Connexin 43: Sasaran Untuk Rawatan Keradangan dalam Komplikasi Sekunder Buah Pinggang Dan Mata dalam Diabetes

Kata kunci:kencing manis; komplikasi; nefropati diabetik; retinopati diabetik; connexin 43; hemik saluran; penyekat hemichannel; keradangan; purinergic; adenosin trifosfat

1. Pengenalan

Menjejaskan hampir 10% orang dewasa, diabetes ialah kebimbangan penjagaan kesihatan global yang menjejaskan anggaran 463 juta orang di seluruh dunia. Dengan kelaziman diabetes dijangka meningkat kepada 700 juta orang menjelang 2045 [1], bukan rawatan penyakit itu sendiri, tetapi pengurusan komplikasi sekunder yang berkaitan yang menimbulkan ancaman terbesar kepada sistem penjagaan kesihatan kita [2].Komplikasi penyakitdalamkencing manisboleh dikategorikan sama adamakrovaskularataumikrovaskular, dengan bekas yang dikaitkan denganpenyakit arteri koronari[3], penyakit arteri periferal [4], dan strok [5], manakalakomplikasi mikrovaskulartermasuknefropati[6–8], retinopati [9,10] danpenyembuhan luka terjejas[11,12]. Pada peringkat awal perkembangan penyakit, pengurusan memberi tumpuan kepada pengawalan tekanan darah dan penyelenggaraan kawalan glisemik yang baik [13]. Walau bagaimanapun, bagi kebanyakan orang, kemerosotan kesihatan yang baik tidak dapat dielakkan, dengan kegagalan buah pinggang, kehilangan penglihatan atau masalah peredaran darah, yang disumbangkan oleh komorbiditi (cth, hipertensi, obesiti, penyakit kardiovaskular) dan ketidaksamaan kesihatan [14]. Sekiranya tiada rawatan muktamad untuk keadaan ini, pendekatan terapeutik baru diperlukan segera.

HERBA BARU UNTUKDIABATES KERADANGAN KRONIK

Dalamkencing manis, komplikasi berkembang sebagai tindak balas kepada hiperglisemia yang berterusan dan keradangan sistemik gred rendah, yang kedua meningkat dalam diabetes mellitus jenis 2 (T2DM), di mana ditambah dengan obesiti, peningkatan tisu adiposa merembeskan mediator keradangan yang memburukkan lagi keadaan keradangan yang sedia ada. [15–18]. Terdapat hubungan yang kuat antara komplikasi mikrovaskular pada pesakit dengan T2DM, dan individu yang mengalami nefropati diabetik sering mengalami insiden retinopati yang lebih tinggi berbanding pesakit tanpa sebarang masalah buah pinggang yang berkaitan dengan diabetes [19-22]. Begitu juga, dalam individu yang mempamerkan retinopati diabetik kelihatan lebih mudah terdedah kepada permulaan masalah buah pinggang [23]. Penemuan ini mencadangkan wakil 'laluan biasa' bagi kerosakan mikrovaskular sistemik dan keradangan kronik yang, sekunder kepada diabetes, membawa kepada kehilangan fungsi tisu secara progresif. Kajian retinopati dan nefropati baru-baru ini sangat mencadangkan bahawa menyekat ekspresi dan/atau fungsi protein transmembran kecil yang dipanggil connexins di bawah keadaan patofisiologi, boleh merendahkan dengan ketara tindak balas matori inflamasi yang mendorong perkembangan penyakit merentas ini dan patologi berkaitan usia yang lain, contohnya, obesiti [24,25]. ], penyakit Alzheimer [26,27] dan osteoarthritis [28].

Connexins ialah keluarga protein terikat membran yang terlibat dalam pemindahan molekul kecil dan ion antara dua sel (gap junctions) dan antara sel dan persekitaran terdekatnya (hemichannels), yang diserlahkan dalam Rajah 1. Nomenklatur ditentukan oleh berat molekul [29] , dengan connexin 43 (Cx43) yang paling banyak terdapat pada manusia [30]. Terdiri daripada satu gelung intrasel dan dua ekstraselular, dan terminal N- dan C [31], ia oligomer menjadi struktur heksamerik yang dipanggil penghubung dan dihantar ke membran plasma dalam vesikel yang transit di sepanjang laluan rembesan [32,33]. Apabila sel-sel jiran diselaraskan, sambungan berlabuh untuk membentuk persimpangan jurang yang berterusan, mewujudkan laluan langsung untuk komunikasi sel-sel yang membolehkan sel menyegerakkan aktiviti mereka [34-36]. Walaupun aktiviti gap junction mengekalkan fungsi selular di bawah keadaan fisiologi, sambungan yang tidak disambungkan, dirujuk sebagai hemichannels, biasanya dikaitkan dengan rangsangan patologi patofisiologi, seperti tekanan oksidatif [37] dan keradangan [35,38]. Disregulasi fungsi hemichannel dikaitkan dengan penyakit kronik, termasuk pekak [39], iskemia otak [40] dan sakit kronik [41,42]. Peranan hiperglisemia dalam mengawal ekspresi connexin [43,44], komunikasi gap junction [45] dan aktiviti hemichannel [46-48] didokumentasikan dengan baik [49], dan daripada 21 isoform yang diketahui dinyatakan dalam tubuh manusia, Cx43 telah dikaitkan kuat dengan patogenesis pelbagai komplikasi sekunder diabetes [43,50-52]. Dalam artikel ini, kami mengkaji peranan hemikhanel Cx43 dalam keradangan kronik dan komplikasi mikrovaskular nefropati dan retinopati diabetik, sebelum meneroka potensi terapeutik penyekat hemikhanel dalam mencegah penyakit Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, x UNTUK ULASAN RAKAN SEBENAR kemajuan.

Rajah 1. Skema yang menonjolkan perubahan dalam aktiviti hemikhannel dalam kesihatan dan diabetes. Semasa kecederaan, persimpangan jurang pecah. Saluran yang pecah ini mengalami endositosis, berhimpun menjadi struktur membran berganda yang dipanggil penghubung dan kemudian mengalami pengasingan endosom sebelum pengangkutan ke lisosom untuk degradasi [53]. Peristiwa-peristiwa ini adalah selari dengan peningkatan kawal selia aktiviti dan bilangan hemikhannel, yang membawa kepada peningkatan dalam pembebasan molekul, termasuk ATP yang menyebabkan keradangan hiliran dan fibrosis melalui isyarat purinergik

2. Menyasarkan Keradangan dalam Komplikasi Mikrovaskular Diabetes

Instrumental kepada patogenesis diabetes dan komplikasinya, terapi anti-radang yang disasarkan telah dicadangkan untuk kedua-dua pencegahan dan rawatan diabetes dan telah disemak secara meluas [54-56]. Dikenali untuk menyokong perkembangan penyakit merentasi pelbagai keadaan berkaitan umur contohnya, diabetes [55], obesiti [25] dan degenerasi makula yang berkaitan dengan usia [57], perhatian baru-baru ini telah tertumpu pada reka bentuk sebatian farmakologi yang menghalang calon keradangan utama, seperti protein reseptor seperti nod 3 (NLRP3) inflammasom (cth, MCC950) [58], perubahan dalam fenotip sel (cth, senolytics) [59] atau fungsi sel (cth, perencat natrium-glukosa bersama{14}}: SGLT2i) [60–62].

Inflammasom NLRP3 telah dirujuk sebagai 'orang tua yang pemarah radang' [63] dan dikaitkan dengan pelbagai keadaan keradangan termasuk aterosklerosis [64], penyakit Alzheimer [27], penyakit radang usus [65], dan bukan -alcoholic steatohepati tis [66]. Ia dikawal selia dalam sel imun dan epitelium merentas jenis tisu yang berbeza, di mana pengaktifan memuncak dalam rembesan mediator pro-radang, interleukin-1 (IL1 ) dan interleukin-18 (IL18). Seterusnya, ini mengaktifkan tumor necrosis factor-alpha (TNF ) dan interleukin-6 (IL6), yang kedua-duanya menunjukkan peningkatan paras serum dengan usia dan penyakit serta menengahi keradangan/fibrosis dalam pelbagai komplikasi sekunder diabetes [67–71 ]. Memandangkan keadaan keradangan kronik dikuatkan dan diteruskan oleh laluan inflammasom, tidak menghairankan bahawa menyekat inflammasom NLRP3 secara langsung (contohnya, MCC950) mengurangkan keradangan merentas pelbagai morbiditi yang berkaitan dengan usia [60,68,72].

Walaupun pemerhatian yang menggalakkan ini, sekatan selimut bahagian penting yang kompleks dari tindak balas imun semula jadi telah dipenuhi dengan kebimbangan. Diaktifkan oleh kedua-dua corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) dan corak molekul berkaitan patogen (PAMP), inflammasom NLRP3 mengantara kedua-dua keradangan steril dan tidak steril [73]. Akibatnya, sementara perencatan inflammasom NLRP3 boleh melindungi daripada keradangan steril yang disebabkan oleh rangsangan berbahaya endogen, ini boleh menyebabkan individu terdedah kepada kecederaan di mana jangkitan mikrob yang berkaitan dengan PAMP gagal menimbulkan tindak balas [74,75]. Namun begitu, dengan NLRP3 telah dikenal pasti sebagai pengantara utama keradangan dalam lebih 80 model kecederaan yang berbeza [76–80], tidaklah menghairankan bahawa pelbagai sebatian telah memasuki ujian klinikal, contohnya, Inzomelid (NCT04015076), IFM{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) dan Dapansutrile (OLT1177) (NCT04540120) [81]. Walaupun begitu, ubat yang berjaya menyasarkan NLRP3 masih belum mencapai titik akhir utamanya, pemerhatian ditambah lagi dengan kekurangan pengetahuan kami tentang struktur dan tapak pengikat yang berpotensi [82]. Akibatnya, campur tangan untuk menyasarkan mediator hiliran contohnya, IL1 dan TNF , telah mendapat perhatian yang besar. Canakinumab (ACZ885, Ilaris) ialah antibodi monoklonal manusia rekombinan yang secara selektif menghalang pengikatan reseptor IL1 dan menunjukkan hasil utama yang positif dalam Kajian Hasil Trombosis Anti-radang Canakinumab (CANTOS) [83]. Ia kemudiannya dilesenkan untuk rawatan keadaan keradangan yang jarang berlaku, termasuk arthritis remaja [84]. Walau bagaimanapun, keberkesanannya terbukti mengecewakan dalam rawatan keradangan dalam retinopati diabetik (NCT01589029), Diabetes Mellitus Jenis I (T1DM) (NCT00947427, [85]) dan aterosklerosis (NCT00900146, [86]), kesan yang berpotensi dikaitkan kepada peningkatan kadar jangkitan dan sepsis [87]. Usaha yang sama untuk menyasarkan TNF termasuk sebatian yang mengandungi sama ada protein gabungan reseptor (etanercept) [88], yang menyekat tindak balas fisiologi kepada TNF, atau antibodi monoklonal (golimumab, infliximab, adalimumab dan certolizumab pegol), yang kesemuanya telah mencapai kejayaan bercampur-campur. [89].

Walaupun terbukti bahawa terdapat banyak yang perlu dipelajari dalam usaha kami untuk membangunkan campur tangan baharu yang berjaya (a) menyasarkan keradangan steril dan (b) melakukannya tanpa kesan sampingan yang serius, kelulusan FDA baru-baru ini terhadap perencat SGLT2 mungkin merupakan langkah yang paling penting. ke hadapan dalam mengurus dan meningkatkan hasil pada pesakit dengan nefropati [90] dan penyakit kardiovaskular [91]. Dengan menyekat pengangkutan bersama glukosa natrium dan mengurangkan tahap glukosa darah, SGLT2i menunjukkan hasil buah pinggang dan kardiovaskular yang lebih baik pada pesakit dengan T2DM dan nefropati diabetik [92-94]. Walaupun perlindungan awal dianggap berpunca daripada penurunan hiperturasan glomerular, beberapa kajian menunjukkan bahawa SGLT2i memberikan perlindungan melalui penindasan keradangan dan fibrosis, walaupun mekanisme yang meluas masih belum dijelaskan sepenuhnya [95-97]. Walau bagaimanapun, dengan preskripsi disasarkan kepada individu dengan T2DM berbanding T1DM dan potensi kesan sampingan yang termasuk ketoasidosis [98], peningkatan risiko amputasi [99], dan peningkatan jangkitan saluran genitouriner [100], SGLT2i bukanlah satu saiz yang sesuai untuk semua. . Sebagai pendekatan alternatif, penyekat Cx43 hemichan nel adalah kelas ubat yang termasuk Gap19 [101] dan Tonabersat [102,103]. Mereka mengikat, dan menutup hemikhannel untuk menghalang pembebasan banyak DAMP, termasuk ATP (untuk semakan yang lebih terperinci tentang cara peptida ini berfungsi, kami merujuk pembaca kepada King et al. seperti yang diterbitkan dalam keluaran khas ini) [104]. Dengan kehadiran DAMP, kompleks NLRP3 diaktifkan dan menimbulkan tindak balas keradangan yang tidak sesuai, merangsang dan mengaktifkan melalui isyarat pengantara paracrine tempatan, kedua-dua sel imun yang menyusup dan fibroblas pemastautin [50,78,105,106]. Atas dasar ini sahaja, tidak sukar untuk memahami mengapa penghalang hemichannel connexin semakin diperjuangkan sebagai strategi terapeutik yang berkesan dalam menghalang keradangan steril dalam penyakit.