Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · France Zoe Blake6

Diterima: 26 November 2021

© Pengarang, di bawah lesen eksklusif kepada Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche boleh meningkatkan fungsi buah pinggang

Abstrak

Latar belakangImunperencat pusat pemeriksaan (ICI) mewakili standard penjagaan sebagai rawatan baris pertama atau kedua pada pesakit denganbuah pinggangkarsinoma sel (RCC). Perencat pam proton (PPI) adalah antara ubat yang paling ditetapkan di seluruh dunia dan diketahui menjejaskan mikrobiota usus, yang semakin berminat dalam kaitannya dengan hasil untuk pesakit yang menggunakan ICI.

Objektif Matlamat kajian ini adalah untuk menilai kesan PPI terhadap hasil dalam pesakit RCC yang menerima imunoterapi. Pesakit dan Kaedah Kami secara retrospektif mengumpul data daripada pesakit dengan RCC metastatik yang menerima gabungan ipilimumab dan nivolumab untuk rawatan baris pertama (Kohort 1) atau nivolumab ejen tunggal untuk rawatan baris kedua atau ketiga (Kohort 2) daripada fve antarabangsa pusat yang mempunyai kepakaran dalam rawatan RCC. Data tentang ciri klinikopatologi, penggunaan PPI, dan hasil pada ICI telah dikumpulkan. Titik akhir kajian adalah kadar tindak balas objektif (ORR), kemandirian tanpa perkembangan (PFS), dan kemandirian keseluruhan (OS).

Keputusan Dua ratus lapan belas pesakit (71 peratus lelaki, umur median 61 tahun) telah dimasukkan dalam analisis, 62 dalam Kohort 1 (termasuk 25 pesakit yang menerima PPI) dan 156 dalam Kohort 2 (termasuk 88 pesakit yang menerima PPI), dan telah disusuli. untuk median 42 bulan. Dalam Kohort 1, tiada perbezaan diperhatikan dalam ORR (48 peratus lwn 57 peratus ; p=0.203), PFS (12.2 lwn 8.5 bulan; p=0.928), atau OS (tidak mencapai [NR] lwn 27.3 bulan; p=0.84). Dalam Kohort 2, tiada perbezaan diperhatikan dalam ORR (32 peratus lwn 28 peratus ; p=0.538), PFS (6.7 lwn 9.0 bulan; p=0.799), atau OS (16.0 lwn 26.0 bulan; p=0.324).

Kesimpulan Pada pesakit dengan RCC, penggunaan PPI serentak nampaknya tidak menjejaskan hasil kelangsungan hidup pada ICI, sama ada sebagai terapi gabungan atau monoterapi.K

Perkara utama

Kami menyiasat kesan perencat pam proton (PPI) ke atas hasil klinikalbuah pinggangpesakit karsinoma sel (RCC) yang menerima imunoterapi.

Menurut keputusan kami, PPI nampaknya tidak mempengaruhiimunaktiviti perencat pusat pemeriksaan dalam pesakit RCC, yang konsisten dengan beberapa data yang tersedia sebelum ini.

1. Pengenalan

buah pingganginsiden karsinoma sel (RCC) semakin meningkat, dengan kira-kira 76,000 kes baharu dianggarkan pada tahun 2021 di Amerika Syarikat (AS) [1, 2].Imunperencat pusat pemeriksaan (ICI) ialah standard penjagaan baharu dalam rawatan RCC metastatik, sama ada sebagai rawatan monoterapi atau gabungan, dan landskap terapi sistemik yang cepat berubah dalam RCC telah mendorong doktor untuk mempertimbangkan pengembangan imunoterapi ke peringkat awal. penyakit (contohnya, dalam tetapan adjuvant). Beberapa kombinasi berasaskan imun, termasuk sekatan dwi pusat pemeriksaan (nivolumab plus ipilimumab) atau ICI plus tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, nivolumab plus cabozantinib, pembrolizumab plus lenvatinib) telah ditemui untuk dikaitkan dengan hasil yang menggalakkan dalam rawatan talian pertama [3-7]. Berikutan keputusan pendekatan gabungan ini, rawatan baris pertama RCC metastatik telah direvolusikan, tetapi perbandingan antara pilihan tera-petik ini tidak tersedia; oleh itu, proses membuat keputusan mengambil kira beberapa faktor prognostik dan klinikal [8–10]. Dalam barisan terapi kemudian, nivolumab mono-terapi adalah lebih baik daripada everolimus, sekali gus menjadi salah satu strategi rawatan utama untuk pesakit prarawatan [11].

Mikrobiota usus terdiri daripada spektrum luas bakteria dan mikroorganisma yang secara fisiologi berada dalam saluran gastrousus dan mengawal beberapa fungsi, termasuk metabolisme dadah, serta aktiviti dan ketoksikan sebatian antitumoral [12]. Bukti praklinikal dan klinikal menunjukkan bahawa aktiviti ICI boleh diubah suai oleh mikrobiota gastro-usus. Malah, beberapa tinjauan retrospektif dan beberapa kajian prospektif menunjukkan bahawa rawatan antibiotik boleh mempengaruhi keberkesanan ICI dengan mengubah persekitaran mikro bakteria biasa dan, akibatnya,imunaktiviti sistem [13–15].

Inhibitor pam proton (PPI), kebanyakannya digunakan untuk gangguan gastro-usus, termasuk refluks gastro-esophageal atau ulser gastrik, bertindak dengan mengubah suai keasidan gastrik melalui perencatan pam hidrogen-kalium dengan penindasan seterusnya pengeluaran asid [16]. Disregulasi pH gastrik ini membawa kepada pengubahsuaian mikrobiota usus dengan penurunan kepelbagaian alfa. Secara khususnya, telah dinyatakan bahawa penggunaan PPI boleh membawa kepada peningkatan kelaziman Lactobacillales (terutamanya Streptococcaceae), bakteria Actino- (khususnya Actinomycetales), dan Clostridiales (terutamanya Ruminococcaceae) [17, 18]. Komposisi mikrobiota yang diubah ini boleh membawa bukan sahaja kepada peningkatan risiko jangkitan Clostridium difcile tetapi juga kepada tindak balas yang diubah suai kepada ICI disebabkan oleh perubahanimuntindak balas sistem. Selain itu, metagenomik kuantitatif sampel najis pesakit memberikan bukti bahawa sesetengah spesies bakteria kelihatan lebih imunogenik, menimbulkan peningkatan yang lebih tinggi.imuntindak balas, seperti Bifidobacterium, Akkermansia, dan Bacteroides [13, 19, 20]. Khususnya, kehadiran Akkermansia muciniphila telah dikaitkan dengan hasil yang menggalakkan pada pesakit dengan karsinoma paru-paru bukan sel kecil atau RCC [13]. Kami menjalankan kajian retrospektif untuk menganalisis kesan PPI terhadap hasil kelangsungan hidup untuk pesakit dengan RCC metastatik yang menerima nivolumab ditambah ipilimumab dalam rawatan lini pertama atau monoterapi nivolumab dalam terapi baris kedua atau ketiga.

2 Pesakit dan Kaedah

2.1 Populasi Kajian

Kami menganalisis data secara retrospektif daripada pesakit yang berumur Lebih daripada atau sama dengan 18 tahun dengan diagnosis RCC yang disahkan secara histologi dan penyakit metastatik yang disahkan secara histologi atau radiologi, dirawat dengan gabungan nivolumab lini pertama ditambah ipilimumab atau nivolumab sebagai kedua atau ketiga- terapi talian. Kajian dunia sebenar antarabangsa ini mengumpul data daripada lima institusi dari Itali dan AS yang terlibat dalam rawatan RCC lanjutan (Bologna—Italy; Macerata—

Itali; New Orleans—AS; Padova—Itali; Meldola—Itali).

Pengumpulan data termasuk data dari 1 Januari 2010 hingga 21 Julai 2021. Kami secara retrospektif mengekstrak data daripada kertas dan carta elektronik. Bagi setiap institusi, kami mencipta pangkalan data dan mengumpul data pesakit mengenai histologi, status nefrektomi, status prestasi awal Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), kriteria Konsortium Pangkalan Data RCC Metastatik Antarabangsa (IMDC), tapak metastasis dan PPI bersamaan guna. Pesakit tanpa data yang mencukupi mengenai penilaian tumor atau tindak balas terhadap terapi dikecualikan daripada analisis kami.

Populasi kajian dibahagikan kepada dua kohort: Kohort 1 termasuk pesakit yang menerima gabungan nivolumab ditambah ipilimumab sebagai terapi barisan pertama, dan Kohort 2 terdiri daripada pesakit yang dirawat oleh mono-terapi nivolumab sebagai terapi baris kedua atau ketiga.

Sebagai terapi talian pertama, nivolumab (3 mg setiap kilogram berat badan) ditambah ipilimumab (1 mg/kg) diberikan secara intravena setiap 3 minggu untuk empat dos, diikuti dengan nivolumab (3 mg/kg) setiap 2 minggu. Dos lemak monoterapi nivolumab sebanyak 240 mg setiap 2 minggu atau 480 mg setiap bulan telah diberikan pada pesakit yang menerima imunoterapi baris kedua atau ketiga. Gangguan rawatan telah dijalankan mengikut garis panduan Rangkaian Kanser Komprehensif Kebangsaan (NCCN) mengikut jenis dan keterukan kejadian buruk. Rawatan diteruskan sehingga terdapat bukti perkembangan tumor klinikal atau radiologi pada imbasan tomografi (CT) atau pengimejan resonans magnetik (MRI), ketoksikan yang tidak boleh diterima, atau kematian. Susulan telah dijalankan melalui ujian fizikal dan makmal berkala setiap 4-6 minggu. Pengimejan dilakukan mengikut prosedur tempatan standard setiap 8-12 minggu.

Maklumat mengenai terapi PPI sebagai ubat serentak telah diambil daripada rekod perubatan dan dikumpulkan pada setiap lawatan klinikal. Pentadbiran PPI telah dimulakan sama ada sebelum atau serentak dengan permulaan ICI; pesakit yang memulakan PPI semasa menjalani imunoterapi dikecualikan daripada kajian. Dalam kes maklumat yang hilang atau tidak lengkap, pesakit dikecualikan daripada kajian.

Kajian itu telah diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi tempatan dan telah dijalankan mengikut prinsip Deklarasi Helsinki (semakan ke-6, 2008).

2.2 Titik Akhir Kajian

Pengimejan radiologi tumor dilakukan berdasarkan kriteria RECIST 1.1 [21]. Data mengenai tindak balas tumor (tindak balas lengkap atau separa, penyakit stabil atau progresif) telah dikumpulkan dan dianalisis. Kemandirian tanpa kemajuan (PFS) ditakrifkan sebagai masa dari permulaan rawatan hingga perkembangan atau kematian daripada sebarang sebab. Pesakit tanpa perkembangan tumor atau kematian atau hilang susulan pada masa analisis telah ditapis pada tarikh susulan terakhir mereka. Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) ditakrifkan sebagai masa dari permulaan terapi hingga kematian dari sebarang sebab.

2.3 Analisis Statistik

Kaedah Kaplan-Meier dengan selang keyakinan (CI) 95 peratus Rothman digunakan untuk menganggar PFS dan OS, manakala perbandingan dilakukan menggunakan ujian peringkat log. Analisis univariat telah dijalankan oleh model bahaya berkadar Cox. Ujian khi kuasa dua digunakan untuk membandingkan titik akhir kategori, dan tahap keertian ditetapkan pada nilai 0.05, dengan semua nilai p adalah dua belah. MedCalc versi 19.6.4

(Perisian MedCalc, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) telah digunakan untuk analisis statistik.

3 Keputusan

3.1 Populasi Kajian

Dua ratus lapan belas pesakit dimasukkan dalam analisis kami. Umur median ialah 61 tahun (julat 29−83); 154 pesakit (71 peratus) adalah lelaki. Histologi tumor adalah sel yang jelas (177, 81 peratus); histologi tumor dalam 41 pesakit dengan RCC sel tidak jelas adalah jenis papillary I dan II (16 pesakit), RCC sel jernih dengan pembezaan sarcomatoid (11 pesakit), kromofob (6 pesakit), translokasi XP11.3 (1). pesakit), dan tidak dikelaskan (7 pesakit). Bilangan tapak metastatik adalah dua atau lebih dalam 147 pesakit (62 peratus). Paru-paru (62 peratus), nodus limfa (47 peratus), dan tulang (30 peratus) adalah tapak metastasis yang paling biasa. Menurut kriteria IMDC, 22 pesakit (10 peratus) berada pada risiko yang menggalakkan, 146 (67 peratus) pada risiko perantaraan, dan 50 (23 peratus) mempunyai ciri berisiko rendah. Ciri-ciri pesakit diringkaskan dalam Jadual 1.

Kohort 1 termasuk 62 pesakit yang telah menerima gabungan nivolumab ditambah ipilimumab sebagai terapi baris pertama, manakala Kohort 2 termasuk 156 pesakit yang menerima monoterapi nivolumab dalam tetapan kedua (71 peratus) atau baris ketiga (29 peratus). Sejumlah 113 pesakit (52 peratus) menerima PPI bersamaan; daripada mereka, 25 (22 peratus ) berada dalam Kohort 1 dan 88 (78 peratus ) dalam Kohort 2. Tiada perbezaan ketara ditemui dari segi ciri klinik-patologi antara pesakit yang menerima PPI serentak dalam kedua-dua kohort (Jadual 1).

3.2 Tindak Balas Terhadap Terapi

Seratus tiga pesakit (46 peratus) telah mati pada masa pemotongan data. Dalam Kohort 1, 19 pesakit (30 peratus) menerima rawatan berterusan pada masa pemotongan data, manakala 22 (35 peratus) dan 5 pesakit (8 peratus) masing-masing menerima terapi baris kedua atau ketiga (Jadual 1). ). Kami memerhatikan 33 tindak balas separa (53 peratus), 12 penyakit stabil (19 peratus) dan 17 penyakit progresif (28 peratus) sebagai tindak balas tumor terbaik, dengan ORR sebanyak 53 peratus dan kadar kawalan penyakit (DCR) sebanyak 72 peratus. Tindak balas separa kepada gabungan nivolumab ditambah ipilimumab diperhatikan dalam 12 daripada 25 pesakit yang menerima PPI serentak (48 peratus) dan dalam 21 daripada 37 pesakit yang tidak menerima PPI (57 peratus), walaupun ia bukan perbezaan yang signifikan secara statistik (p { {27}}.203).

Dalam Kohort 2, 42 pesakit (30 peratus) meneruskan rawatan pada masa pemotongan data; 43 pesakit (28 peratus) dirawat dengan nivolumab sebagai terapi lini kedua menerima terapi baris ketiga berturut-turut (Jadual 1). Secara keseluruhan, kami mencatatkan 47 respons separa (30 peratus), 37 (34 peratus) daripadanya dalam tetapan baris kedua dan 10 (22 peratus) dalam tetapan baris ketiga. Penyakit stabil diperhatikan dalam 48 pesakit (31 peratus), 31 (32 peratus) dengan nivolumab sebagai baris kedua dan 17 (37 peratus) sebagai terapi baris ketiga. Penyakit progresif adalah tindak balas tumor terbaik dalam 50 pesakit, 31 (34 peratus) dalam kedua- dan 19 (41 peratus) dalam tetapan baris ketiga. Tindak balas separa dilaporkan dalam 28 daripada 88 pesakit yang menerima PPI serentak (32 peratus) dan dalam 19 daripada 68 pesakit yang tidak menerima PPI (28 peratus); perbezaan ini tidak signifikan secara statistik (p=0.538).

3.3 Analisis Kemandirian

Masa susulan median daripada diagnosis RCC ialah 42.1 bulan (julat 35.0−159.1). OS median dari permulaan rawatan nivolumab ditambah ipilimumab ialah 27.3 bulan (95 peratus CI 17.8-28.1). Tiada perbezaan ketara ditemui antara pesakit dengan atau tanpa PPI bersamaan (tidak mencapai [NR], 95 peratus CI NR−NR vs 27.3 bulan, 95 peratus CI 17.3−28.1; p=0.842, Rajah 1). Pada analisis univariat, hanya kriteria IMDC adalah peramal OS, manakala

Konsortium Pangkalan Data RCC Metastatik Antarabangsa IMDC, perencat pam proton PPI, RCCbuah pinggangkarsinoma sel

pentadbiran PPI bersamaan tidak dikaitkan dengan hasil pesakit (p=0.842, Jadual 2).

Dalam Kohort 1, PFS median dari permulaan nivolumab ditambah ipilimumab ialah 10.4 bulan (95 peratus CI 5.9−21.5). Bagi OS, tiada perbezaan ketara diperhatikan antara pesakit dengan atau tanpa PPI bersamaan (12.2 bulan, 95 peratus CI 2.3−16.3 vs 8.5 bulan, 95 peratus CI 5.8−21.5; p=0.928, Rajah 1) . Pada analisis univariat, tiada faktor didapati mempunyai korelasi yang signifikan dengan PFS (Jadual 2).

Rajah 1 Keseluruhan kemandirian dan kemandirian tanpa perkembangan pesakit mRCC yang dirawat dengan nivolumab talian pertama ditambah ipilimumab (Kohort 1) berdasarkan andaian PPI bersamaan. mRCC metastatikbuah pinggangkarsinoma sel, perencat pam proton PPI

Dalam Kohort 2, OS median ialah 20.8 bulan (95 peratus CI 12.6−26.8). Tambahan pula, ia adalah 16.0 bulan (95 peratus CI 9.4−23.5) pada pesakit yang menerima PPI serentak dan 26.0 bulan (95 peratus CI 14.5−47.0) pada pesakit yang tidak menerima PPI (p { {22}}.324, Rajah 2). Pada analisis univariat, hanya korelasi antara kriteria IMDC dan OS yang menghampiri kesignifikanan (p=0.068, Jadual 3).

PFS median ialah 7.1 bulan (95 peratus CI 4.6−61.1) dan lebih lama pada pesakit dengan histologi sel yang jelas (8.9 bulan, 95 peratus CI 6.1−61.1 vs 4.6 bulan, 95 peratus CI 2.8−45.5; p {{ 22}}.004, Rajah S1 dalam bahan tambahan elektronik). Sama seperti Kohort 1, tiada perbezaan ketara ditemui antara pesakit dengan atau tanpa penggunaan PPI serentak (6.7 bulan, 95 peratus CI 4.6−61.5 vs 9.0 bulan, 95 peratus CI 3.7−45.5; p=0.799, Rajah. 2). Pada analisis univariat, histologi RCC dikaitkan dengan ketara dengan PFS (p=0.004), manakala PPI bersamaan dan faktor dianalisis lain tidak dikaitkan (Jadual 3).

4. Perbincangan

Kami menilai kesan penggunaan PPI pada rawatan ICI pada pesakit dengan RCC metastatik dan menunjukkan bahawa pada pesakit yang dirawat dengan rawatan gabungan ICI atau monoterapi, tidak ada perbezaan dari segi OS, PFS, dan ORR antara pesakit dengan atau tanpa penggunaan PPI bersamaan. .

PPI digunakan secara meluas dalam amalan klinikal untuk gangguan gastrousus dan juga untuk gejala yang timbul semasa rawatan antikanser, termasuk dispepsia akibat dadah atau tumor. Hypochlorhydria yang disebabkan oleh PPI telah ditunjukkan untuk mengubah mikrobiota usus dengan mengurangkan kepelbagaian alfanya, yang seterusnya telah dikaitkan dengan pengurangan faedah pada ICI dalam pelbagai jenis kanser [17]. Dalam amalan klinikal setiap hari, penggunaan antibiotik dalam tempoh 30 hari dari permulaan rawatan dikaitkan dengan hasil yang lebih teruk pada pesakit yang terjejas oleh jenis tumor yang berbeza dan menerima ICI, menyokong peranan prognostik negatif ubat pengubah mikrobiota dalam set ini. - ting [14]. Sesungguhnya, peranan PPI terhadap aktiviti ICI dalam pesakit

Rajah 2 Keseluruhan kemandirian dan kemandirian tanpa perkembangan pesakit mRCC yang dirawat dengan monoterapi nivolumab sebagai terapi barisan kedua atau ketiga (Kohort 2) berdasarkan andaian PPI bersamaan. mRCC metastatikbuah pinggangkarsinoma sel, perencat pam proton PPI

w

dengan tumor pepejal yang berbeza telah disiasat secara meluas dalam siri retrospektif, walaupun keputusan bercampur-campur [22-27]. Hebatnya, analisis data individu-peserta daripada IMvigor 210 [28] dan IMvigor 211 [29] percubaan atezolizumab agen tunggal dalam 1360 pesakit dengan karsinoma urothelial menunjukkan bahawa penggunaan PPI dikaitkan dengan OS yang lebih teruk dalam

pesakit yang menerima atezolizumab, tetapi tidak pada mereka yang menerima kemoterapi, mencadangkan kesan negatif PPI pada hasil dalam pesakit yang dirawat ICI dengan karsinoma urothelial [30].

Kesan PPI sebelum ini telah disiasat pada pesakit dengan RCC metastatik yang dirawat dengan TKI, yang merupakan standard penjagaan selama bertahun-tahun. Juga dalam populasi ini, PPI tidak kelihatan mempengaruhi tindak balas rawatan, walaupun TKI adalah ubat oral yang pH gastrik memainkan peranan penting dalam proses penyerapan [31]. Sama seperti apa yang diperhatikan pada pesakit dengan karsinoma urothelial [30], perubahan dalam komposisi mikrobiota usus yang disebabkan oleh TKI dan antibiotik memberi kesan negatif terhadap hasil ICI pada pesakit dengan RCC dalam siri retrospektif [32]. Namun begitu, Kulkarni et al. menyiasat peranan antibiotik dan PPI pada hasil daripada 148 dan 55 pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil dan RCC, masing-masing, yang menerima rawatan ICI [25]. Walaupun penggunaan antibiotik didapati menjejaskan PFS, penggunaan PPI tidak mempengaruhi hasil. Tambahan pula, meta-analisis baru-baru ini yang dijalankan oleh Li dan rakan sekerja mengenai kesan PPI pada hasil ICI, yang merangkumi lima kajian untuk sejumlah 1167 pesakit kanser, tidak menunjukkan kesan penggunaan PPI pada OS atau PFS [33]. Kajian yang dikumpul untuk analisis termasuk pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil, melanoma, RCC, dan tumor lain, yang memberikan hasil yang berbeza [33-38]. Walaupun termasuk pesakit dengan jenis tumor yang berbeza dan hanya subset kecil pesakit dengan RCC, keputusan ini adalah selaras dengan kajian ini dan menyokong penemuan kami dalam populasi yang lebih besar.

Kekuatan utama kajian kami adalah saiz sampel yang besar hanya terdiri daripada pesakit dengan RCC, serta tahap kepakaran mengenai keganasan RCC melalui pusat onkologi yang terlibat.

Batasan kajian kami adalah disebabkan oleh sifat retrospektifnya. Pertama, kami tidak melakukan semakan terpusat pengimejan dan histologi radiologi; di samping itu, data tentang penggunaan serentak ubat selain PPI yang boleh mempengaruhi keberkesanan imunoterapi (cth, antibiotik) tidak dikumpulkan. Populasi Kohort 1 adalah terhad, termasuk hanya 62 pesakit kerana pengenalan gabungan nivolumab ditambah ipilimumab yang agak baru dalam amalan klinikal. Akhir sekali, tidak ada anggaran terlebih dahulu mengenai saiz sampel yang diperlukan untuk menilai hipotesis bahawa penggunaan PPI boleh mengubah keberkesanan ICI dalam pesakit RCC. Berdasarkan premis ini, kekurangan kesan yang ketara mungkin hanya menunjukkan bahawa saiz sampel dan kuasa statistik tidak mencukupi.

Tambahan pula, faktor lain yang perlu diingat dan yang perlu disiasat dalam kajian khusus akan datang ialah kesan pengubahan mikrobiota usus akibat penggunaan PPI pada aktiviti ICI, memandangkan bukti awal bahawa komposisi mikrobiota nampaknya merupakan faktor yang mempengaruhi tindak balas. kepada imunoterapi. Dalam hal ini, analisis metagenomik boleh meningkatkan lagi pengetahuan tentang pengubahsuaian komposisi bakteria akibat penggunaan PPI dan korelasinya dengan hasil klinikal pesakit yang dirawat dengan imunoterapi.

5. Kesimpulan

Walaupun pengesahan prospektif penemuan kami adalah wajar, kajian kami mencadangkan bahawa PPI nampaknya tidak mempengaruhi aktiviti ICI dalam pesakit RCC, yang konsisten dengan beberapa data yang tersedia sebelum ini. Memandangkan penggunaan meluas ubat-ubatan ini untuk merawat dan mencegah ketoksikan dan penyakit gastrousus, penemuan ini mungkin berguna dalam amalan klinikal harian untuk doktor yang merawat pesakit RCC dengan ICI.

Maklumat Tambahan Versi dalam talian mengandungi bahan tambahan yang boleh didapati di https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Pengisytiharan

Pembiayaan Tiada pembiayaan luar digunakan dalam penyediaan manu- skrip ini.

Konflik kepentingan Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matra- na, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake, dan Francesco Massari mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai konflik kepentingan yang mungkin berkaitan dengan kandungan manuskrip ini.

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian Tidak diperlukan. Persetujuan termaklum tidak diperlukan kerana sifat kajian yang retrospektif.

Ketersediaan data dan bahan Data tersedia atas permintaan yang munasabah.

Ketersediaan kod Tidak berkenaan.

Sumbangan pengarang Konsep dan reka bentuk: VM, MS dan FM. Kol-

pemilihan dan pemasangan data: VM, MS dan FM. Peruntukan pengajian

bahan atau pesakit: semua pengarang. Analisis dan tafsiran data: MS dan FM melakukan analisis data, semua pengarang mentafsir data.

Penulisan manuskrip: VM, MS dan FM. Semakan draf manuskrip: semua pengarang. Kelulusan akhir manuskrip: semua pengarang. Bertanggungjawab untuk

semua aspek kerja: semua pengarang.