjukkan bahawa BRCA1 sangat dinyatakan dalam mikroglia pesakit ALS manusia [129].

Tikus yang kekurangan enzim pembaikan NHEJ LIG4 dan XRCC4 bersama-sama dengan Ku70 dan Ku80 menunjukkan apoptosis neuron pasca-mitotik [130].

Ekspresi DNA-PK yang tidak normal telah dilaporkan dalam AD. Pengurangan aktiviti NHEJ dalam neuron kortikal dan ekstrak kortikal daripada otak AD dikaitkan dengan tahap protein DNA-PK yang lebih rendah dan subunit pengawalseliaannya Ku80 [131,132]. Agregat menghalang aktiviti DNA-PK dalam faktor pertumbuhan saraf membezakan sel PC12 dengan mengurangkan ekspresi DNA-PKcs dalam cara yang bergantung kepada ROS [133].

A boleh memasuki nukleus sel PC12 dan mengecilkan ekspresi DNA-PKcs melalui mekanisme yang bebas daripada tekanan oksidatif, dengan itu menunjukkan bahawa A sendiri boleh melemahkan aktiviti DNA-PKcs dan seterusnya mengurangkan kapasiti NHEJ.

Seperti yang dinyatakan di atas, kekurangan DNA-PK juga membawa kepada SMA [55].PARP1 diaktifkan oleh SSB untuk mensintesis polimer poli-ADP ribosa (PAR) di tapak yang rosak [134-139].

Pengaktifan PARP1 konstitutif boleh mengurangkan tahap NAD+ intraselular, yang boleh menjejaskan homeostasis mitokondria, pengeluaran ROS, pembaikan DNA, dan kematian sel [140-142]. Korelasi antara pengaktifan PARP1 dan AD telah ditunjukkan dalam otak AD manusia dan model tetikus AD [143-146]. Selain itu, telah ditunjukkan bahawa tikus yang dirawat MPTP mempamerkan pengaktifan PARP1 [147].

Pautan mekanistik antara pengaktifan PARP1 dan neurodegenerasi disokong oleh tikus Parp1-/- yang tahan terhadap kesan toksik MPTP [147]. Dalam pesakit ALS, PARP1-pengantara, kematian sel terprogram bebas caspase bagi neuron motor melalui parthanatos telah dilaporkan dalam saraf tunjang [148–150]. Oleh itu, PARP1 muncul sebagai salah satu daripada protein DDR pusat yang terlibat dalam kebanyakan NDDs(Rajah 2).

Bukti yang ada menunjukkan bahawa PARP1-patologi AD dan PD yang dimediasi mungkin terhasil daripada beberapa laluan selular: (i) defisit biotenaga melalui pengurangan NAD+;(ii) pengaktifan apoptosis melalui interaksi dengan penindas tumor dan gen apoptosis seperti TP53 dan BCL2 ; (iii) aruhan parthanatos; dan (iv) pendawaian semula transkripsi melalui modulasi faktor transkrip [145].

Peranan penyebab untuk pengaktifan PARP1 dalam patogenesis NDD dibuktikan lagi dengan kajian di mana perencatan PARP1 dan+-tambahan NAD menghalang degenerasi neuron dalam model haiwan PD [99,151]. Berdasarkan ini, suplemen riboside Nicotinamide telah dicadangkan sebagai intervensi terapeutik yang mungkin untuk NDDs [151].

5. Crosstalk antara DDR dan Proses Selular Lain yang Dikenali Sebagai NDD Disturbedin

Daripada perkara di atas, adalah jelas bahawa kecacatan dalam protein pembaikan DNA boleh menyumbang ke arah permulaan dan perkembangan lebih daripada satu NDD. Dalam bahagian ini, kami akan menerangkan beberapa mekanisme penyatuan yang diperhatikan dalam pelbagai NDD dan akan memberikan bukti untuk crosstalk mereka dengan jentera DDR (Rajah 3).

Rajah 3. Crosstalk antara mekanisme selular berbeza yang terlibat dalam pelbagai NDD. Angka tersebut mewakili crosstalk antara DDR dan proses selular lain yang diketahui terganggu dalam pelbagai NDD. Dicipta oleh Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com