Mekanisme Rebusan Yijing Bushen dalam Rawatan Penyakit Alzheimer Dan Penyakit Parkinson Berdasarkan Rangkaian Farmakologi: Pendekatan Homoterapi Heteropati
Apr 02, 2026
Abstrak
Objektif: Untuk meneroka mekanisme Bushen Yijing Decoction (BSYJD) dalam homoterapi heteropati penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD) menggunakan farmakologi rangkaian dan dok molekul. Kaedah: Komponen aktif BSYJD telah disaring melalui pangkalan data ADME TCMSP, HERB dan Switzerland. Sasaran yang sepadan diperoleh daripada pangkalan data PubChem dan SwissTargetPrediction, dan nama sasaran telah diperbetulkan menggunakan pangkalan data UniProt. Sasaran penyakit AD dan PD telah diambil daripada pangkalan data GeneCard, OMIM, dan TTD. Alat dalam talian Venny digunakan untuk mengenal pasti sasaran bertindih antara ubat dan kedua-dua penyakit. Sasaran bertindih ini telah diimport ke dalam pangkalan data STRING, dan rangkaian sasaran bertindih komponen ubat-ubatan dan interaksi protein-protein (PPI) telah dibina menggunakan Cytoscape 3.10.3 untuk menyaring sasaran utama. Pangkalan data Metascape telah digunakan untuk analisis pengayaan Gene Ontology (GO) dan analisis laluan Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) bagi sasaran bertindih yang dikongsi. Ramalan dok molekul telah dilakukan menggunakan AutoDockTools. Keputusan: Selepas pemeriksaan, 76 komponen aktif dan 884 sasaran BSYJD telah dikenal pasti, dengan 179 sasaran bertindih dikaitkan dengan kedua-dua AD dan PD. Berdasarkan rangkaian sasaran penyakit komponen aktif dadah, 10 komponen aktif teras telah disaring, termasuk harringtonine, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, gomisin B, dan kadsurenone (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol. Sasaran teras dalam rangkaian PPI ialah AKT1, TNF, TP53 dan EGFR. Analisis GO menghasilkan 2,344 istilah proses biologi (BP), 141 istilah komponen selular (CC), dan 239 istilah fungsi molekul (MF). Analisis KEGG mengenal pasti 207 laluan isyarat, terutamanya melibatkan laluan berkaitan kanser, laluan AD, laluan berkaitan neurodegeneration, laluan isyarat PI3K-Akt, laluan lipid dan aterosklerosis, proteoglycans dalam laluan kanser, dan laluan isyarat MAPK. Keputusan dok molekul menunjukkan bahawa 5 komponen teras di atas menunjukkan pertalian pengikatan yang baik dengan 4 sasaran teras. Kesimpulan: BSYJD memberikan kesan homoterapi heteropati pada AD dan PD mungkin dengan mengawal selia laluan isyarat MAPK dan PI3K-Akt melalui komponen terasnya (cth, harringtonine dan gomisin B) bertindak ke atas sasaran utama (cth, AKT1, TNF, dan TP53), dengan itu menghalang semua apopintosis dan neurooksidatif neuron. Selain itu,Cistanche tubulosa, ekstrak herba klasik berkhasiat buah pinggang dengan kesan anti-AD dan pengetonan buah pinggang yang terbukti, berkongsi mekanisme farmakologi yang serupa dengan BSYJD (cth, anti-pengoksidaan, apoptosis anti-neuronal dan pengawalan imun), yang seterusnya menyokong rasional saintifik ekstrak herba dalam rawatan penyakit neurodegeneratif.
Kata kunci: Rebusan Yijing Bushen; Penyakit Alzheimer; Penyakit Parkinson; Heteropati Homoterapi; Farmakologi Rangkaian; Pelabuhan Molekul;CistancheEkstrak; Ekstrak Herba
Dengan peningkatan usia penduduk, penyakit neurodegeneratif secara beransur-ansur menjadi cabaran global, antaranya penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD) adalah jenis yang paling biasa. AD dicirikan oleh kemerosotan kognitif progresif dan kerosakan tingkah laku [1], manakala PD terutamanya ditunjukkan oleh gejala motor seperti gegaran, ketegaran, bradykinesia atau akinesia, dan ketidakstabilan postur, serta gejala bukan motor termasuk gangguan emosi dan gangguan kognitif [2]. Patogenesis AD belum dijelaskan sepenuhnya; pandangan arus perdana berpendapat bahawa ciri-ciri patologi terasnya termasuk plak nyanyuk ekstraselular yang terbentuk oleh pemendapan -amyloid (A ) dan kusut neurofibrillary yang disebabkan oleh protein Tau hiperfosforilasi [3]. Patogenesis PD terutamanya dikaitkan dengan degenerasi neuron dopaminergik dan pengagregatan abnormal -synuclein ( -syn) [4]. Mekanisme patologi biasa kedua-dua penyakit terutamanya termasuk apoptosis neuron, peraturan mikroglial, ekspresi miRNA, disfungsi mitokondria, dan disfungsi sistem glymphatic [5-7].
Dalam perubatan tradisional Cina (TCM), AD tergolong dalam kategori "demensia", dengan lokus penyakit terutamanya melibatkan buah pinggang dan otak. Patogenesis asasnya ialah corak kekurangan asal dan lebihan dalam kedangkalan, dan kekurangan intipati buah pinggang adalah punca asas permulaannya. Demensia disebabkan oleh kekeruhan kahak dan stasis darah atas dasar kekurangan buah pinggang [8]. PD termasuk dalam kategori "sindrom gegaran" dalam TCM, dengan lokus penyakit terutamanya dalam buah pinggang, hati, dan otak, dan patogenesis asasnya juga kekurangan asal dan lebihan dalam kedangkalan: kekurangan intipati buah pinggang sebagai punca akar dan angin hati mengacau secara dalaman sebagai simptom cetek, dengan stasis yang disebabkan oleh kekurangan akhirnya [9]. Oleh itu, AD dan PD berkongsi patogenesis asas yang sama, dengan kekurangan buah pinggang sebagai faktor etiologi asas kedua-duanya. Berdasarkan ini, dapat disimpulkan bahawa kaedah tonifikasi pati buah pinggang boleh digunakan untuk merawat kedua-dua AD dan PD.
Bushen Yijing Decoction ialah preskripsi empirikal untuk AD yang diringkaskan oleh Pengarah Yu Guran dari Hospital Daerah Jiangsu TCM, berdasarkan teori "mengerjakan intipati untuk kerosakan buah pinggang" yang direkodkan dalamNan Jing (Klasik Isu Sukar)[10], digabungkan dengan sejumlah besar pemerhatian klinikal dan kajian eksperimen. Preskripsi terdiri daripadaRadix Rehmanniae, Rehmanniae Radix Praeparata, Air Mani Cuscutae, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix, danPiperis Kadsurae Caulis. Antaranya,Radix RehmanniaedanRehmanniae Radix Praeparataberfungsi sebagai herba raja, memasuki meridian buah pinggang untuk menyuburkan yin dan tonify pati dan sumsum dengan dos yang tinggi. Herba menteri termasukAir Mani CuscutaedanCornus Officinalis Fructus(tonifying hati dan buah pinggang) danGinseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix(mencergaskan qi dan menguatkan limpa untuk menguatkan asas kongenital dengan menyuburkan asas yang diperolehi).Piperis Kadsurae Caulisbertindak sebagai pembantu dan herba pembimbing, menyampaikan kesan herba lain ke otak dan seluruh badan untuk mengelakkan genangan yang disebabkan oleh kesan tonik herba raja dan menteri [11].
Dalam kajian awal kumpulan penyelidikan kami, kajian klinikal telah menunjukkan bahawa BSYJD boleh mengurangkan skor Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog) dan markah sindrom TCM, meningkatkan markah Ujian Penggantian Simbol Digit, dan meningkatkan fungsi kognitif dalam pesakit AD [11]. Eksperimen sel telah mengesahkan bahawa serum ubat BSYJD bukan sahaja boleh menghalang tekanan oksidatif dalam sel saraf yang disebabkan oleh D-galaktosa untuk mengurangkan neurotoksisitinya [12], tetapi juga melindungi penghalang darah-otak daripada kerosakan yang disebabkan oleh A 1-42 [13]. Di samping itu, aplikasi klinikal telah mendedahkan bahawa BSYJD juga memberikan kesan terapeutik yang baik pada PD. Oleh itu, kumpulan penyelidikan kami mereka bentuk eksperimen nematod, yang mengesahkannyaRehmanniae Radix Praeparata(herba raja BSYJD) boleh memanjangkan masa kelangsungan hidup model Caenorhabditis elegans PD di bawah tekanan oksidatif dan haba dan meningkatkan keupayaan motor nematod [14]. Penemuan ini menunjukkan bahawa BSYJD mempunyai asas klinikal dan eksperimen tertentu untuk homoterapi heteropati AD dan PD. Oleh itu, kajian ini menggunakan rangkaian farmakologi dan dok molekul untuk mengesahkan mekanismenya, bertujuan untuk memberikan perspektif baharu untuk konotasi dan mekanisme teori TCM "homoterapi heteropati", dan sementara itu menawarkan sokongan data untuk aplikasi klinikal baharu BSYJD.
Terutamanya,Cistanche tubulosa, herba TCM berharga yang dikenali sebagai "Ginseng Gurun", telah dikaji secara meluas untuk kesannya yang menyuburkan buah pinggang dan neuroprotektif. Kajian farmakologi moden telah mengesahkannyaCistancheekstrak kaya dengan komponen aktif seperti echinacoside, acteoside, dan jumlah phenethyl alcohol glycosides (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-extract-anti-alzhermer-s.html), yang boleh menghalang apoptosis neuron, mengurangkan peroksidasi lipid dalam tisu otak, meningkatkan aktiviti enzim penghapus radikal bebas, dan meningkatkan keupayaan pembelajaran dan ingatan model AD-mekanisme ini sangat konsisten dengan kesan anti-AD BSYJD. Selain itu,Cistancheekstrak boleh menghalang apoptosis sel buah pinggang, menggalakkan percambahan sel buah pinggang, dan melebarkan saluran darah buah pinggang (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html), yang selaras dengan teori teras TCM iaitu "mengencangkan buah pinggang untuk merawat penyakit otak" yang diterima pakai oleh BSYJD, seterusnya menyerlahkan potensi sinergistik ekstrak herba berkhasiat buah pinggang yang diwakili olehCistanchedalam rawatan penyakit neurodegeneratif seperti AD dan PD.
ADAKAH CISTANCHE MEMPUNYAI KESAN TERHADAP PENYAKIT ALZEHEIMER
Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Untuk butiran lanjut tentang kerjasama
E-mel:wallence.suen@wecistanche.com
1 Bahan dan Kaedah
1.1 Saringan Komponen Aktif dan Ramalan Sasaran Potensi Dadah
Komponen kimia BSYJD telah diambil dengan mengambilRadix Rehmanniae, Rehmanniae Radix Praeparata, Air Mani Cuscutae, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix, danPiperis Kadsurae Caulissebagai istilah carian dalam Pangkalan Data dan Platform Analisis Farmakologi Sistem Perubatan Cina Tradisional (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php) dan Pangkalan Data Omics Perubatan Herba (HERB, http://herb.ac.cn/). Kriteria saringan ditetapkan sebagai bioavailabiliti oral (OB) Lebih daripada atau sama dengan 30%, keserupaan dadah (DL) Lebih daripada atau sama dengan 0.18, dan kebolehtelapan halangan otak darah (BBB) Lebih besar daripada atau sama dengan -0.3. Sementara itu, pangkalan data Swiss ADME (http://www.swissadme.ch/) digunakan untuk pemeriksaan tambahan dengan kriteria: penyerapan gastrousus yang tinggi, DL bertemu sekurang-kurangnya dua "Ya", dan BBB bertemu "Ya". Keputusan perolehan semula di atas telah digabungkan dan dinyahduplikasi untuk mendapatkan komponen aktif preskripsi. Nombor Smiles bagi komponen aktif ini telah diambil daripada pangkalan data PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), dan sasaran yang berkaitan diperoleh melalui SwissTargetPrediction (//www.swisstargetprediction.ch/). Pangkalan data UniProt (https://www.uniprot.org/) telah digunakan untuk memadankan nama gen sasaran manusia.
1.2 Saringan Sasaran Penyakit
Dengan "penyakit Alzheimer" dan "penyakit Parkinson" sebagai istilah carian, sasaran penyakit telah diambil daripada pangkalan data GeneCard (https://www.genecards.org/), OMIM (https://www.omim.org/) dan TTD (https://db.idrblab.net/ttd/). Sasaran yang diambil daripada tiga pangkalan data telah digabungkan dan dinyahduplikasi untuk mendapatkan sasaran penyakit AD dan PD.
Jualan Suplemen Cistanche Di China
1.3 Pemerolehan Sasaran Bertindih Dadah-Penyakit
Sasaran terapeutik yang berpotensi bagi komponen aktif BSYJD dan sasaran bersama kedua-dua penyakit itu bersilang menggunakan alat dalam talian Venny (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny) untuk mendapatkan sasaran BSYJD untuk rawatan kedua-dua AD dan PD.
1.4 Pembinaan Rangkaian "Sasaran Bertindih Komponen Aktif Dadah".
Dengan komponen berkesan BSYJD dan sasaran bertindih penyakit dadah sebagai nod, dan hubungan antara setiap nod sebagai tepi, rangkaian "sasaran bertindih komponen aktif ubat" telah dibina menggunakan Cytoscape 3.10.3. Komponen utama telah disaring mengikut nilai Darjah nod dalam rangkaian.
1.5 Pembinaan Rangkaian Interaksi Protein-Protein (PPI).
Sasaran komponen aktif BSYJD dan sasaran bertindih penyakit telah diimport ke dalam pangkalan data STRING (https://cn.string-db.org/), dengan spesies ditetapkan sebagaiHomo sapiensdan skor interaksi protein-protein Lebih besar daripada atau sama dengan 0.4 untuk mendapatkan maklumat sasaran utama, yang kemudiannya divisualisasikan menggunakan Cytoscape 3.10.3.
1.6 Analisis Pengayaan Laluan GO Fungsional dan KEGG Sasaran Teras
Pangkalan data Metascape (https://metascape.org/) digunakan untuk pengayaan Gene Ontology (GO) dan analisis laluan Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) bagi sasaran bertindih yang dikongsi bagi kedua-dua penyakit. Analisis pengayaan GO termasuk proses biologi (BP), komponen selular (CC), dan fungsi molekul (MF). Akhirnya, hasilnya divisualisasikan menggunakan Platform Mikrobioinformatik untuk melukis carta palang tiga kali ganda dan carta gelembung analisis pengayaan.
1.7 Pelabuhan Molekul
Struktur 2D komponen ubat teras diperoleh daripada pangkalan data PubChem (//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), dan struktur 3D mereka telah dibina menggunakan perisian Chem Office dan disimpan sebagai fail mol2. Kemudian, pangkalan data RCSB PDB (//www.rcsb.org/) digunakan untuk menyaring struktur kristal sasaran protein dengan resolusi tinggi sebagai reseptor dok molekul. Perisian PyMOL telah digunakan untuk melaksanakan operasi seperti dehidrasi dan penyahfosforilasi pada protein, yang kemudiannya disimpan sebagai fail PDB. Selepas itu, perisian AutoDock Vina 1.5.6 telah digunakan untuk dok molekul untuk meneroka interaksi protein-ligan. Autodock digunakan untuk memproses struktur protein dan molekul kecil, termasuk penghidrogenan dan dehidrasi protein, dan penghidrogenan dan penentuan kilasan untuk ligan molekul kecil. Kemudian, koordinat kotak dok ditentukan. Dengan membandingkan skor keputusan dok, konformasi optimum simulasi molekul akhirnya diperolehi. Perisian Discovery Studio 2019 telah digunakan untuk analisis visual untuk menghasilkan gambar rajah 2D dan 3D bagi interaksi antara sebatian ujian dan sisa utama.
2 Keputusan
2.1 Komponen Aktif dan Sasaran Sepadan Dadah
Sebanyak 76 komponen aktif (9 pendua) BSYJD diperoleh daripada TCMSP dan HERB, termasuk 4 daripadaRadix Rehmanniae, 2 daripadaRehmanniae Radix Praeparata, 8 daripadaAir Mani Cuscutae, 14 daripadaCornus Officinalis Fructus, 14 daripadaGinseng Radix et Rhizoma, 4 daripadaAtractylodis Macrocephalae Rhizoma, 10 daripadaAstragali Radix, dan 20 daripadaPiperis Kadsurae Caulis. 10 komponen aktif teratas yang disenaraikan mengikut kebolehtelapan BBB ditunjukkan dalam Jadual 1. Selepas ramalan dan penyahduplikasian melalui SwissTargetPrediction, 884 sasaran BSYJD telah dikenal pasti daripada 76 komponen aktif.
2.2 Sasaran Penyakit dan Sasaran Bertindih Dadah-Penyakit
Sebanyak 15,505 sasaran berkaitan AD dan 10,325 sasaran berkaitan PD diperoleh daripada pangkalan data GeneCards. Selepas tiga pusingan saringan berdasarkan perkaitan median, 1,938 sasaran AD dan 1,291 sasaran PD telah dikenal pasti. Selain itu, sasaran 45 dan 100 AD, 85 dan 98 sasaran PD masing-masing diperoleh daripada OMIM dan TTD. Sasaran penyakit daripada tiga pangkalan data telah digabungkan dan dinyahduplikasi, akhirnya menghasilkan 1,998 sasaran AD dan 1,394 sasaran PD. Sasaran perubatan Cina tradisional (TCM), sasaran AD, dan sasaran PD telah diimport ke dalam platform Venny, dan 179 sasaran biasa dikenal pasti (Rajah 1).
Jadual 1 Komponen aktif separa Formula Bushen Yijing
| ID MOL | Nama | Kebolehtelapan BBB | Ketersediaan Bio Oral (OB)/% | Kesamaan Dadah (DL) | Herba Sumber |
|---|---|---|---|---|---|
| MOL005481 | 2,6,10,14,18-pentamethylicosa-2,6,10,14,18-pentaene | 1.99 | 33.40 | 0.24 | Cornus officinalis |
| MOL005944 | Matrine | 1.52 | 63.77 | 0.25 | Cuscuta chinensis |
| MOL005557 | Lanosta-8,24-dien-3-ol, 3-asetat | 1.31 | 44.30 | 0.82 | Cornus officinalis |
| MOL000028 | -Amyrin | 1.28 | 39.51 | 0.76 | Atractylodes macrocephala |
| MOL005356 | Girinimbin | 1.22 | 61.22 | 0.31 | Panax ginseng |
| MOL000184 | Stigmastenone | 1.22 | 39.25 | 0.76 | Cuscuta chinensis |
| MOL001494 | 1.14 | 42.00 | 0.19 | Cornus officinalis | |
| MOL001771 | gamma-Sitosterol | 1.14 | 36.91 | 0.75 | Cornus officinalis |
| MOL000953 | Kolesterol (CLR) | 1.13 | 37.87 | 0.68 | Cuscuta chinensis |
| MOL001495 | Etil linolenat | 1.12 | 46.10 | 0.20 | C |
Rajah 1 Diagram Venn sasaran bertindih untuk Formula Bushen Yijing dalam merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
2.3 Gambarajah Rangkaian Sasaran Komponen-Penyakit Aktif Dadah
Menggunakan Cytoscape, 179 sasaran bertindih yang berpotensi dan komponen aktif TCM telah dipetakan ke dalam rangkaian visual, yang terdiri daripada 246 nod dan 1, 139 tepi (Rajah 2). Komponen teras BSYJD untuk homoterapi heteropati AD dan PD telah disaring mengikut nilai darjah nod, dan nama dan kesan farmakologi mereka ditunjukkan dalam Jadual 2.
2.4 Pembinaan Rangkaian PPI Komponen Aktif BSYJD dengan AD dan PD
179 sasaran bertindih telah diimport ke dalam platform STRING 12.0 untuk mendapatkan hubungan protein-protein dalam format TSV, dan data telah diimport ke dalam perisian Cytoscape 3.10.3 untuk membina rangkaian PPI yang terdiri daripada 177 nod dan 3,514 tepi (Rajah 3). Analisis topologi dilakukan menggunakan "Analyze Network" untuk menyaring sasaran teras, dan sasaran telah disenaraikan dengan nilai darjah nod sebagai indeks utama. Parameter topologi 10 sasaran utama teratas ditunjukkan dalam Jadual 3, dengan sasaran teras termasuk AKT1, TNF, TP53 dan EGFR.
2.5 Analisis GO dan KEGG BSYJD untuk Rawatan AD dan PD
Analisis menggunakan pangkalan data Metascape menghasilkan 2,344 istilah BP, 141 istilah CC dan 239 istilah MF. 10 entri teratas setiap bahagian telah divisualisasikan dalam susunan menurun nilai P (Rajah 4). GO BP terutamanya termasuk tindak balas selular kepada sebatian yang mengandungi nitrogen, peraturan positif penghijrahan sel, peraturan positif lata MAPK, peraturan positif motilitas sel, dan peraturan tindak balas positif terhadap rangsangan luar. GO CC terutamanya termasuk rakit membran, mikrodomain membran, akson, badan sel dan dendrit. GO MF terutamanya termasuk aktiviti protein kinase, aktiviti phosphotransferase, aktiviti kinase, aktiviti protein tyrosine kinase, dan aktiviti mengikat kinase. Analisis KEGG mengenal pasti 207 laluan isyarat, dan 20 laluan teratas dalam susunan menurun nilai P diplot sebagai carta gelembung (Rajah 5), terutamanya termasuk laluan berkaitan kanser, laluan AD, laluan berkaitan neurodegenerasi, laluan isyarat PI3K-Akt, laluan lipid dan aterosklerosis, laluan isyarat kanser, dan laluan isyarat MAPK.
Rajah 2 rangkaian "Komponen aktif dadah-sasaran berpotensi" Formula Bushen Yijing
Jadual 2 Komponen teras Formula Bushen Yijing
| Tidak. | ID MOL | Nama Komponen | Kesan Farmakologi |
|---|---|---|---|
| RS4 | MOL005317 | Deoxyharringtonine | Anti-leukemia, anti-tumor[15] |
| HFT1 | MOL000308 | (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one | – |
| RS8 | MOL005357 | Gomisin B | Tekanan anti-oksidatif, anti-apoptosis[16] |
| HFT9 | MOL000322 | Kadsurenone | Faktor pengaktif anti-platelet[17] |
| HQ5 | MOL000380 | (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]chromen-3-ol | – |
| HFT12 | MOL000328 | Piperkadsin B | Anti-radang[18] |
| HQ8 | MOL000438 | (3R)-3-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)chroman-7-ol | – |
| HFT15 | MOL000334 | Wallichinine | Kerosakan anti-oksidatif, meningkatkan tahap sistem kolinergik, anti-apoptosis[19] |
| HFT13 | MOL000330 | Piperlactam S | Anti-radang[18] |
| HFT2 | MOL000310 | Denudatin B | Faktor pengaktif anti-platelet[20] |
Nota: "–" menunjukkan bahawa kesan farmakologi komponen ini masih belum jelas.
2.6 Pelabuhan Molekul
Mengikut rangkaian sasaran komponen aktif dadah, 5 komponen teras teratas telah disaring sebagai harringtonine, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, gomisin B, kadsurenone, dan (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol. 5 sebatian teras ini tertakluk kepada dok molekul dengan 4 protein sasaran teras yang disaring daripada rangkaian PPI, dan keputusan dok ditunjukkan dalam Rajah 6. Secara amnya, tenaga pengikatan kurang daripada -5 kcal·mol⁻¹ menunjukkan aktiviti pengikatan yang baik antara reseptor dan ligan, dan nilai kurang daripada -7.0 kcal⁻¹;·mol⁻¹; semakin kecil tenaga pengikat, semakin tinggi pertalian dan kekuatan pengikatan. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 6, TP53 mempamerkan aktiviti pengikatan optimum dengan (6aR,11aR) -9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol, dan EGFR menunjukkan aktiviti pengikatan terbaik dengan harringtonine, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-metoxy-3-metil-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, dan (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H3en Oleh itu, hasil dok 4 kumpulan molekul ini telah divisualisasikan (Rajah 7).
Jadual 3 Analisis topologi rangkaian PPI untuk sasaran biasa Formula Bushen Yijing dalam merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson (10 teratas)
| Nama Sasaran | Antara Sentral | Keakraban Sentral | Ijazah Nod |
|---|---|---|---|
| AKT1 | 0.054 | 0.789 | 130 |
| TNF | 0.042 | 0.752 | 119 |
| TP53 | 0.041 | 0.736 | 114 |
| EGFR | 0.036 | 0.733 | 112 |
| CASP3 | 0.026 | 0.727 | 111 |
| BCL2 | 0.022 | 0.724 | 111 |
| SRC | 0.043 | 0.707 | 105 |
| NFKB1 | 0.013 | 0.682 | 97 |
| ESR1 | 0.029 | 0.688 | 97 |
| MAPK3 | 0.020 | 0.682 | 95 |
Rajah 3 Rangkaian PPI sasaran berpotensi untuk Formula Bushen Yijing dalam merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
3 Perbincangan
Homoterapi heteropati merujuk kepada penggunaan kaedah terapeutik yang sama untuk penyakit yang berbeza jika ia menunjukkan corak TCM yang sama (iaitu, patogenesis yang sama) semasa proses penyakit. Walaupun AD dan PD mempunyai manifestasi klinikal yang berbeza, patogenesis teras bersama mereka "kekurangan intipati buah pinggang dan kekurangan laut sumsum" dalam teori TCM menyediakan asas teori untuk homoterapi heteropati. Rebusan Bushen Yijing, seperti namanya, dirumus untuk menguatkan buah pinggang dan menguatkan limpa, dan mengisi intipati dan menguatkan sumsum, menyasarkan faktor patogenik biasa AD dan PD pada tahap patogenesis. Kajian ini mendedahkan sasaran yang dikongsi, laluan isyarat biasa dan rangkaian tindakan sinergi berdasarkan analisis farmakologi rangkaian, memberikan bukti sistematik untuk "merawat dua penyakit dengan satu preskripsi".
Rajah 4 Carta palang tiga bagi analisis pengayaan Gene Ontology (GO) untuk Formula Bushen Yijing dalam merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
Rajah 5 Carta buih analisis pengayaan laluan KEGG untuk Formula Bushen Yijing dalam merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
Rajah 6 Tenaga pengikat daripada dok molekul antara komponen teras Formula Bushen Yijing dan sasaran penyakit teras dalam penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
Untuk meneroka asas bahan berpotensi BSYJD untuk homoterapi heteropati AD dan PD, kajian ini menyaring 76 komponen aktif ubat melalui bioavailabiliti oral, keserupaan dadah, dan kebolehtelapan BBB. Di antaranya, 10 komponen teratas dengan kebolehtelapan BBB tertinggi diperkaya dengan ketara dalam herba TCM yang menguatkan buah pinggang sepertiCornus Officinalis FructusdanAir Mani Cuscutae, mencadangkan potensi herba yang menguatkan buah pinggang dalam rawatan penyakit otak, yang selaras dengan teori TCM tradisional "surat-menyurat buah pinggang-otak". Sama seperti BSYJD,Cistanche tubulosaekstrak, penyediaan herba yang menguatkan buah pinggang klasik, boleh melintasi halangan darah-otak dan memberikan kesan neuroprotektif langsung pada tisu otak, yang mengesahkan lagi keilmuan teori TCM tentang "mengencangkan buah pinggang untuk menyuburkan otak" dalam rawatan penyakit neurodegeneratif.
Dengan melukis rajah Venn, kajian ini mendapati bahawa BSYJD berkongsi 285 dan 187 sasaran biasa dengan AD dan PD, masing-masing. Di samping itu, terdapat 1, 153 sasaran biasa antara sasaran penyakit AD dan PD, menyumbang bahagian yang tinggi (34.4%) daripada jumlah sasaran, yang menunjukkan persamaan yang ketara dalam mekanisme patologi kedua-dua penyakit neurodegeneratif. Lebih penting lagi, 179 sasaran (6.3%) BSYJD dikaitkan dengan kedua-dua penyakit, secara langsung memberikan bukti sasaran untuk kesan homoterapi heteropati BSYJD pada AD dan PD. Berdasarkan ini, rangkaian "sasaran penyakit komponen aktif ubat" BSYJD telah dibina, dan 10 komponen teras telah disaring, yang kesannya berkaitan terutamanya dengan tekanan anti-oksidatif, anti-keradangan dan kesan anti-tumor. Antaranya, harringtonine mempunyai kesan anti-leukemia dan anti-tumor [15]; gomisin B boleh menahan tekanan oksidatif dan apoptosis sel, dan meningkatkan fungsi kognitif APP/PS1 tikus model AD transgenik dengan mengawal pelepasan A dan apoptosis neuron [16]; kadsurenone, sebatian lignan, boleh menentang faktor pengaktifan platelet, dan kajian telah menunjukkan bahawa ia memberikan kesan perlindungan yang ketara pada kerosakan sel PC12 yang disebabkan oleh A 25-35, mempunyai nilai rujukan tertentu dalam rawatan penyakit neurodegeneratif [17]; piperkadsurin B dan piperlactam S, kedua-dua sebatian lignan, mempunyai kesan anti-radang [18]; nantenine boleh menahan kerosakan oksidatif, meningkatkan tahap sistem kolinergik, dan menghalang apoptosis sel, dan kajian mendapati bahawa ia boleh meningkatkan keupayaan pembelajaran dan ingatan tikus AD [19]; denudatin B, isomer kadsurenone, juga mempunyai kesan antagonis faktor pengaktifan platelet [20]. Fungsi molekul (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol, dan (3R)-3-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)chroman-7-ol telah jarang dikaji, dan peranannya dalam rawatan penyakit neurodegeneratif kekal. Rangkaian "sasaran penyakit komponen komponen aktif ubat" BSYJD terdiri daripada 246 nod dan 1,139 tepi, menunjukkan bahawa kesan homoterapi heteropatinya tidak diperoleh daripada tindakan sasaran tunggal, tetapi daripada peraturan sinergistik rangkaian isyarat berkaitan penyakit yang dikongsi oleh pelbagai komponen, yang mencerminkan ciri-ciri preskripsi TCM yang sistematik dan holistik. Mod tindakan berbilang komponen dan berbilang sasaran ini juga konsisten dengan ciri farmakologiCistancheekstrak, yang memberikan kesan anti-AD dan pengetonan buah pinggang melalui tindakan sinergistik echinacoside, acteoside, dan komponen aktif lain.
Analisis rangkaian PPI menunjukkan bahawa AKT1, TNF, TP53, EGFR, dll., adalah sasaran utama BSYJD untuk rawatan AD dan PD, dengan peranan masing-masing seperti berikut: AKT1 terlibat dalam mekanisme patologi AD dan PD terutamanya dengan mengawal tekanan oksidatif dan apoptosis neuron [21-22]. TNF menggalakkan berlakunya penyakit neurodegeneratif seperti AD dan PD dengan mendorong interaksi antara tekanan oksidatif dan tindak balas keradangan [23]. TP53 terlibat dalam pengawalan autophagy dan memainkan peranan penting dalam penyakit neurodegeneratif seperti AD dan PD dengan merendahkan protein tersalah lipat, menghapuskan organel yang rosak, dan mengawal apoptosis sel dan keradangan [24]. EGFR mempunyai fungsi neurotropik khusus dan terlibat dalam pembangunan dan penyelenggaraan sistem saraf; pengurangan isyarat EFGR boleh membawa kepada perkembangan degenerasi dopaminergik dalam pesakit PD. Di samping itu, EFGR juga terdapat dalam korteks serebrum dan plak hippocampal pesakit AD, dan mempunyai kesan pengawalseliaan dua arah dengan A 42 oligomer [25]. Sama seperti BSYJD,Cistancheekstrak juga boleh mengawal ekspresi faktor keradangan seperti TNF dan menghalang apoptosis neuron dengan mengawal selia laluan isyarat AKT1, yang seterusnya mengesahkan konsistensi mekanisme tindakan antara BSYJD dan ekstrak herba yang menguatkan buah pinggang dalam rawatan AD dan PD.
Analisis GO dalam kajian ini menunjukkan bahawa sasaran BSYJD diperkaya dengan ketara dalam proses seperti peraturan migrasi sel, lata MAPK, dan tindak balas LPS. Modul berfungsi ini secara kolektif menunjukkan asas patologi biasa AD dan PD-tindak balas lata neuroinflamasi: (1) Lipopolysaccharide (LPS) melintasi halangan otak darah untuk mengaktifkan reseptor seperti Toll 4 (TLR4), mencetuskan penghijrahan mikroglia ke tapak lesi [26-27]; (2) Mikroglia yang berhijrah membebaskan faktor keradangan seperti TNF- dan IL-6 melalui laluan MAPK [28]; (3) Rangsangan yang berterusan oleh persekitaran mikro radang membawa kepada pengaktifan mikroglia yang berlebihan, mengakibatkan penurunan dalam fagositosis protein abnormal (cth, A , tau, dan -syn) oleh mikroglia [29-30], yang seterusnya menyebabkan ubah bentuk neuron dan kematian. Penemuan ini menunjukkan bahawa BSYJD boleh menyekat paksi keradangan-neuroinjury dengan menghalang pengaktifan abnormal sel glial dan transduksi isyarat MAPK, dengan itu mencapai homoterapi heteropati penyakit neurodegeneratif. Kajian awal kumpulan penyelidikan kami [31] telah menunjukkan bahawa kumpulan BSYJD dos tinggi secara khusus boleh menurunkan tahap fosforilasi protein utama dalam laluan p38 MAPK, dengan kesan yang agak kecil pada laluan ERK dan JNK, menunjukkan bahawa kesan perlindungan preskripsi ini pada sel PC12 mungkin bergantung pada perencatan laluan isyarat p38 MAPK.Cistancheekstrak juga memberikan kesan anti-neuroradang dengan menghalang pengaktifan laluan MAPK dan pembebasan faktor keradangan, yang konsisten dengan mekanisme anti-radang BSYJD, seterusnya menyokong kesan sinergistik ekstrak herba yang menguatkan buah pinggang dalam rawatan penyakit neurodegeneratif.
Keputusan pengayaan laluan KEGG seterusnya mengesahkan bahawa mekanisme teras BSYJD melibatkan laluan AD, laluan berkaitan neurodegenerasi pelbagai penyakit, laluan MAPK, laluan PI3K-Akt, dan laluan apoptosis. Fungsi fisiologi laluan isyarat PI3K-Akt terutamanya termasuk pengawalan kelangsungan hidup sel dan apoptosis, peraturan metabolik, keplastikan sinaptik, anti-pengoksidaan dan anti-radang, dan ia adalah laluan biasa untuk kematian neuron dalam AD dan PD. Penyahaktifan laluan ini akan membawa kepada peningkatan apoptosis neuron, kehilangan sinaptik, dan keradangan saraf yang diperkuat, memburukkan lagi perubahan patologi penyakit neurodegeneratif [32-33]. Kajian percubaan awal kumpulan penyelidikan kami [34] juga mengesahkan bahawa BSYJD meningkatkan dengan ketara aktiviti laluan PI3K-Akt, dengan itu memberikan kesan anti-oksidatif dan anti-apoptosis.Cistancheekstrak juga boleh mengaktifkan laluan isyarat PI3K-Akt, menghalang apoptosis neuron, dan melindungi ultrastruktur hippocampus, yang sangat konsisten dengan laluan tindakan BSYJD, menunjukkan bahawa pengaktifan laluan PI3K-Akt adalah mekanisme biasa untuk persediaan herba pengetonkan buah pinggang dalam rawatan AD dan PD.
Di samping itu, perlu diperhatikan bahawa sebatian teras BSYJD mempunyai kesan anti-tumor, dan laluan teras yang diperkaya termasuk beberapa laluan kanser. Walaupun kanser dan penyakit neurodegeneratif sangat berbeza dalam patologi dan manifestasi klinikal, sejumlah besar bukti telah menunjukkan bahawa terdapat hubungan biologi yang kompleks antara kanser dan neurodegeneration, dengan tekanan oksidatif, kerosakan DNA, dan pengaktifan kitaran sel yang tidak normal memainkan peranan teras dalam kedua-dua jenis penyakit [35]. Kajian [36-37] telah menunjukkan bahawa pada peringkat awal AD, kerosakan DNA dan kemasukan semula ke dalam kitaran sel boleh berlaku pada neuron otak, yang membawa kepada pembentukan neuron aneuploid. Oleh kerana neuron sedemikian tidak dapat menyelesaikan mitosis untuk membiak neuron baru, permulaan semula kitaran sel yang tidak normal ini akhirnya mencetuskan apoptosis neuron. Atas dasar ini, Yamada et al. [37] mencadangkan teori "Gelung permulaan kitaran sel agregasi-abnormal": faktor seperti usia lanjut dan kerentanan genetik mendorong pemanjangan mitosis neuron yang tidak normal dan kitaran sel dimulakan semula, yang membawa kepada peningkatan protein Tau A dan hiperfosforilasi, yang memburukkan mitosis neuron yang tidak normal, membentuk lingkaran ganas kitaran sel neuron bersama. Oleh itu, adalah munasabah bahawa kanser berkongsi laluan isyarat bertindih dengan AD dan PD, dan BSYJD boleh mengawal kitaran sel melalui laluan isyarat kanser untuk mencapai kesan terapeutik pada penyakit neurodegeneratif.
Keputusan dok molekul menunjukkan bahawa tenaga pengikat antara komponen teras BSYJD dan sasaran penyakit teras semuanya kurang daripada -5 kcal·mol⁻¹, menunjukkan aktiviti pengikatan yang baik, yang seterusnya mengesahkan kemungkinan BSYJD dalam rawatan AD dan PD pada tahap molekul. Digabungkan dengan hasil penyelidikan farmakologi daripadaCistancheekstrak, dapat dilihat bahawa ekstrak herba yang menguatkan buah pinggang diwakili oleh BSYJD danCistancheekstrak tubulosa berkongsi asas bahan dan mekanisme tindakan yang serupa dalam rawatan AD dan PD, yang memberikan idea baharu untuk pembangunan persediaan herba berbilang komponen dan pelbagai sasaran untuk penyakit neurodegeneratif.
Ringkasnya, kajian ini mendapati bahawa komponen aktif utama BSYJD untuk homoterapi heteropati AD dan PD termasuk harringtonine, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, gomisfuran-6-one (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol. Komponen ini boleh mengambil bahagian dalam pengawalseliaan pelbagai laluan isyarat seperti laluan MAPK dan PI3K-Akt melalui pelbagai sasaran termasuk AKT1, TNF, TP53, dan EGFR, memberikan kesan seperti menghalang apoptosis neuron, mengurangkan keradangan neuro, dan menentang tekanan oksidatif, dengan itu secara bersama-sama menentang mekanisme AD dan hotemopatikal PD. dua penyakit tersebut. Selain itu,Cistanche tubulosaekstrak, ekstrak herba berkhasiat buah pinggang dengan kesan anti-AD dan neuroprotektif yang terbukti, mempunyai mekanisme tindakan yang sangat konsisten dengan BSYJD, yang memperkayakan lagi konotasi teori TCM "homoterapi heteropati" dan menyediakan asas saintifik baharu untuk aplikasi klinikal ekstrak herba dalam rawatan penyakit neurodegeneratif seperti AD dan PD.
Rujukan
[1] HESTON MB, TEAGUE JP, CODY KA, et al. Faktor-faktor yang dikaitkan dengan umur pada permulaan patologi tau dan masa dari permulaan tau kepada demensia dalam penyakit Alzheimer [J]. Demen Alzheimer, 2025, 21(8): e70551.
[2] BALESTRINO R, SCHAPIRA AH V. Penyakit Parkinson[J]. Eur J Neurol, 2020, 27(1): 27-42.
[3] ZHANG X, YANG S, HAN S, et al. Metilasi pembezaan circRNA m6A dalam APP/PS1 model tetikus penyakit Alzheimer[J]. Mol Med Rep, 2023, 27(2): 55.
[4] DELIZ JR, TANNER CM, GONZALEZ L P. Epidemiologi penyakit Parkinson: kemas kini[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2024, 24(6): 163-179.
[5] SHEN Y, ZHANG Q, ZHAO JQ, et al. Kemajuan penyelidikan mengenai mekanisme patologi biasa penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson[J]. Chin J Integr Tradit West Med, 2018, 36(2): 319-322. (dalam bahasa Cina)
[6] MONZIO CG, DI FA, CORTI S, et al. Peranan mitokondria dalam penyakit neurodegeneratif: pelajaran daripada Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson[J]. Mol Neurobiol, 2020, 57(7): 2959-2980.
[7] BUCCELLATO FR, D'ANCA M, SERPENTE M, et al. Peranan sistem glymphatic dalam patogenesis Penyakit Alzheimer dan Parkinson[J]. Bioperubatan, 2022, 10(9): 2261.
[8] NIE ZL, ZHOU X L. Analisis etiologi TCM dan patogenesis penyakit Alzheimer[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2020, 31(6): 1443-1444. (dalam bahasa Cina)
[9] YAN CH, ZHANG JL, GUO L, et al. Perbincangan tentang teori patogenesis TCM bagi penyakit Parkinson[J]. Chin J Basic Med TCM, 2011, 17(9): 940-941, 943. (dalam bahasa Cina)
[10] HE YQ, YU G R. Merawat demensia dengan teori "pati tonifying" dalamNan Jing[J]. Shaanxi J Tradit Chin Med, 2012, 33(6): 746-747. (dalam bahasa Cina)
[11] ZHAO D P. Kajian tentang kesan perlindungan bagiRadix Rehmanniaepada penghalang darah-otak APP/PS1 tikus dan aplikasi klinikal preskripsi TCM denganRadix Rehmanniaesebagai herba raja dalam rawatan penyakit Alzheimer[D]. Nanjing: Universiti Perubatan Cina Nanjing, 2022. (dalam bahasa Cina)
[12] SHI GJ, HE YQ, YU G R. Kajian tentang kesan serum ubat Rebusan Yijing Bushen terhadap kerosakan akibat D-galaktosa neuron kultur primer[J]. Jiangsu J Tradit Chin Med, 2015, 47(2): 80-82. (dalam bahasa Cina)
[13] WANG D D. Kesan serum berubat "Bushen Yijing Decoction" pada penghalang darah-otak dan penilaian keberkesanan preskripsi dalam rawatan gangguan kognitif ringan[D]. Nanjing: Universiti Perubatan Cina Nanjing, 2016. (dalam bahasa Cina)
[14] WU H T. Kajian tentang kesanRehmanniae Radix Praeparatapada model Caenorhabditis elegans PD berdasarkan patogenesis "kekurangan yin hati dan buah pinggang"[D]. Nanjing: Universiti Perubatan Cina Nanjing, 2024. (dalam bahasa Cina)
[15] ECKELBARGER JD, WILMOT JT, EPPERSON MT, et al. Sintesis ester Cephalotaxus antiproliferatif dan penilaiannya terhadap beberapa saluran sel tumor hematopoietik dan pepejal manusia: mendedahkan kecenderungan pembezaan terhadap rintangan multidrug[J]. Kimia, 2008, 14(14): 4293-4306.[16] LIU J, ZUO X, HUANG M, et al. Gomisin B pelbagai fungsi meningkatkan fungsi kognitif dalam APP/PS1 tikus transgenik dengan mengawal pelepasan A dan apoptosis neuron[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 166: 115423.[17] XU RW, KIPAS YX, ZHU Y, et al. Juzuk kimia dan aktiviti neuroprotektif bagiPiperis Kadsurae Caulis[J]. Ubat Herba Tradit Dagu, 2023, 54(24): 7959-7966. (dalam bahasa Cina)[18] LIN LC, SHEN CC, SHEN YC, et al. Neolignan anti-radang daripada Piper kadsura[J]. J Nat Prod, 2006, 69(5): 842-844.[19] LYU M. Kajian tentang penyakit anti-Alzheimer dan kesan anti-tumor dan mekanismeNandina Domestica[D]. Hangzhou: Universiti Perubatan Cina Zhejiang, 2016. (dalam bahasa Cina)[20] TENG CM, YU SM, CHEN CC, et al. Perencatan phosphoinositides yang disebabkan oleh trombin dan kolagen dalam platelet arnab oleh antagonis PAF--denudatin B, isomer kadsurenone[J]. Thromb Res, 1990, 59(1): 121-130.
[21] AHMAD F, NIDADAVOLU P, DURGADOSS L, et al. Sistein kritikal dalam Akt1 mengawal aktivitinya dan degradasi proteasomal: implikasi untuk penyakit neurodegeneratif [J]. Free Radic Biol Med, 2014, 74: 118-128.
[22] NAKAGAMI Y. Perencat ketoksikan yang disebabkan oleh beta-amyloid dengan memodulasi laluan isyarat Akt[J]. Perspektif Berita Dadah, 2004, 17(10): 655-660.
[23] FISCHER R, MAIER O. Saling hubungan tekanan oksidatif dan keradangan dalam penyakit neurodegeneratif: peranan TNF[J]. Oxid Med Cell Longev, 2015, 2015: 610813.
[24] LI YY, QIN ZH, SHENG R. Pelbagai peranan autophagy dalam fungsi saraf dan penyakit[J]. Neurosci Bull, 2024, 40(3): 363-382.
[25] ROMANO R, BUCCI C. Peranan EGFR dalam sistem saraf[J]. Sel, 2020, 9(8): 1887.[26] LU YC, YEH WC, OHASHI P S. Laluan transduksi isyarat LPS/TLR4[J]. Sitokin, 2008, 42(2): 145-151.[27] FU R, SHEN Q, XU P, et al. Fagositosis mikroglia dalam penyakit sistem saraf pusat [J]. Mol Neurobiol, 2014, 49(3): 1422-1434.[28] KUO HC, CHEN SL, CHIU SC, et al. Mikroglia yang diterima melindungi neuron daripada pengeluaran TNF yang disebabkan oleh endotoksin melalui laluan isyarat intraselular p38 MAPK yang bergantung kepada LBP[J]. Keradangan, 2023, 46(5): 2011-2021.[29] CAI Y, LIU J, WANG B, et al. Microglia dalam patogenesis neuroinflamasi Penyakit Alzheimer dan sasaran terapeutik yang berkaitan [J]. Immunol Depan, 2022, 13: 856376.[30] LV QK, TAO KX, WANG XB, et al. Peranan -synuclein dalam mikroglia: autophagy dan fagositosis mengimbangi neuroinflammation dalam penyakit Parkinson [J]. Inflamm Res, 2023, 72(3): 443-462.
[31] WEN Y. Pemerhatian klinikal Bushen Yijing Decoction dalam rawatan penyakit Alzheimer dan kesannya pada laluan MAPK sel PC12 yang disebabkan oleh D-galaktosa[D]. Nanjing: Universiti Perubatan Cina Nanjing, 2016. (dalam bahasa Cina)
[32] LONG HZ, CHENG Y, ZHOU ZW, et al. Laluan isyarat PI3K/AKT: sasaran produk semula jadi dalam pencegahan dan rawatan Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 648636.[33] FU WY, LUO JP, LIU C H. Kemajuan penyelidikan mengenai mekanisme laluan isyarat PI3K/AKT dalam penyakit neurodegeneratif biasa[J]. Lett Biotechnol, 2017, 28(6): 853-859. (dalam bahasa Cina)[34] HU Y, HAO R, LI D, et al. Pengesahan eksperimen tentang rawatan Bu-Shen-Yi-Jing-Fang dalam penyakit Alzheimer dengan analisis laluan isyarat yang boleh dilaksanakan bagi farmakologi rangkaian[J]. BMC Complement Med Ther, 2024, 24(1): 222.[35] SALEMI M, MP MOGAVERO, LANZA G, et al. Contoh komorbiditi songsang antara kanser dan penyakit neurodegeneratif: peranan yang mungkin untuk RNA bukan pengekodan [J]. Sel, 2022, 11(12): 1930.[36] RAO CV, ASCH AS, CARR DJ, et al. "Kitaran pengumpulan amiloid-beta" sebagai sasaran pencegahan dan/atau terapi untuk penyakit Alzheimer[J]. Sel Penuaan, 2020, 19(3): e13109.[37] CHEN SD, YANG JL, LIN YC, et al. Peranan yang muncul sebagai perencat pembezaan-1 dalam Penyakit Alzheimer: kemasukan semula kitaran sel dan seterusnya[J]. Sel, 2020, 9(7): 1746.
