Faktor Biasa Penyakit Alzheimer Dan Rheumatoid Arthritis—Patomekanisme Dan Rawatan Bahagian 3

Sebaliknya, Kao et al. [106], dalam kajian kawalan kes pada 2271 pesakit dengan AD dan 6813 pesakit dalam kumpulan kawalan tanpa AD, menunjukkan hubungan songsang antara AD dan RA sebelumnya.

Apabila usia anda meningkat, adakah anda mula merasakan bahawa ingatan anda telah merosot, atau sering lupa perkara penting yang perlu dilakukan atau maklumat biasa seperti nama dan nombor telefon? Fenomena ini sangat biasa dalam kehidupan, dan orang sering mengaitkannya dengan pengaruh umur. Walau bagaimanapun, kajian telah menunjukkan bahawa tidak ada hubungan yang diperlukan antara AD (penyakit Alzheimer) dan kehilangan ingatan.

Pertama sekali, kita mesti sedar bahawa kehilangan ingatan adalah fenomena fisiologi biasa. Apabila usia meningkat, sel-sel otak kita mula berkurangan dan fungsi neuron secara beransur-ansur menjadi lemah, yang membawa kepada kehilangan ingatan. Tetapi tidak seperti AD, kehilangan ingatan yang berkaitan dengan usia normal tidak mencapai tahap yang serius, dan ia hanyalah proses yang agak perlahan, bukan kejadian secara tiba-tiba.

Kedua, AD adalah penyakit bebas umur yang biasanya berlaku pada orang pertengahan umur dan warga tua yang berumur lebih dari 50 tahun. Orang sering tersilap percaya bahawa semua orang akan mengalami AD pada tahun-tahun kemudian mereka, tetapi ini tidak berlaku. Kebanyakan orang tua mempunyai daya ingatan dan kebolehan kognitif yang sangat kuat, mereka masih boleh hidup dengan sihat, dan memainkan peranan penting dalam kehidupan sosial dan keluarga.

Akhir sekali, mengekalkan kesihatan fizikal dan mental yang baik adalah cara terbaik untuk mencegah AD dan kehilangan ingatan. Memberi perhatian kepada peralihan perhatian dalam kehidupan, melakukan lebih banyak aktiviti fizikal, melibatkan diri dalam aktiviti berfikir dan interaksi sosial yang baik adalah cara yang baik untuk menyihatkan otak. Di samping itu, anda harus mengekalkan tabiat pemakanan dan tidur yang sihat, mengambil jumlah nutrien yang betul, dan mengelakkan penggunaan dadah dan minuman yang berlebihan untuk memastikan badan anda sihat.

Pendek kata, AD bukanlah masalah yang akan dihadapi oleh semua warga emas. Walaupun pada usia tua, kehilangan ingatan boleh dicegah dan dikawal melalui gaya hidup yang sihat dan aktif. Selagi kita mengekalkan tabiat hidup yang baik dan sikap positif, kita boleh mengekalkan otak yang sihat dan ingatan yang kuat. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori kerja

Purata umur kumpulan kajian ialah 76.5 ± 7.9 tahun, manakala min bagi kumpulan kawalan ialah 76.5 ± 8.3 tahun. Selepas analisis data, perbezaan ketara telah dikenal pasti dalam wilayah geografi (p < 0.001), tahap pembandaran (p {{10}}.{{ 20}}02), hipertensi (p < 0.001), diabetes (p=0.027), hiperlipidemia (p < 0.001), strok (p < 0.001), dan penyakit jantung koronari (p < 0.001) antara kes dan kumpulan kawalan selepas memadankan seks, kumpulan umur dan tahun tarikh indeks.

Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam pendapatan bulanan antara kes dan kumpulan kawalan. Kajian menunjukkan bahawa permulaan RA lebih awal dikaitkan secara negatif dengan AD walaupun pada orang yang mengalami komorbiditi.

Walaupun terdapat korelasi ini, penulis mencatat bahawa kajian itu tidak mengambil kira beberapa faktor. Pertama, pangkalan data yang digunakan oleh penyelidik tidak mengandungi maklumat tentang kehadiran penanda keradangan.

Lebih-lebih lagi, pangkalan data tidak mempunyai temu bual keluarga dan petunjuk kemungkinan kecenderungan genetik. Para penyelidik menyatakan bahawa faktor tersebut boleh menjejaskan fungsi kognitif dan memalsukan keputusan kajian.

Pangkalan data juga tidak mempunyai maklumat tentang ujian biokimia atau pengimejan perubatan. Di samping itu, majoriti penduduk Cina telah diambil untuk kajian ini, yang tidak membenarkan untuk menggeneralisasikan hasil dan mengaitkannya kepada orang awam [106].

Kesimpulan yang sama telah dicapai oleh Policicchio et al. [107], yang menentukan bahawa RA dikaitkan dengan insiden AD yang lebih rendah. Penyelidik telah menunjukkan bahawa tiada korelasi antara penggunaan NSAID dan AD. Meta-analisis yang ditunjukkan termasuk kajian kawalan lapan kes dan dua kajian populasi. Hubungan sebab akibat ditentukan berdasarkan MR yang dibincangkan sebelum ini.

Analisis literatur terdahulu menunjukkan bahawa RA dikaitkan dengan insiden AD yang lebih rendah. Penulis kajian mempersoalkan hipotesis ini kerana analisis MR tidak menunjukkan korelasi antara AD dan RA. Walaupun terdapat bukti epidemiologi untuk menyokong kesahihan dakwaan, penulis mengiktiraf bahawa tidak ada hubungan sebab akibat antara entiti penyakit ini.

Penyelidik mencadangkan bahawa kesan yang besar terhadap kesahihan tesis dipengaruhi oleh faktor-faktor yang mengganggu penyelidikan seperti ralat pemilihan atau diagnosis pembezaan RA [107].

Oleh itu, kesusasteraan menunjukkan bahawa keradangan adalah ciri umum kedua-dua RA dan demensia, dan ini disahkan oleh biomarker keradangan biasa yang ditemui dalam kedua-dua penyakit (cth, interleukin-6, interleukin-12, protein C-reaktif, enjin 3, endothelin-1,resistin dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan) [108].

Di samping itu, dengan meneliti hubungan luas antara kejadian AD, hubungan yang signifikan antara kejadian AD dan kereaktifan berlebihan sistem imun telah ditunjukkan.

Kajian ini telah menunjukkan pertindihan genetik antara AD dan penyakit pengantara imun [109]. Walaupun terdapat tanda-tanda keradangan yang biasa, sebutan ini harus dirawat dengan sangat berhati-hati. Mungkin kehadiran penanda keradangan tidak menunjukkan korelasi sebab-akibat antara gangguan ini.

Mungkin AD dan RA dikawal oleh mekanisme lain pembentukan tindak balas keradangan, dan satu-satunya ciri yang menyatukan mereka ialah kehadiran penanda yang ditunjukkan. Topik ini memerlukan kerja lebih lanjut untuk menerangkan kemungkinan mekanisme pembentukan cascade imun dalam AD dalam RA dan dalam kedua-dua gangguan.

4. Peranan Penghalang Darah–Otak dalam AD dan RA

Kesan keradangan sistemik (jangkitan, keadaan patologi, sepsis) mempengaruhi tisu dan organ; Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa penghalang darah-otak (BBB) ​​menjadi faktor pengantara antara RA dan AD.

Hiperaktif sistem imun, yang dinyatakan oleh peningkatan kepekatan mediator keradangan, memberi kesan negatif kepada struktur dan kebolehtelapan penghalang [110]. Berdasarkan kajian saintifik, kebolehtelapan halangan diubah dalam pesakit RA. Disfungsi penghalang juga dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif, termasuk AD [111].

Di antara mediator sistem imun, sitokin radang patut diberi perhatian khusus, kerana mereka menunjukkan keupayaan untuk dengan mudah melebihi BBB [112]. Halangan itu dilalui dengan menggunakan pelbagai struktur, iaitu: dengan melalui organ periventrikular [113], dengan merangsang saraf thevagus [114], dan dengan pengikatan langsung ke endothelium, yang mengakibatkan pembukaan persimpangan ketat, penembusan sitokin, dan aktivitinya dalam tisu otak [82]. Hubungan antara RA dan AD telah dikaji dalam tikus dengan collagen-inducedarthritis (CIA) [115].

Model ini dicirikan oleh gambaran klinikal RA. Sebagai tambahan kepada aktiviti sistem imun dalam penyakit ini, integriti BBB juga dikaji dengan mengukur ekspresi protein pengangkutan A dalam saluran darah otak. Kajian menunjukkan peningkatan dalam astrogliosis, tahap sitokin periferal dan otak, dan pengaktifan mikroglia dalam otak pada tikus CIA berbanding kumpulan kawalan.

Perlu disebutkan di sini bahawa astrogliosis diperhatikan pada masa degradasi neuron sebagai tindak balas kepada kecederaan, jangkitan, atau kehadiran penyakit neurodegeneratif. Semasa kajian, kebolehtelapan halangan diukur menggunakan natrium fluorescein, dan mendapati ia meningkat dengan ketara dalam tikus CIA.

Perubahan vaskular yang diperhatikan dikaitkan dengan peningkatan ekspresi metalloproteinase matriks dan penurunan ekspresi protein sambungan rapat. Occludin adalah salah satu protein sedemikian. Peningkatan ekspresi reseptor RAGE dalam hippocampus, yang terlibat dalam kemasukan A dari darah ke otak, juga diperhatikan semasa kajian.

Untuk menggambarkan pengangkutan A melalui BBB dalam tikus CIA, haiwan diberikan A 42 secara intravena. Telah ditunjukkan bahawa kepekatan A 42 dalam korteks dan seluruh otak dibandingkan antara tikus CIA dan kumpulan kawalan.

Walau bagaimanapun, ditunjukkan bahawa dalam hippocampus, tahap A CIArats adalah kira-kira 1.8 kali lebih tinggi daripada kawalan. Hubungan ini menunjukkan peningkatan kemasukan A dari darah ke hippocampus tikus CIA [115].

Ia juga dicadangkan bahawa pesakit RA adalah kumpulan yang terdedah kepada gangguan homeostasis dalam saluran darah, jantung, dan saluran serebrum. Kajian telah dijalankan dalam tikus CIA dan menyiasat disfungsi endothelial yang disebabkan oleh keradangan kronik dalam RA. Ekspresi protein ketat ditentukan oleh immunoblotting dan immunofluorescence occludin.

Pengurangan ekspresi protein yang terlibat dalam pembentukan simpang ketat (okcludins) telah dilaporkan. Kajian itu menyimpulkan bahawa integriti halangan terjejas dalam patofisiologi RA [116].

5. Strategi Terapeutik Menyasarkan Agregat atau Oligomer, Yang Merupakan Bentuk Amyloid Paling Berbahaya

Jumlah protein amyloidogenik yang ditemui terus meningkat, yang menyukarkan untuk mendiagnosis pesakit yang mengalami amyloidosis.

Pada peringkat pertama rawatan, adalah perlu untuk mengenal pasti protein amyloidogenik untuk membuat diagnosis yang betul dan melaksanakan rawatan yang sesuai. Diagnosis yang betul adalah berdasarkan penggunaan ujian histokimia [117], ujian biokimia [118], analisis genetik [119,120], dan kajian penghidupan fungsi.

Pada peringkat sekarang, pendekatan yang paling berkesan untuk rawatan amiloidosis sistemik adalah untuk menghentikan atau mengurangkan sintesis prekursor amiloid [121]. Itis menunjukkan bahawa gangguan ekspresi gen yang sepadan menggunakan antisenseoligonucleotides dan RNA gangguan kecil boleh mengurangkan jumlah prekursor amiloidogenik dengan ketara.

Penyelesaian sedemikian mempunyai kesan positif dalam bentuk pengurangan sintesis rantai cahaya amyloidogenik [122]. Walaupun kesan yang menjanjikan, penggunaan kaedah sekarang dalam ujian klinikal menghadapi beberapa kesukaran, termasuk modulasi kepekatan intraselular yang mengganggu RNA [123]. Inovasi pertama dalam rawatan amiloidosis dicapai dengan menghalang protease, yang bertanggungjawab untuk penjanaan serpihan amyloidogenik. Dianggarkan bahawa strategi ini juga akan mendapat aplikasi dalam rawatan penyakit Alzheimer.

Ini kerana sasaran terapeutik dalam AD adalah untuk menghalang - dan -secretase yang menghasilkan peptida amyloidogenik [120]. Di samping itu, pendekatan klinikal baru menunjukkan kepentingan positif ubat penurun lipid daripada kumpulan statin, yang boleh menghalang perkembangan AD melalui mekanisme yang berkaitan dengan modulasi keupayaan rembesan untuk membelah prekursor amiloid [124].

Di samping itu, ubat anti-radang yang digunakan dalam rawatan AD mungkin mempunyai pengaruh langsung terhadap aktiviti rembesan [125]. Penggunaan perencat rembesan dalam terapi mempunyai beberapa batasan. Sebagai contoh, salah satu perencat secretase, R-flurbiprofen (Flurizan TM), mempunyai kesan terhad pada pesakit dengan AD ringan dan tidak menjejaskan pesakit dengan AD sederhana [126].

Di samping itu, had ketara rawatan sedemikian adalah hakikat bahawa -secretases mengambil bahagian dalam banyak fungsi fisiologi pada manusia. Oleh itu, ia adalah enzim yang tidak khusus untuk APP, kerana ia mengambil bahagian dalam pengawalan pertumbuhan sel dan transformasi protein. Ketidakcukupan ini menyumbang kepada kesan toksik pada manusia [127].

Kesan buruk ini mewujudkan kecacatan berbahaya dalam pemprosesan memori, mielinasi, dan koordinasi motor [128]. Had penggunaan perencat secretase juga adalah BBB kerana sel endothelial penghalang ini menyekat resapan molekul besar atau hidrofilik.

Inhibitor secretase perlu melintasi BBB dan membran neuron, kerana proses pengubahsuaian APP berjalan dalam endosom neuron dalam otak. Ia juga diketahui bahawa saiz molekul terbesar yang boleh menyeberangi BBB adalah kira-kira 550 DA, jadi dalam pembangunan ubat baru, saiz molekul adalah penting [126].

Ia juga dianggap bahawa untuk terapi AD, adalah perlu untuk merawat individu dalam peringkat "praklinikal" (pressimtomatik) [129]. Kemajuan dalam sains telah dibawa oleh terapi yang diterangkan baru-baru ini dengan penggunaan sel stem mesenchymal (MSC) [130].

Sel-sel ini diasingkan daripada sumsum tulang, adiposetissue, dan tali pusat [131]. Mereka adalah pluripoten dan boleh berubah menjadi mana-mana jenis sel: osteoblas, kondrosit, dan adiposit. MSC mempamerkan pelbagai aktiviti dan mempengaruhi fungsi dan aktiviti sistem imun dengan memodulasi percambahan mediator utama imuniti semula jadi dan diperoleh.

Suntikan MSC ke dalam otak dalam AD dan intra-artikular dalam RA adalah bermanfaat kerana keradangan berkurangan, percambahan sel dirangsang, dan penunjuk tingkah laku diperbaiki [132].

Pada masa ini, harapan besar diletakkan pada aducanumab, yang dalam amiloid PET membayangkan patologi amiloid dan berkesan untuk mengurangkan demensia pada pesakit ujian klinikal fasa III [133]. Jika andaian berikutnya dipenuhi, aducanumab mungkin menjadi ubat pertama untuk mengubah suai perjalanan penyakit, sekali gus mengesahkan kesahihan strategi anti-amyloid [133].

Terapi Aducanumab dikaitkan dengan tindak balas buruk yang dikenali sebagai Keabnormalan Pengimejan Berkaitan Amyloid (ARIA). Semasa terapi, dalam model tikus, pendarahan dan pembengkakan otak diperhatikan, yang seterusnya menyebabkan sakit kepala, kekeliruan, atau sawan.

Sebagai perbandingan, Xiong et al. [134] pada tahun 2021 tidak menyedari kesan buruk ini selepas terapi dengan antibodi baharu yang menyasarkan APOE. Antibodi ini ditentukan sebagai HAE-4.

Dalam kajian ke atas tikus yang dirawat dengan HAE-4, plak amiloid telah dikeluarkan daripada tisu otak dan saluran darah tanpa meningkatkan risiko pendarahan ke otak. Lebih-lebih lagi, para penyelidik menegaskan bahawa saluran darah otak menunjukkan keupayaan yang lebih besar untuk mengembang dan menyempit apabila diminta, dan keradangan di dalam otak berkurangan dengan ketara [134].

Antibodi monoklonal yang menyasarkan amiloid juga merupakan calon untuk rawatan-ia adalah BAN240, dibangunkan oleh Eisai dan Biogen [135]. Walau bagaimanapun, kemungkinan besar apabila digunakan secara bersendirian, agen ini tidak akan dapat mengehadkan atau menyembuhkan patologi amiloidosis yang kompleks. Terdapat harapan besar dalam penggunaan terapi kombinasi [135].

6. Kesimpulan

Keradangan sistemik menjejaskan penampilan perubahan neurodegeneratif.

Persamaan patomekanisme AD dan RA dapat dilihat dalam aktiviti sistem imun, yang, di bawah pengaruh faktor yang sesuai, menghasilkan biomarker keradangan (cth, interleukin-6, interleukin-12, protein C-reaktif, enjin 3, endothelin-1, perintang, dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan).

Sitokin menjadi pengantara banyak proses dalam badan yang menjejaskan kekejangan penghalang darah-otak, termasuk keutuhannya, dan dengan tegas mengurangkan ekspresi simpang pembentuk occluding. Di samping itu, AD danRA adalah gangguan yang berkaitan dengan patologi amiloid.

Dalam AD, plak A meningkatkan kerentanan neuron kepada excitotoxicity, kehilangan protein sinaptik, dan penghantaran kolinergik, manakala dalam RA, amiloid yang dirangsang sitokin menyumbang kepada kemerosotan ikatan sendi tulang.

Insiden AD adalah lebih tinggi pada pesakit RA berbanding orang sihat. Kewujudan rangkaian perhubungan yang kompleks dijelaskan dengan menunjukkan perkaitan antara sistem saraf, rangka, dan imun serta mekanisme penuaan organisma. Walaupun terdapat faktor biasa, sebutan ini harus ditangani dengan sangat berhati-hati.

Kehadiran penanda keradangan mungkin tidak menunjukkan hubungan sebab dan akibat antara gangguan ini. Ada kemungkinan bahawa AD danRA mempunyai mekanisme keradangan yang berbeza dan satu-satunya sifat yang mereka miliki adalah sama ialah kehadiran penanda yang ditunjukkan.

Topik ini memerlukan kerja lanjut untuk menjelaskan mekanisme lata imun yang mungkin dalam kedua-dua AD dalam RA dan kedua-dua penyakit secara serentak.

Pada masa ini, rawatan amiloidosis sistemik melibatkan penghentian atau pengurangan sintesis prekursor amiloid, antara lain, dengan mengganggu ekspresi gen yang berkaitan menggunakan oligonukleotida antisense dan RNA kecil yang mengganggu.

Inovasi dalam rawatan amiloidosis juga telah dicapai dengan menghalang protease, yang mungkin juga berkesan dalam rawatan AD. Terapi inovatif menggunakan sel stem mesenchymal dan antibodi monoklonal yang menyasarkan amiloid adalah amat penting.

Oleh kerana rawatan ini tidak memuaskan dan mempunyai banyak kesan sampingan, pencarian untuk strategi terapeutik dengan keberkesanan yang lebih tinggi dan profil keselamatan yang lebih tinggi masih diteruskan.

Sumbangan Pengarang: Penulisan: PT dan MH, semakan dan penyuntingan: MH dan JD Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penyata Lembaga Semakan Institusi: Tidak berkenaan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum: Tidak berkenaan.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berkenaan.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Siddiqi, OK; Ruberg, FL Cardiac amyloidosis: Kemas kini mengenai patofisiologi, diagnosis, dan rawatan. Trend Cardiovasc. Med.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF Fibril amiloid: Mutasi menjadikan enzim terpolimer. alam semula jadi. 1997, 385, 773–775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Amyloidosi. Dalam The Oxford Textbook of Medicine, 3rd ed.; Oxford University Press:Oxford, UK, 1996; hlm 1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Konfigurasi rantai polipeptida dengan orientasi yang digemari di sekitar ikatan tunggal: Dua helaian pleated baharu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Sawaya, MR; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, M.; Wiltzius, JJ;McFarlane, HT; et al. Struktur atom duri silang beta amiloid mendedahkan pelbagai ritsleting sterik. Alam Semula Jadi 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, M.; Serpell, LC; Bartlam, M.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Struktur teras biasa fibril amiloid oleh pembelauan sinar-X segerak. J. Mol. biol. 1997, 273, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

7. Wininger, AE; Phelps, BM; Le, JT; Harris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Patologi muskuloskeletal sebagai tanda amaran awal amyloidosis sistemik: Kajian sistematik pemendapan amiloid dan pembedahan ortopedik. BMC Musculoskelet.Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Epidemiologi penyakit Alzheimer. Nat. Rev. Neurol. 2011, 7, 137–152.[CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovitch, R.; Joshi, H.; Ikram, A.; Phelan, D.; Hanna, M. Interaksi khusus subjenis dan prognosis dalam amyloidosis jantung. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Transthyretin amyloidosis: Kisah interaksi yang lemah. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Kozak, S.; Ulbrich, K.; Migacz, M.; Szydło, K.; Mizia-Stec, K.; Holecki, M. Diagnosis Mencabar Amyloidosis Jantung dan Gambar Klinikal Tidak Jelas. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Hipotesis amiloid penyakit Alzheimer: Kemajuan dan masalah dalam perjalanan ke terapeutik. Sains.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com