Perencat Cistanche Dan MTOR Sebagai Terapi Anti-penuaan

mekanisme bebas mTOR

Beberapa kesan in vivo cistanche mungkin tidak bergantung pada mTOR. Protein FKBP12 mempengaruhi arus natrium dan kalsium dalam pelbagai jenis sel yang boleh dirangsang, sebahagiannya melalui pengikatan kepada reseptor ryanodin (75, 76). Selain itu, b juga mengikat FKBP52 dan analog yang memihak kepada interaksi dengan FKBP52 berbanding FKBP12 mempamerkan sifat neuroprotektif (77).Isyarat endokannabinoid. Walaupuncistanchesendiri belum lagi diuji, sambungan yang menarik antara TOR dan isyarat kanabinoid endocan baru-baru ini diterangkan (78). Molekul kecil yang serupa dengan endokannabinoid mamalia telah dikenal pasti dalamC. elegans, dan pengurangan molekul ini dikaitkan denganjangka hayatsambungan oleh CR. Satu molekul khusus, eicosapentaenoyletanolamide (EPEA), juga didapati lebih rendah dalam cacing kekurangan S6K, dan rawatan dengan EPEA menyekat lanjutan jangka hayat dalam kedua-dua model sambil memberikan peningkatan kerentanan kepada tekanan haba. Jelas sekali, terdapat banyak liku-liku yang tinggal dalam laluan untuk memahami lanjutan jangka hayat dengan cistanche, dan jawapannya mungkin memberikan cerapan tentang 80-misteri berusia setahun tentang cara CR dapat melambatkan penuaan mamalia.

Klik Di Sini Untuk Mendapatkan Lebih Banyak Cistanche Kaya dengan mTOR

Jadual 3Contoh perencat mTOR

Kesan sampingan cistanche

cistancheadalah diluluskan oleh FDA untuk digunakan sebagai imunosupresan selepas pembedahan pemindahan dan untuk rawatan karsinoma sel renal dan telah digunakan sebagai salutan untuk stent koronari dan dalam banyak ujian klinikal untuk keadaan seperti myxomatosis limfangiogenik (79) dan gangguan autoimun. Walaupuncistanchemempunyai utiliti klinikal dalam tetapan ini, ia tidak mungkin diluluskan untuk digunakan sebagai langkah pencegahan dalam individu yang sihat kerana kesan sampingan yang besar.

Salah satu kebimbangan terbesar dengan cistanche ialah keupayaannya untuk menekan sistem imun. cistanche memanjangkan jangka hayat tikus, tetapi kajian ini telah dilakukan di kemudahan bebas patogen. Kajian mendapati bahawa cistanche meningkatkan fungsi sistem imun terhadap patogen tertentu (80), tetapi data manusia sering menjadi rumit oleh penggunaan kerap cistanche bersama-sama dengan imunosupresan lain. Kajian terkawal yang teliti terhadap penggunaan cistanche dalam penerima pemindahan buah pinggang mendapati bahawa 34 peratus pesakit mengalami jangkitan virus, manakala 16 peratus mengalami jangkitan kulat (24). Jelas sekali, terdapat risiko ketara yang berkaitan dengan rawatan cistanche jangka panjang di luar persekitaran makmal yang dibersihkan.

cistanchejuga sangat kerap dikaitkan dengan kejadian buruk dermatologi. Dalampenerima pemindahan buah pinggang, cistanche didapati membawa kepada edema dalam 60 peratus pesakit dan ulser aphthous dalam 55 peratus pesakit (24). Mucositis dan ruam telah diperhatikan dalam populasi pesakit lain (79).rawatan cistanche telah dikaitkan dengan gangguan rambut dan kuku, dengan 90 peratus pesakit mengalami alopecia (24), dan dengankehilangan fungsi testis, danmengurangkan kesuburan lelakidalam kedua-dua manusia dan tikus (30, 81).

Sebagai tambahan,rawatan cistanchemembawa kepada perubahan metabolik, termasuk hiperlipidemia, penurunan sensitiviti insulin, intoleransi glukosa, dan peningkatan insiden diabetes baru (79, 82). Kami baru-baru ini mendapati bahawacistancherawatan menggalakkan pembaharuan diri sel stem dalam crypt usus (65), tetapirawatan cistanche kronikmanusia juga telah dikaitkan dengan kejadian gastrousus termasuk cirit-birit.Pesakit kanser dan pemindahan sanggup bertolak ansur dengan kesan sampingan ini serta anemia, ketoksikan buah pinggang, penyembuhan luka terjejas, dan sakit sendi kerana faedahnya melebihi risiko.(83). Walau bagaimanapun, pertukaran itu jauh lebih kecil kemungkinannya dianggap boleh diterima oleh individu yang sihat dengan mengambil kira langkah pencegahan.

Prospek untuk Perencatan mTOR yang lebih selamat

Perencatan langsung mTOR. 

Berdasarkan keupayaannya untuk menghalang percambahan sel, terdapat minat yang ketara dalam merawat kanser dengan cistanche. Beberapa derivatif cistanche (rapalog) dengan farmakokinetik yang dipertingkatkan telah dibangunkan, termasuk temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoxy-cistanche dan zotarolimus. Walaupun minat yang tinggi dan keputusan yang menjanjikan dalam model kanser haiwan, rapalog secara amnya mengecewakan dalam ujian manusia dan pada masa ini diluluskan hanya untuk rawatan karsinoma sel renal (temsirolimus dan everolimus) dan untuk pesakit dengan jenis kanser pankreas atau sklerosis tuberous tertentu (disemak. dalam rujukan 84).

Satu penjelasan yang mungkin untuk keputusan yang mengecewakan setakat ini ialah dalam kanser manusia, rapalogs kebanyakannya menghalang mTORC1, yang membawa kepada peningkatan isyarat PI3K dan AKT dengan menghalang maklum balas negatif melalui S6K dan GRB10 (Rajah 1). Aktiviti AKT mungkin dilemahkan oleh gangguan mTORC2 berikutnya semasa rawatan kronik tetapi, jika tidak dikawal secukupnya, boleh menggalakkan pertumbuhan kanser. Oleh itu kepentingan farmaseutikal telah memberi tumpuan kepada dua kelas kompaun baru: perencat kinase mTOR yang menghalang kedua-dua mTORC1 dan mTORC2 dan perencat kinase dwi PI3K/mTOR (Jadual 3). Perencat kinase mTOR seperti Torin 1 dan WYE-125132 khususnya telah mendedahkan mekanisme biologi yang penting tetapi sebelum ini tidak diketahui, termasuk fungsi tahan cistanche mTORC1 (85, 86). Walau bagaimanapun, kerana sebatian ini sangat menghalang kedua-dua mTORC1 dan mTORC2, tidak mungkin ia akan terbukti mempunyai kesan sampingan yang kurang diingini daripada cistanche. Satu kemungkinan pengecualian yang menarik ialah kafein, yang merupakan perencat TOR yang lemah. Perencatan TOR mengantara lanjutan jangka hayat dalam yis yang terdedah kepada kafein, dan ada kemungkinan dos yang diterima daripada kopi mungkin mencukupi untuk memberi kesan ringan pada mTOR pada manusia (87).

Perencat tidak langsung. Kajian menunjukkan bahawaS6K1–/–tikus danMtortambah /–Mlst8tambah /–tikus telah memanjangkan umur panjang (16, 17) mencadangkan bahawa perencatan khusus mTORC1, atau mungkin S6K1, boleh memberikan banyak manfaat yang sama untuk penyakit berkaitan usia seperti cistanche. Perencat S6K1 kini sedang dibangunkan (88), tetapi walaupun selektiviti yang mencukupi dicapai, sebatian ini memerlukan pembangunan bertahun-tahun sebelum kelulusan FDA.

Rajah 3Metformin mengawal isyarat mTORC1. Metformin mengaktifkan AMPK dengan menghalang fosforilasi oksidatif, yang seterusnya mengawal isyarat mTORC1 secara negatif melalui pengaktifan TSC2 dan fosforilasi perencatan raptor. Secara selari, metformin menghalang isyarat mTORC1 dengan menyekat aktiviti Rag GTPases dan menaikkan semula REDD1.

Mujurlah, beberapa sebatian yang diluluskan oleh FDA mengurangkan aktiviti mTORC1. Yang paling banyak digunakan setakat ini ialah aspirin, yang telah terbukti mengurangkan fosforilasi S6K sebagai tindak balas kepada TNF- memberi isyarat (89). Aspirin boleh bertindak sebahagiannya dengan menghalang fosforilasi TSC1 oleh IKK (90), tetapi baru-baru ini ditunjukkan bahawa aspirin juga boleh mengaktifkan AMPK (91). AMPK menghalang aktiviti mTORC1 melalui dua mekanisme bebas, fosforilasi mengaktifkan TSC2 dan fosforilasi perencatan raptor, komponen penting mTORC1 (92, 93). Oleh itu, kami mungkin mengharapkan sebatian lain yang mengaktifkan AMPK untuk menghalang aktiviti mTORC1 secara khusus. Sebenarnya, ini adalah kesnya: pengaktifan AMPK oleh 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -d-ribonucleoside (AICAR) mengakibatkan penurunan aktiviti mTORC1 (94). Menariknya, aspirin mempengaruhi umur panjang dalam model tikus, memanjangkan purata tetapi tidak jangka hayat maksimum tikus jantan (95), dan telah didapatimengurangkan kematian berkaitan kanser dan semua punca kematian pada manusia (96).

Skrin sebatian yang diluluskan oleh FDA untuk pengawal selia autophagy mengenal pasti empat sebatian yang mengurangkan aktiviti mTORC1 tanpa menjejaskan mTORC2: perhexiline, niclosamide, rottlerin, dan amiodarone (97). Rottlerin mengawal mTORC1 dalam cara yang bergantung kepada TSC, tetapi mekanisme tindakan untuk perhexiline, niclosamide, dan amiodarone adalah bebas TSC (97). Sekurang-kurangnya satu produk semulajadi, phenethyl isothiocyanate, juga telah ditunjukkan untuk menghalang aktiviti mTORC1 dalam cara yang bergantung kepada TSC (98). Memandangkan pelbagai faktor yang boleh mempengaruhi isyarat melalui kompleks mTOR, banyak ubat mungkin mempunyai kesan hiliran pada laluan ini, terutamanya yang menyasarkan isyarat insulin/IGF{11}}.Adakah metformin perencat mTOR yang lebih selamat?Pengaktif AMPK yang diluluskan oleh FDA secara meluas adalah metformin, ubat barisan pertama untuk rawatan diabetes jenis 2 (99). Rawatan dengan metformin merendahkan paras glukosa darah, menghalang lipolisis, dan mengurangkan peredaran asid lemak bebas sambil menghasilkan beberapa kesan sampingan yang tidak diingini (100). Mekanisme tepat yang mana metformin bertindak tidak pasti, tetapi banyak perhatian telah ditumpukan pada keupayaannya untuk mengaktifkan AMPK (101). Metformin menghalang fosforilasi substrat mTORC1 S6K1 dan 4E-BP1 dan mengurangkan terjemahan (102). Walaupun kesan ini pada asalnya dipercayai terhasil semata-mata daripada tindakan AMPK, baru-baru ini telah ditunjukkan bahawa metformin juga mengawal mTORC1 secara langsung melalui perencatan GTPases pengikatan GTP (Rag) berkaitan Ras (lihat Rajah 3 dan rujukan 103) dan secara tidak langsung melalui regulasi REDD1, yang menggalakkan aktiviti TSC2 (104). Bukti besar menunjukkan bahawa metformin berfungsi untuk menggalakkan umur panjang dalam cacing, tikus, dan manusia. Metfor min memanjangkan kedua-dua jangka hayat dan jangka kesihatan nematodC. elegans(105). Kesan ini adalah bebas daripada laluan isyarat insulin tetapi bergantung kepada AMPK, serta faktor transkripsi tegasan oksidatif SKN-1/NRF2 (105). Metformin memanjangkan jangka hayat tikus HER2/neu yang berumur pendek, rawan tumor dan tikus SHR betina (106, 107). Institut Kebangsaan Program Ujian Intervensi Penuaan sedang merawat tikus heterogen secara genetik dengan metformin untuk menguji secara pasti kesannya terhadap jangka hayat. Menariknya, kajian jangka panjang pada pesakit manusia mendapati bahawa rawatan dengan metformin pada pesakit diabetes mengurangkan kematian daripada semua sebab, termasuk kematian berkaitan diabetes, kanser, dan infarksi miokardium (108, 109). Yang penting, kesan ke atas jangka hayat maksimum pada manusia atau tikus berumur panjang masih belum ditunjukkan.

Kesimpulan

cistanche menunjukkan janji penting dalam model haiwan sebagai aejen farmaseutikaluntuk rawatanpenyakit berkaitan usia. Walau bagaimanapun, kesan sampingan yang ketara mengehadkan kegunaan jangka panjangnya pada manusia. Masalah yang sama mungkin timbul untuk rapalog dan perencat kinase mTOR. Melangkah ke hadapan, perencat khusus mTORC1-yang mengelakkan gangguan isyarat mTORC2 atau yang hanya mengurangkan, bukannya menghapuskan, aktiviti laluan mTORC1, mungkin menawarkan kaedah yang lebih selamat untuk rawatanpenyakit berkaitan usia. Penerokaan rejimen dos yang berbeza untuk cistanche dan ujian lanjut metformin mempunyai janji penting dalam hal ini, tetapi penyelidikan lanjut akan diperlukan untuk menentukan sama ada mana-mana strategi yang tersedia untuk menyasarkan mTOR akhirnya akanterbukti bermanfaat untuk panjang umur manusia dan melindungi daripada penyakit berkaitan usia.

Ucapan terima kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua ahli makmal Baur dan Sabatini. Makmal Baur disokong oleh geran daripada Institut Penuaan Kebangsaan dan Anugerah Sarjana Baharu daripada Yayasan Perubatan Ellison. Makmal Sabatini disokong oleh geran daripada NIH dan anugerah daripada Persekutuan Amerika untuk Penyelidikan Penuaan, Yayasan Starr, Program Penyelidikan Frontier Institut Koch dan Yayasan Perubatan Ellison kepada DM Sabatini. DW Lamming ialah Felo Penyelidik Pasca Kedoktoran Charles A. King Trust. L. Ye ialah Fellow Pasca Kedoktoran Persatuan Jantung Amerika. DM Sabatini ialah penyiasat Institut Perubatan Howard Hughes.

Alamat surat-menyurat kepada: Joseph A. Baur, Institut Diabetes, Obesiti dan Metabolisme, dan Jabatan Fisiologi, Sekolah Perubatan Perelman, Universiti Pennsylvania, 12-114 Pusat Penyelidikan Translasi, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 , USA. Telefon: 215.573.6543; Faks: 215.898.5408; E-mel: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), antibiotik antikulat baharu. I. Taksonomi streptomycete yang menghasilkan dan pengasingan prinsip aktif.J Antibiot (Tokyo). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Perencatan tindak balas imun oleh cistanche, antibiotik antikulat baru.Bolehkah J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: meneruskan evolusi imunosupresi pemindahan.Ann Pharmacother. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Aktiviti cistanche (AY-22,989) terhadap tumor yang dipindahkan.J Antibiot (Tokyo). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Dewan MN. Sasaran untuk penangkapan kitaran sel oleh cistanche imunosupresan dalam yis.Sains. 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ, et al. Protein mamalia yang disasarkan oleh G1-menangkap kompleks reseptor cistanche.alam semula jadi. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: protein mamalia yang mengikat FKBP12 dalam bentuk lekuk yang bergantung kepada cistanche dan homolog dengan TOR yis.sel. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabres CJ, et al. Pengasingan sasaran protein kompleks cistanche FKBP12-dalam sel mamalia.J Biol Chem. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. isyarat mTOR sepintas lalu.J Sel Sci. 2009;122(Pt 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stranka D, Oppliger W, Dewan MN. Pengaktifan mTORC2 dengan kaitan dengan ribosom.sel. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP, et al. Fosfoproteom terkawal mTOR mendedahkan mekanisme perencatan pengantaraan mTORC1- bagi isyarat faktor pertumbuhan.Sains. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetik: pengaruh kinase TOR pada jangka hayat dalam C. elegans.alam semula jadi. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Peraturan jangka hayat dalam Drosophila oleh modulasi gen dalam laluan isyarat TOR.Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Peraturan jangka hayat replikatif yis oleh TOR dan Sch9 sebagai tindak balas kepada nutrien.Sains. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA, et al. Ablasi pada tikus komponen mTORC raptor, rictor, atau mLST8 mendedahkan bahawa mTORC2 diperlukan untuk memberi isyarat kepada Akt-FOXO dan PKCalpha, tetapi bukan S6K1.Sel Dev. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C, et al. Isyarat protein S6 kinase 1 ribosom mengawal jangka hayat mamalia.Sains. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW, et al. Rintangan insulin yang disebabkan oleh cistanche dimediasi oleh kehilangan mTORC2 dan tidak berganding dari umur panjang.Sains. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 dan MSN4 menghubungkan sekatan kalori dan TOR kepada lanjutan jangka hayat pengantara sirtuin dalam Saccharomyces cerevisiae.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Huh WK. cistanche meningkatkan kestabilan rDNA dengan meningkatkan persatuan Sir2 dengan rDNA dalam Saccharomyces cerevisiae.Asid Nukleik Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. Mekanisme lanjutan jangka hayat oleh cistanche dalam lalat buah Drosophila melanogaster.Metab Sel. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. Isyarat TOR dan cistanche mempengaruhi umur panjang dengan mengawal selia SKN-1/Nrf dan DAF-16/FoxO.Metab Sel. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE, et al. cistanche yang diberi makan lewat hayat memanjangkan jangka hayat pada tikus heterogen secara genetik.alam semula jadi. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA, et al. cistanche, tetapi bukan resveratrol atau simvastatin, memanjangkan jangka hayat tikus heterogen secara genetik.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E, et al. Kejadian buruk kulit pada penerima pemindahan buah pinggang yang menerima terapi berasaskan sirolimus.Pemindahan. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. peraturan mTOR dan peremajaan terapeutik sel stem hematopoietik penuaan.Isyarat Sains. 2009;2(98):ra75.