Homeostasis Redoks CNS Dan Disfungsi dalam Penyakit Neurodegeneratif Bahagian 1

Abstrak:

Satu perenggan maksimum kira-kira 200 perkataan: penyakit neurodegeneratif (ND), seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan sklerosis sisi amyotrophic, menimbulkan cabaran global dalam populasi yang semakin tua kerana kekurangan rawatan untuk penawar mereka.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah penyakit yang menjejaskan sistem saraf dan boleh menyebabkan masalah seperti kelemahan otot, atrofi, menelan, dan kesukaran bernafas. Walaupun ALS sering dikelirukan dengan penyakit yang menyebabkan kehilangan ingatan dan kebolehan kognitif, ALS tidak menjejaskan fungsi otak.

Namun begitu, ALS mungkin mempunyai beberapa kesan psikologi kepada pesakit, termasuk kemungkinan masalah ringan dengan ingatan dan kognisi, seperti kesukaran menumpukan perhatian dan keletihan. Walau bagaimanapun, masalah ini biasanya terhad kepada gejala ringan dan tidak menjejaskan kehidupan seharian pesakit atau kebanyakan aktiviti yang boleh disertai.

Mengalami ALS tidak bermakna akan ada masalah dengan ingatan. Sebaliknya, sikap positif adalah membina untuk pemulihan pesakit dan pemulihan fungsi fizikal. Oleh itu, apabila berhadapan dengan ALS, pesakit perlu mengekalkan sikap optimis dan ceria serta meningkatkan fungsi fizikal mereka melalui senaman aktif dan rawatan pemulihan yang sesuai.

Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak

Ringkasnya, tidak ada hubungan langsung antara ALS dan ingatan, tetapi pesakit perlu mengekalkan mentaliti yang baik dan sikap positif, yang penting untuk pemulihan dan pemulihan fizikal. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan juga boleh mencegah berlakunya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Walaupun terdapat pelbagai simptom klinikal khusus penyakit, ND mempunyai beberapa mekanisme patologi biasa asas yang melibatkan tekanan oksidatif dan neuroinflammation.

Kajian ini memberi tumpuan kepada punca utama ketidakseimbangan homeostasis redoks sistem saraf pusat (CNS) yang terdiri daripada disfungsi mitokondria dan tekanan endoplasmicreticulum (ER).

Gangguan mitokondria, yang membawa kepada pengurangan fungsi mitokondria dan peningkatan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS), dianggap sebagai penyumbang utama kepada patogenesis ND. Disfungsi ER telah terlibat dalam ND di mana salah lipatan protein menyebabkan tekanan ER. Akibat tekanan ER berkisar daripada peningkatan dalam pengeluaran ROS kepada efluks kalsium yang diubah dan isyarat proinflamasi dalam sel glial.

Kedua-dua laluan patologi mempunyai pautan kematian sel tonecroptotic, yang telah terlibat dalam memainkan peranan penting dalam ND. Penyasaran farmakologi bagi laluan patologi ini boleh membantu meringankan atau memperlahankan neurodegenerasi.

Kata kunci: mitokondria; spesies oksigen reaktif (ROS); tekanan retikulum endoplasma (ER); tindak balas protein yang tidak dilipat (UPR); keradangan saraf; ferroptosis; Penyakit Alzheimer; Penyakit Parkinson; sklerosis lateral amyotrophic.

1. Pengenalan

Homeostasis redoks diakui memainkan peranan utama dalam kedua-dua fungsi selular normal dan penyakit sistem saraf pusat manusia (CNS).

Kajian ini bertujuan untuk merangkumi beberapa laluan intraselular utama yang mempengaruhi homeostasis redoks dan menjadi relevan dalam skop penyakit degeneratif CNS. Di sini, kami mendedahkan beberapa penghubung penting antara laluan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) mitokondria dan ferroptosis, dan lipatan semula protein oksidatif dalam retikulum endoplasma (ER) dan neuroinflammation.

Akhir sekali, kita membincangkan kaitan laluan ini dalam patogenesis beberapa ND, terutamanya penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, amyotrophic lateralsclerosis, dan penyakit Huntington.

2. Homeostasis Redoks dalam Mitokondria dan Pengeluaran ROS

Metabolisme aerobik yang bergantung kepada mitokondria mempunyai kelebihan yang jelas untuk penghasilan substrat pembawa tenaga seperti (adenosin 50-trifosfat) ATP dan mengekalkan suhu badan atau homeostasis metabolit.

Sebaliknya, mitokondria juga mengambil kedudukan pusat dalam pengeluaran intraselular spesies oksigen reaktif (ROS) [1]. Penjanaan ROS mitokondria dimulakan apabila elektron melarikan diri daripada rantai pengangkutan elektron (ETC) dan tindak balas elektron ini secara langsung dengan oksigen, mengakibatkan pengurangan satu elektron dan pembentukan radikal anion superoksida O2− (Rajah 1a).

Pengurangan superoksida berturut-turut menimbulkan spesies radikal oksigen dan hidrogen peroksida, yang boleh meresap secara bebas dan agak stabil. Mekanisme detoksifikasi superoksida fisiologi adalah berdasarkan tindak balas dismutasi, yang menghasilkan hidrogen peroksida dan molekul air. Tindak balas ini dimangkinkan oleh superoxide dismutase (SOD) termasuk cytosolicSOD1 dan matriks mitokondria SOD2.

Hidrogen peroksida pula dikurangkan oleh beberapa enzim yang terdiri daripada glutation peroxidases (GPX), peroxiredoxins, dan catalase. Walaupun terletak terutamanya dalam sitosol, sebahagian kecil daripada SOD1 dipindahkan ke ruang intermembran mitokondria (IMS). Peranan SOD1 dalam petak ini sedang diperdebatkan kerana IMS mengandungi kepekatan cytochrome C yang tinggi, yang bertindak sebagai pembawa elektron dalam ETC [2].

Bentuk teroksida sitokrom C mempunyai keupayaan yang menonjol untuk mengoksidakan superoksida, dengan itu mengembalikan elektron yang terlepas kepada ETC dan menghalang penjanaan ROS selanjutnya [3]. Sebaliknya, laluan alternatif yang dimangkin oleh SOD1 dalam IMS menghasilkan hidrogen peroksida (H2O2), yang boleh menyebabkan pengoksidaan sitokrom C selanjutnya dan seterusnya peroksidasi fosfolipid membran mitokondria, termasuk kardiolipin [4].

Pengumpulan lipidhidroperoksida boleh menggalakkan ferroptosis, seperti yang dibincangkan di bawah. Pada tahap tertentu, ROS sentiasa dijana semasa metabolisme aerobik mitokondria untuk isyarat intrasel [5-7] Walau bagaimanapun, ketidakseimbangan aktiviti redoks boleh mengakibatkan disfungsi mitokondria. Pengeluaran ROS yang berlebihan menyumbang kepada tekanan oksidatif dan merupakan bahagian penting dalam proses penuaan dan banyak penyakit degeneratif, termasuk ND [8].

Tekanan oksidatif telah dikaitkan secara meluas kepada proteinopati A dan -synuclein dalam penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD), masing-masing. Kajian terdahulu telah mendedahkan bahawa A boleh menyebabkan disfungsi mitokondria [9].

Mitokondria yang rosak dan tidak berfungsi secara meluas dikeluarkan oleh mitophagy, yang merupakan mekanisme pusat untuk mengekalkan homeostasis organel dalam sel saraf [10]. Oleh kerana neuron bergantung pada fosforilasi oksidatif sebagai sumber tenaga utama, fungsi mitokondria adalah sangat penting dalam kajian yang berkaitan dengan ND.

2.1. Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (AD) adalah ND yang paling lazim dengan asal pelbagai faktor. Penyakit ini menjejaskan terutamanya korteks serebrum dan hippocampus. Ciri-ciri penyakit ini diiktiraf sebagai agregat beta-amyloid (A ) dan protein tau yang masing-masing menyebabkan pemendapan plak amiloid dan kusut neurofibrillary [11].

A berasal daripada protein prekursor theamyloid (APP) yang boleh mengalami belahan di tapak yang berbeza sama ada melalui laluan bukan amiloidogenik atau amiloidogenik, manakala pengagregatan tau dikaitkan dengan hiperfosforilasinya [12].

Penyiasatan selama beberapa dekad telah menunjukkan keabnormalan mitokondria yang menonjol dalam otak pesakit AD [13]. Akibatnya, disfungsi mitokondria dianggap sebagai ciri awal dan menonjol AD, yang seiring dengan metabolisme tenaga terjejas yang diperhatikan sudah terbukti sebelum permulaan penyakit [14].

Penemuan ini adalah berdasarkan pengimejan PET fluoro-2-deoksiglukosa yang menunjukkan penggunaan glukosa yang ditindas dalam hippocampus dan korteks pesakit AD berbanding dengan individu tanpa demensia [15,16].

Selaras dengan ini, bioenergetik mitokondria yang terganggu dan peningkatan tekanan oksidatif telah ditunjukkan dalam AD [17]. Mekanisme di sebalik mitokondria disfungsi dalam AD dianggap berkaitan dengan gangguan mitophagy / biogenesis mitokondria, interaksi ER-mitokondria yang terganggu, gabungan mitokondria yang tidak normal, dan pembelahan dan defisit pengangkutan aksonal.

Pengumpulan mitokondria bengkak dengan cristaehas yang herot telah dikenal pasti dalam kedua-dua kes AD manusia dan model haiwan transgenik AD [18,19]. Sebaliknya, pengaktif aktivator gamma reseptor peroksisom proliferator diaktifkan-1 alpha(PGC{{5 }} ), pengawal selia utama biogenesis mitokondria, telah mengurangkan ekspresi dalam pesakit AD dan model tetikus transgenik AD [20].

Bagi menyokong gangguan membran yang berkaitan dengan mitokondria, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa C99, serpihan terminal C yang diperoleh daripada belahan APP oleh -secretase, terdapat dalam membran ER berkaitan mitokondria (MAM).

Yang penting, tahap C99 meningkat dalam AD mengakibatkan pengurangan respirasi mitokondria [21]. In vitro, overexpression jenis liar atau APP mutan menyebabkan pemecahan mitokondria dalam sel neuroblastoma dan neuron primer [22].

Pemecahan yang diperhatikan adalah sensitif terhadap perencatan beta-secretase 1 (BACE1), menunjukkan arol A dalam pembelahan mitokondria yang berlebihan.

Tambahan pula, perencatan pemecahan mitokondria dengan perencat pembahagian mitokondria 1 menurunkan pemendapan amiloid ekstraselular, nisbah A 1-42/A 1-40, dan menghalang perkembangan defisit kognitif dalam model arodent untuk AD [23].

Rajah 1. Sumber utama penghasilan spesies oksigen reaktif (ROS) intraselular dan penumpuannya kepada ferroptosis melalui penjanaan H2O2. (a) Dalam mitokondria, superoksida yang dihasilkan ETC ditukar kepada hidrogen peroksida oleh SOD2 dan SOD1.

Cytochrome C, yang terletak dalam mitokondriaIMS, mungkin mempunyai dua peranan dengan mengais superoksida atau berinteraksi dengan peroksida dan menyumbang kepada peroksidasi kardiolipin.

Aktiviti mitokondria dengan menyokong biosintesis lipid boleh meningkatkan ferroptosis. (b) Lipatan semula protein yang berlebihan dalam ER meningkatkan aktiviti PDI/Ero1a yang mengakibatkan peningkatan dalam pengeluaran H2O2, efluks kalsium, pengaktifan NADPH oksidase, dan tekanan ER am yang dikaitkan dengan keradangan. (c) Beban besi ferus, peningkatan tahap H2O2, dan kekurangan GPX4 menyebabkan pengumpulan lipid peroksida dan permulaan kematian sel ferroptotik.

ACSL4 dan LPCAT3 memangkinkan penggabungan PUFA ke dalam membran, dengan itu menjadikan mereka sensitif kepada ferroptosis. (d) Dalam peroksisom, ROS terutamanya dihasilkan oleh asid lemak beta-pengoksidaan yang dimangkinkan oleh ACOX.

Singkatan: IMS-intermembranespace; Rantaian pengangkutan ETC-elektron; SOD1-Cu, Zn superoksida dismutase; SOD2-Mn superoxide dismutase; PDI-protein disulfida isomerase; ERO1a-Retikulum endoplasma oksidoreduktase1 alpha; NOX-NADPH oksidase; GPX4-Glutathione peroxidase 4; PERK-protein kinase RNA-likeendoplasmic reticulum kinase; ATF{13}}mengaktifkan faktor transkripsi 6; IRE1-inositol-requiringenzyme 1; NFkB-faktor nuklear kappa-rantai-cahaya-penambah sel B diaktifkan; TRAF2-Faktor berkaitan TNFreceptor 2; JNK-c-Jun N-terminal kinase. ACSL4-Ahli keluarga rantai panjang Acyl-CoA synthetase 4; LPCAT3-Lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; PUFA-asid lemak tak tepu; ACOX-Acyl-CoA oksidase.

Di samping itu, pengedaran mitokondria diubah dalam otak AD disebabkan oleh pengangkutan yang terganggu. Mitokondria mempunyai kehadiran yang lebih rendah dalam proses neuron dalam neuron piramid AD yang terdedah jika dibandingkan dengan kawalan yang sihat [24].
Taburan abnormal mitokondria nampaknya dikaitkan dengan ROS sejak peningkatan tahap asetilasi enzim antioksidan Prx1 oleh perencatan deasetilase HDAC6 memulihkan pengangkutan akson mitokondria terjejas, tahap ROS yang menurun dan ketidakseimbangan Ca2+ dalam ADmodels [25].

2.2. Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah gangguan neurodegeneratif kedua paling kerap dengan latar belakang pelbagai faktor. Pada peringkat histopatologi, ia dicirikan oleh kehadiran lesi intraselular yang dinamakan badan Lewy dan oleh kematian sel neuron dopaminergik yang lebih teruk [26]. Sama seperti AD, PD boleh timbul disebabkan oleh sebab genetik (familial orheritable) atau berlaku secara sporadis [27].

PD tergolong dalam synucleinopathies dan dicirikan oleh gangguan proteostasis alpha-synuclein ( -Syn) yang terhasil daripada pembentukan oligomer dan fibril -Syn. Penyiasatan in vitro bagi -Syn dalam garis sel neuron hipotalamus GT1-7 mendedahkan bahawa ekspresi berlebihannya menyebabkan pembentukan struktur seperti inklusi dan kekurangan mitokondria yang disertai dengan peningkatan tahap ROS [28].

Kajian yang lebih baru-baru ini telah menunjukkan translokasi -Syn kepada matriks mitokondria dan kemerosotan ETC complexI menyebabkan perencatan sintesis ATP dan peningkatan dalam pengeluaran ROS [29].

Di samping itu, oligomer -Syn mengurangkan pengangkutan mitokondria akson dalam neuron yang diperolehi sel stem pluripotent (iPSC) teraruh [30]. Selain itu, mitophagy yang terganggu telah ditemui dalam neuron PDpatient, yang dikaitkan dengan pengumpulan abnormal protein Miro [31].

Baru-baru ini, perkaitan -Syn dengan mitokondria mengakibatkan penurunan tahap mitokondriaSIRT3, dan pengurangan dalam biogenesis mitokondria telah ditunjukkan. Perubahan ini disertai oleh dinamik mitokondria terjejas dan kadar penggunaan oksigen yang ketara menurun yang menunjukkan defisit pernafasan mitokondria [32].

2.3. Sklerosis Lateral Amyotrophic

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ialah penyakit progresif dewasa-onsetmotoneuron yang paling biasa, dicirikan oleh kematian terpilih bagi motoneuron atas dan/atau bawah. Penyakit ini membawa kepada kelumpuhan otot sukarela dan akhirnya kematian. Mekanisme yang menyebabkan degenerasi neuron dalam ALS dikaji secara meluas, termasuk proteostasis motoneuron yang terganggu [33].

Walaupun kira-kira 90% daripada kes ALS adalah sporadis, selebihnya 10% adalah keluarga. Dalam ALS keluarga, mutasi dalam gen SOD1 mewakili lebih kurang. 20% daripada mutasi keluarga yang diwarisi secara dominan, yang menyebabkan protein tersalah lipatan dan agregat.

Satu lagi punca utama kekeluargaan untuk ALS, dan juga untuk frontotemporaldementia, ialah pengembangan ulangan heksanukleotida G4C2 intronik dalam kawasan promoter bagi bingkai bacaan terbuka kromosom 9 72-C9orf72 [34].

Walaupun peningkatan risiko ALS disebabkan oleh pengembangan C9orf72 didokumentasikan dengan baik, mekanisme tepat yang menyebabkan neurodegenerasi tidak sepenuhnya ditubuhkan [35,36]. Walau bagaimanapun, kajian terkini menunjukkan fungsi mitokondria yang terjejas dan defisit biotenaga sebagai faktor patologi utama dalam C9orf72-ALS yang dikaitkan [37,38].

Kajian mengenai model haiwan bentuk keluarga ALS telah memberikan bukti kukuh untuk disfungsi mitokondria dalam degenerasi neuron motor [39-41]. Terutama, terdapat juga bukti disfungsi mitokondria yang serupa dalam kes ALS sporadis.

Analisis sampel bedah siasat pesakit telah mendedahkan peningkatan ketumpatan mitokondria dalam neuron motor serta mengurangkan dengan ketara aktiviti ETC kompleks IV dalam bahan kelabu dalam kedua-dua saraf tunjang serviks dan lumbar [42].

Selain itu, pemprofilan ekspresi gen dalam neuron motor yang diperolehi oleh sel stem pluripotent manusia (iPSC) daripada pesakit ALS sporadis menunjukkan perkaitan yang kuat antara fungsi mitokondria dan neurodegenerasi [43,44]. Kajian lanjut mengenai neuron motor iPSC pesakit ALS sporadis telah menunjukkan bahawa disfungsi mitokondria dalam sklerosis sisi amyotropik sporadis dikawal secara pembangunan [45].

2.4. Penyakit Huntington

Penyakit Huntington (HD) ialah ND dominan autosomal dengan usia permulaan purata 40 tahun, dicirikan oleh pengembangan ulangan poliglutamin dalam protein yang dipanggil huntingtin (hit). Ini membawa kepada peningkatan fungsi protein sifat toksik dalam neuron striatal dan korteks, menyebabkan defisit motor dan kognitif [46]. Lebih daripada 40 berulang individu terdedah kepada penyakit ini, manakala kurang daripada 26 ditoleransi [47].

Terdapat sejumlah besar penyelidikan mengenai model HD dan sampel pesakit yang menunjukkan ketidakseimbangan redoks, seperti yang terbukti daripada peningkatan tahap penanda pengoksidaan protein dan peroksidasi lipid [48]. Telah ditunjukkan bahawa pemburuan mutan (mhtt) mempengaruhi fungsi protein dan faktor transkripsi yang berkaitan dengan homeostasis mitokondria.

Ia boleh menyebabkan ekspresi terhalang PGC-1 , penggerak transkrip yang diketahui mengawal respirasi dan biogenesis mitokondria [49]. Satu lagi bukti menunjukkan bahawa fungsi ETCmanifesting terjejas sebagai peningkatan tahap laktat dan mengurangkan aktiviti otak pesakit II, III, dan IV kompleks inHD [50,51].

3. Pautan antara Tekanan ER dan Neuroinflammation

Pengumpulan protein intraselular adalah ciri khas bagi banyak ND, termasuk AD, PD, ALS, dan HD [52]. Walaupun peranan sebenar agregat protein ini dalam patologi neurodegenerasi sedang diperdebatkan, salah satu hasil mereka dalam otak ialah tekanan endoplasmicreticulum (ER).

Di bawah keadaan fisiologi, ER bertanggungjawab untuk sintesis protein, pemprosesan pasca translasi, lipatan protein yang baru disintesis, dan akhirnya menghantar protein aktif secara biologi ke tapak sasaran yang betul.

Rangsangan berbahaya yang berbeza, contohnya, peningkatan pengoksidaan, penuaan neuron, atau mutasi boleh mengakibatkan aktiviti melampaui ER, dan gangguan ER dalam keadaan fisiologi normal, akhirnya membawa kepada tekanan ER.

Pemulihan kepada keseimbangan fisiologi normalnya memerlukan pengaktifan laluan isyarat tindak balas protein (UPR) yang tidak dilipat. Jika UPR gagal memulihkan integriti sel, lata isyarat kematian sel diaktifkan dan sel mengalami apoptosis [53].

Tambahan pula, isyarat ERstress dan UPR dianggap menyumbang kepada patogenesis NDs [54]. Mereka boleh mempengaruhi keradangan melalui pelbagai mekanisme, seperti pengeluaran ROS, pembebasan kalsium dari ER, pengaktifan pengawal selia utama faktor transkripsi tindak balas keradangan faktor nuklear-κB (NF-κB), dan proteinkinase yang diaktifkan mitogen ( MAPK) dikenali sebagai JNK (JUN N-terminal kinase), dan induksi tindak balas fasa akut [55] (Rajah 1b).

Secara selari, laluan isyarat yang disebabkan oleh tekanan ER PERK kepada faktor permulaan terjemahan 2 (eIF2 ) menyekat sintesis protein dan menggalakkan transkripsi yang bergantung kepada NF-κB disebabkan peningkatan nisbah NF-κB kepada IκB (perencat faktor nuklear kappa B) [56] . Selain itu, apabila tekanan ER, interaksi IRE1 dengan TNFreceptor-associated factor 2 (TRAF2) boleh membawa kepada pengaktifan NF-kB [57,58].

Secara umum, mekanisme tekanan ER yang menyumbang kepada keradangan saraf dan patogenesis ND tertentu tidak difahami sepenuhnya. Baru-baru ini, interaksi antara laluan UPR dan keradangan telah disemak dengan lebih terperinci oleh Sprenkleet al. [59].

Bergantung pada jenis penyakit dan molekul isyarat khusus yang dikaji, manipulasi UPR dalam pelbagai model penyakit telah menghasilkan keputusan yang kontroversi dan kontras [60]. Kajian in vivo baru-baru ini telah menunjukkan bahawa tekanan ER yang disebabkan oleh paraquat menyebabkan penurunan dalam bilangan sel stem saraf dan meningkatkan keradangan saraf dalam kedua-dua zon subgranular dan subventrikular [61].

Selain isyarat keradangan menyimpang yang diterangkan di atas, tekanan ER yang berterusan menjejaskan fungsi perlindungan UPR inNDs, yang membawa kepada induksi laluan pengaktifan apoptosis dan pengaktifan neuroinflamasi glia. Badan bukti yang semakin meningkat menunjukkan potensi crosstalk antara UPR dalam sel imun dan neuroinflammation [62].

3.1. Penyakit Alzheimer

Disebabkan oleh pengagregatan protein yang dilihat semasa perkembangan penyakit, tidaklah menghairankan bahawa beberapa tanda tekanan ER telah ditunjukkan dalam kedua-dua model haiwan dan sampel postmortem tidak manusiawi AD [63]. Sebagai penyakit dengan sifat multifaktorial, AD memaparkan kehilangan sinaptik bersamaan dengan tekanan ER dan neuroinflammation, yang mengaitkan dan berkorelasi dengan keterukan perkembangan patologi [64].

Penyelidikan yang menggunakan iPSCin yang menguraikan peranan tekanan ER dan UPR dalam AD nampaknya bertaburan, mungkin disebabkan oleh fasa perkembangan yang tidak matang atau awal yang biasanya diwakili oleh model terbitan iPSC. Walau bagaimanapun, Kondo et al. telah menunjukkan ER dan tekanan oksidatif dalam neuron yang diperolehi iPSC kedua-duanya dalam pesakit keluarga dan sporadis [65].

Di samping itu, Oksanen et al. telah menunjukkan bahawa fenotip pro-radang astrocytes terbitan iPSC mutan presenilin-1 dikaitkan dengan kebocoran kalsium yang tinggi daripada ER, yang merupakan ciri khas ERstress yang diketahui [66]. Menariknya, kajian baru-baru ini telah mendapati bahawa tekanan ER juga boleh merangsang pertahanan imun semula jadi untuk melindungi otak [59,67].

Walaupun kerja yang luas dalam mengkaji peranan keradangan dalam AD, tiada jawapan yang jelas kepada persoalan bagaimana tekanan ER dikaitkan dengan keradangan dalam AD masih belum dicapai [68-70].

3.2. Penyakit Parkinson

Sejumlah besar data penyelidikan telah menunjukkan hubungan antara tekanan ER dan patologi UPRin PD. Costa et al. [71] meringkaskan bukti semasa daripada post-mortemanalysis dan daripada kajian farmakologi dan genetik in vivo dan in vitro.

Walau bagaimanapun, adalah penting untuk diingat bahawa bukti itu adalah kontroversi pada tahap tertentu. Walaupun perencatan protein disulfida isomerase (PDI) biasanya dilihat sebagai molekul berfaedah dalam tekanan ER, ia secara kontroversi boleh menekan lipatan protein yang berlebihan dan tegasan ER dan mendorong pelepasan agregat -Syn oleh autophagy sebagai laluan degradasi alternatif.

Penemuan ini mencadangkan model baru yang menjelaskan sumbangan disfungsi ER kepada neurodegenerasi yang disebabkan oleh MPP(+), model toksin PD yang paling biasa, menonjolkan perencat PDI sebagai rawatan yang berpotensi dalam penyakit yang melibatkan penyelewengan protein [72].

Secara tidak selari, tekanan ER yang disebabkan dalam mikroglia dan mengakibatkan fenotip neuroinflamasi mereka telah terlibat dalam penurunan sel stem saraf dalam model haiwan paraquatexposure [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com