Cistanche Dan Kecederaan Buah Pinggang Akut dalam Penyakit Kritikal: Kajian Terkini Mengenai Patofisiologi Dan Pengurusan

Cistanche dan Kecederaan buah pinggang akut dalam pesakit kritikal: kajian terkini mengenai patofisiologi dan pengurusan

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrak

Kesan utama perubatan tradisional CinaCistancheadalah untuk melindungi buah pinggang dan merawat pelbagaipenyakit buah pinggang, sepertipenyakit buah pinggang yang kronik,nefritis, dan kanser buah pinggang. Kesan ini daripadaCistanchetelah direkodkan dalam perubatan tradisional dua ribu tahun dahulu. Perubatan moden juga telah melakukan banyak penyelidikan tentang kesan perlindunganCistanchepada buah pinggang. Kalangan akademik percaya bahawa kesan daripadaCistanchedalam melindungi fungsi buah pinggang datang daripada jumlah glikosida daripadacistanche, Verbascoside, echinacoside, dan flavonoid. Kecederaan buah pinggang akut(AK) kini diiktiraf sebagai sindrom heterogen yang bukan sahaja menjejaskan morbiditi dan mortaliti akut, tetapi juga prognosis jangka panjang pesakit. Dalam semakan naratif ini, kemas kini tentang pelbagai aspek AKI dalam pesakit kritikal akan disediakan. Tumpuan akan diberikan pada ramalan dan pengesanan awal AKI (cth, peranan biomarker untuk mengenal pasti pesakit berisiko tinggi dan penggunaan pembelajaran mesin untuk meramal AK), aspek patofisiologi dan kemajuan dalam pengiktirafan fenotip AK yang berbeza, serta kemas kini mengenai nefrotoksisiti dan cakap silang organ. Di samping itu, pencegahan AK (memberi tumpuan kepada pengurusan cecair, tekanan perfusi buah pinggang, dan pilihan vasopressor) dan rawatan sokongan AK dibincangkan. Akhir sekali, risiko selepas AK sekuela jangka panjang termasuk kejadian atau perkembanganpenyakit buah pinggang yang kronik, kejadian kardiovaskular, dan kematian, akan ditangani.

Kata kunci:Akutbuah pinggangkecederaan, Diagnosis, Biomarker, Pembelajaran mesin, Heterogeniti, Fenotip, Patofisiologi, Nefrotoksisiti, Percakapan silang organ, Terapi cecair, Pengurusan tekanan darah, Vasopressor, Akibat jangka panjang,Cistanche, penyakit buah pinggang

Cistanchetubulosa menghalangbuah pinggangpenyakit, klik di sini untuk mendapatkan sampel

pengenalan

Ketersediaan definisi konsensus kecederaan buah pinggang akut (AKI) [1] telah menjadi langkah penting dalam mewujudkan epidemiologi AKI. AKI menjejaskan 30-60 peratus pesakit kritikal dan dikaitkan dengan morbiditi dan kematian akut [2]. Bukti juga terkumpul bahawa beban AKI melangkaui fasa akut dengan perkembangan kepenyakit buah pinggang yang kronik(CKD), peningkatan risiko komplikasi kardiovaskular, episod berulang AKI, dan kematian jangka panjang [3]. Pencegahan perkembangan dan/atau perkembangan pada masa ini terhad kepada pengoptimuman status hemodinamik dan cecair serta mengelakkan nefrotoxin. Pencarian untuk rawatan farmakologi tertentu terhalang oleh diagnosis lewat dan patofisiologi yang kompleks dan tidak dijelaskan sepenuhnya. Kemajuan dalam pengurusan AKI dijangka daripada pengiktirafan bahawa AKI adalah sindrom yang sangat heterogen dengan etiologi yang berubah-ubah, patofisiologi, dan persembahan klinikal [4].

Dengan mengkultur sel epitelium tiub renal arnab secara in vitro, kesan H2O2 terhadap percambahan sel dan kesanCistancheekstrak deserticola terhadap kerosakan sel epitelium tiub renal akibat H2O2 telah dikaji. Melalui pemerhatian morfologi sel, kaedah MTT digunakan untuk menentukan kesan H2O2 terhadap percambahan sel epitelium tiub renal arnab dan kesan perlindungan kumpulan tiga dosCistancheekstrak air dan ekstrak alkohol 2, 20, dan 200 mg! L -1, dan pelepasan LDH sel telah ditentukan. . Keputusan menunjukkan bahawa dengan peningkatan kepekatan H2O2, bilangan sel yang berubah secara morfologi secara beransur-ansur meningkat, dan bilangan sel yang melekat secara beransur-ansur berkurangan. Lebih besar kadar perencatan percambahan sel, lebih banyak LDH dibebaskan daripada sel, yang bergantung kepada kepekatan. Kumpulan ekstrak air berkepekatan tinggi boleh mengurangkan dengan ketara kesan perencatan H2O2 pada percambahan sel epitelium tiub renal arnab (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

Rajah 1 Fasa berbeza pembangunan dan perkembangan AKI dan ujian diagnostik yang berkaitan. Kecederaan buah pinggang akut AKI, perencat tisu TIMP proteinase logam, protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin IGFBP, lipocalin berkaitan neutrofil gelatinase NGAL, pengeluaran air kencing UO

Ke arah diagnosis AKI yang lebih baik?

Walaupun buah pinggang mempunyai banyak fungsi, AKI kebanyakannya ditakrifkan sebagai penurunan kadar penapisan glomerular (GFR).

Kumpulan kerja KDIGO mencadangkan definisi konsensus dan sistem pementasan untuk amalan klinikal (definisi KDIGO) yang bergantung pada peningkatan kreatinin serum (Scr) dalam masa 7 hari dan/atau kehadiran oliguria (Rajah 1), kedua-dua penanda pengganti GFR [1]. Takrifan ini telah membolehkan menyelaraskan penyelidikan di lapangan. Walau bagaimanapun, kedua-dua Scr dan pengeluaran air kencing juga mungkin dipengaruhi oleh faktor bukan renal dan bukan berkaitan GFR dan, oleh itu, penanda tidak sempurna bagi pengurangan GFR[5]. Akibatnya, diagnosis AKI oleh kriteria KDIGO harus ditafsirkan dalam konteks klinikal. Kontroversi tentang cara menentukan fungsi buah pinggang asas adalah satu lagi kelemahan definisi konsensus. Walaupun terdapat kebimbangan mengenai oliguria sebagai penanda fungsi buah pinggang, terdapat bukti bahawa oliguria mengenal pasti pesakit dengan hasil yang lebih teruk [6,7]. Di samping itu, kerana separuh hayat kreatinin yang panjang dan kehadiran rizab fungsi buah pinggang (rizab buah pinggang). kapasiti yang boleh diambil sebelum GFR basal mula ditakrifkan [8]), Scr memerlukan masa untuk mencerminkan GFR dengan tepat yang mengakibatkan pengiktirafan disfungsi buah pinggang tertunda. Penyelesaian yang berpotensi untuk pengesanan GFR berkurangan yang lebih tepat pada masanya boleh menjadi pengukuran pelepasan kreatinin selama 2 atau 4 jam, eGFR kinetik dikira daripada dua ukuran kreatinin bersiri [9], atau menggunakan kehilangan plasma bagi sebatian yang disuntik seperti iohexol yang bergantung kepada pembersihan buah pinggang. Kaedah ini belum disiasat atau digunakan secara meluas dalam persekitaran ICU. Pengukuran GFR masa nyata sisi katil menggunakan suntikan pewarna dan probe pendarfluor dan membolehkan diagnosis awal disfungsi buah pinggang sedang disiasat tetapi belum mempunyai kelulusan kawal selia [10]. Cystatin-C, satu lagi penanda penapisan glomerular, mungkin berguna dalam tetapan pembaziran otot tetapi juga dipengaruhi oleh komorbiditi.

Jadual 1 Gambaran keseluruhan biomarker dan ujian AKI semasa; mekanisme dan aplikasi klinikal

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) potongan telah ditentukan, membenarkan stratifikasi risiko [13]. Dua meta-analisis baru-baru ini menunjukkan AUROC 0.83 untuk ramalan AKI dalam masa 24 jam dalam pembedahan jantung [14] dan 0.74 untuk ramalan tahap2 dan 3 dalam masa 12 jam dalam masa kritikal. sakit[15]. Meta-analisis mengenai ketepatan NGAL kencing menunjukkan AUROC sebanyak 0.75 untuk AKI teruk dengan potongan 12 ng/ml untuk sensitiviti 95 peratus dan 580 ng/ml untuk kekhususan 95 peratus [16]. Walau bagaimanapun, heterogeniti yang ketara dilaporkan berkaitan dengan populasi kajian (kebarangkalian ujian pra), masa pensampelan, tetingkap ramalan dan keterukan AKI yang diramalkan. Perlu juga diakui bahawa definisi standard emas (kriteria KDIGO) merujuk kepada fungsi buah pinggang, bukan kerosakan."Positif palsu"mungkin mencerminkan kecederaan"subklinikal" dan negatif palsu mungkin mencerminkan AKI "hemodinamik" (sebelum ini dipanggil prarenal). Menggabungkan biomarker kerosakan dengan kriteria KDIGO berfungsi mungkin membenarkan pencirian yang lebih baik bagi fenotip AKI dan meningkatkan ketepatan diagnostik [11]. Oleh itu, penggabungan biomarker dalam definisi AKI telah dicadangkan [11].

Walaupun penyelidikan yang meluas, panduan tentang cara biomarker AKI harus digunakan dalam amalan klinikal adalah kurang. Pada masa ini, biomarker ini telah berjaya dalam mengenal pasti pesakit berisiko tinggi untuk ujian klinikal yang menyiasat strategi pencegahan awal [17, 18]. Demonstrasi utiliti/keberkesanan dalam persekitaran dunia sebenar, walau bagaimanapun, memerlukan perbandingan dua strategi di mana doktor mempunyai atau tidak mempunyai akses kepada hasil biomarker. Kos, ketersediaan, dan kekurangan pilihan terapeutik adalah halangan lain kepada penggunaan klinikal yang meluas.

Satu lagi peramal AKI yang dicadangkan baru-baru ini ialah kehilangan rizab fungsi buah pinggang (diukur dengan beban protein oral yang tinggi), yang telah ditunjukkan untuk meramalkan AKI pasca operasi dalam pembedahan jantung [19] dan mungkin menjadi penanda pemulihan yang tidak lengkap [20]. Walau bagaimanapun, penggunaan klinikal parameter ini juga masih perlu dinilai.

Makluman elektronik (e-alert) telah dicadangkan sebagai penyelesaian untuk diagnosis awal AKI [21]. Ia adalah berdasarkan kriteria KDIGO yang lazim dan kelebihan utamanya adalah dijangkakan dalam tetapan bukan ICU yang kurang dipantau dan hanya apabila dikaitkan dengan set pesanan dan/atau tindakan [22]. Bukti untuk manfaat di ICU adalah terhad [23].

Jadual 2 Merumuskan ciri-ciri model pembelajaran mesin yang tersedia untuk ramalan AKI di ICU

Lebih menjanjikan adalah model ramalan sama ada berdasarkan regresi logistik atau metodologi pembelajaran mesin yang mengambil kesempatan daripada sejumlah besar data yang tersedia dalam rekod kesihatan elektronik (EHR). Tahun-tahun yang lalu telah menyaksikan percambahan model ramalan AKI berdasarkan kecerdasan buatan [24, 25]. Hanya sebilangan kecil yang memberi tumpuan kepada pesakit ICU (Jadual 2). Kebanyakan model telah dibangunkan secara retrospektif dalam set data pra-diproses (set data penyelidikan atau rekod kesihatan elektronik) dan hanya menggunakan kriteria kreatinin. Mereka menunjukkan ketepatan yang saksama hingga cemerlang (AUC 0.75– 0.90) dan penentukuran yang baik. Ketepatan biasanya lebih tinggi dengan tetingkap ramalan yang lebih pendek (masa utama) dan AKI yang lebih teruk. Model ini sama ada memberikan skor snap-shot [26], tetingkap bergerak [27], atau ramalan AKI berterusan [28]. Hanya satu daripada model ICU ini telah menjalani pengesahan luaran yang mengesahkan ketepatan yang baik dalam dataset bebas berbilang pusat [29]. Langkah terakhir dalam proses pengesahan model ramalan ini, yang masih perlu diambil, ialah terjemahan ke dalam alat ramalan masa nyata di sisi katil (menggunakan EHR "tidak dibersihkan") yang menyediakan kebarangkalian AKI yang dikemas kini secara berterusan dengan tahap ketidakpastian. Model ini kemudiannya harus dinilai dalam ujian RCT tentang kesan penggunaannya ke atas hasil berpusatkan pesakit apabila disepadukan ke dalam aliran kerja klinikal dunia sebenar, akhirnya dikaitkan dengan sistem sokongan keputusan klinikal ("mengubah ramalan menjadi tindakan"). Percubaan sedemikian sedang dijalankan (NCT03590028) (Jadual 3).

Jadual 3 Cadangan untuk penyelidikan AKI akan datang

Fenotip klinikal

Sepanjang dekad yang lalu, semakin diakui bahawa AKI adalah sindrom heterogen bukan sahaja berkaitan dengan pendedahan (output jantung rendah, sepsis, pembedahan besar, ketoksikan, dll.) dan patofisiologi (hipoperfusi, keradangan, dll.) tetapi juga berkaitan kepada persembahan klinikal (keterukan dan evolusi). Pendekatan yang berpotensi untuk membezakan fenotip klinikal ialah penggunaan analisis kelas terpendam kepada satu set pembolehubah klinikal dan biologi untuk menentukan subkumpulan dengan hasil yang berbeza dan tindak balas rawatan [30, 31]. Kepentingan prognostik tempoh AKI dan corak pemulihan telah ditunjukkan dalam beberapa analisis. Persidangan ADQI baru-baru ini mentakrifkan AKI sementara dan AKI berterusan berdasarkan tempoh lebih atau kurang daripada 48 jam [32]. Meramalkan perjalanan AKI boleh membolehkan definisi fenotip berbeza yang memerlukan pengurusan berbeza. Biokimia kencing tradisional [33] dan indeks rintangan buah pinggang [34] berprestasi buruk dalam hal ini, terutamanya dalam sepsis. Biomarker mungkin membantu [35, 36] walaupun keputusan tidak seragam positif [37, 38]. Penanda bio baharu, ligan chemokine motif C–C kencing-14 (CCL14) baru-baru ini telah dikenal pasti sebagai peramal yang sangat tepat (mengungguli semua penanda bio lain) AKI berterusan peringkat 3 dalam pesakit ICU dengan AKI teruk [39]. Data terhad mencadangkan bahawa eGFR kinetik lebih baik meramalkan perkembangan AKI lebih baik daripada beberapa biomarker [40] dan perkara yang sama berlaku untuk ujian tekanan furosemide (FST) yang berprestasi lebih baik daripada biomarker biokimia dalam meramalkan perkembangan ke peringkat AKI 3 [41, 42]. Perkembangan masa depan dalam mengukur GFR masa nyata atau menggunakan model ramalan AKI masa nyata pasti akan menyumbang kepada bidang ini.

Cistancheboleh melegakanpenyakit buah pinggang

Penyakit buah pinggang akut: entiti terkini

Penyakit buah pinggang akut(AKD) ditakrifkan sebagai episod AKI yang berlangsung lebih lama daripada 7 hari tetapi kurang daripada 90 hari baru-baru ini telah dicadangkan sebagai konsep (Rajah 1) [32]. Ia bertujuan untuk merapatkan jurang antara AKI dan CKD (yang memerlukan 3 bulan untuk didiagnosis). AKD menggunakan kriteria kreatinin definisi KDIGO. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa diagnosis AKD (keterukan) atau pemulihan ketara mungkin dipengaruhi oleh penurunan Scr yang berkaitan dengan kehilangan jisim otot yang berkaitan dengan penyakit kritikal kronik [5]. Hubungan antara AKI, AKD, dan CKD yang berterusan serta campur tangan yang mungkin mengganggu evolusi ini memerlukan kajian lanjut (Rajah 2).

Patofisiologi sindrom heterogen

Patofisiologi AKI telah dijelaskan dengan tidak mencukupi kerana buah pinggang adalah organ yang kompleks dan tidak boleh diakses. Model haiwan kurang mencerminkan patofisiologi manusia (di mana komorbiditi memainkan peranan penting) dan sindrom AKI adalah heterogen [43], digambarkan oleh kajian baru-baru ini yang menunjukkan tindak balas genomik yang berbeza dalam pengurangan volum, iskemia dan model haiwan septik AKI [44, 45]. Dalam amalan klinikal, kemungkinan terdapat paradigma patofisiologi AKI yang berbeza, tetapi bertindih yang mungkin memerlukan rawatan individu [4], menjelaskan sebahagian kegagalan banyak campur tangan dalam ujian klinikal. Dengan pengecualian penyakit buah pinggang intrinsik tertentu, patologi AKI boleh berkisar daripada penurunan GFR, dimediasi semata-mata oleh perubahan hemodinamik sistemik atau tempatan melalui tekanan/kecederaan tiub boleh balik kepada nekrosis tiub frank. Perubahan histologi dalam AKI penyakit kritikal biasanya fokus dan sederhana [46]. Dalam patofisiologi kompleks ini, beberapa tema biasa muncul dengan corak kecederaan buah pinggang radang, iskemia dan nefrotoksik yang boleh berlaku secara berurutan dan serentak dan mungkin dipengaruhi secara berbeza oleh penyakit asas (Rajah 3).

Pengenalpastian fenotip klinikal dengan patofisiologi dan hasil yang berbeza adalah penting untuk mengenal pasti sasaran terapeutik baru [4]. Kepentingan konteks klinikal digambarkan dalam sindrom kardiorenal akibat dekompensasi akut kegagalan jantung kronik, di mana kesesakan buah pinggang adalah pemacu utama kemerosotan fungsi buah pinggang. Walaupun kejayaan penyelesaian lebihan cecair dengan diuretik atau ultrafiltrasi boleh menyebabkan peningkatan SCR, bagaimanapun, ia dikaitkan dengan peningkatan fungsi buah pinggang jangka panjang [47], walaupun pada pesakit dengan penanda kecederaan buah pinggang yang tinggi [48]. Ini menunjukkan bahawa faedah penyahsesakan melebihi peningkatan sederhana Scr dan, sebagai contoh, NT-proBNP mungkin merupakan biomarker prognostik yang lebih berguna daripada penanda kerosakan buah pinggang dalam tetapan khusus ini [49]. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk diperhatikan bahawa selalunya banyak faktor risiko AKI dan tetapan klinikal wujud bersama atau mengikuti secara berurutan supaya kesimpulan klinikal yang jelas sukar dibuat, yang menekankan kepentingan penyelidikan lanjut untuk mengenal pasti fenotip AKI dominan yang mendasari untuk membimbing terapeutik campur tangan.

Interaksi laluan patofisiologi yang berbeza adalah paling ketara dalam sepsis, penyebab AKI yang paling biasa dalam pesakit kritikal [2]. Secara amnya, komponen iskemia tidak kelihatan berpunca daripada pengurangan aliran darah buah pinggang global. Sebaliknya, shunting periglomerular boleh mengurangkan aliran darah glomerular dan disfungsi endothelial yang disebabkan oleh keradangan mendorong gangguan mikrovaskular dan pembentukan mikrotrombi [50, 51]. Vasokonstriksi aferen akibat maklum balas tubuloglomerular dianggap sebagai akibat daripada penyebab disfungsi tiub [51]. Komponen keradangan terhasil daripada corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) dan corak molekul berkaitan patogen (PAMP) yang terdapat dalam kapilari peritubular dan menjalani penapisan glomerular dan seterusnya berinteraksi dengan reseptor seperti Tol yang terletak pada membran sempadan berus sel epitelium. dalam tubul proksimal [50, 51]. Pengambilan sel imun seterusnya menyumbang kepada tindak balas imuno-patofisiologi dan kerosakan yang dimediasi imun [52]. Selain kerosakan keradangan, data eksperimen baru-baru ini telah mencadangkan bahawa penangkapan kitaran sel, kekurangan autophagy, ferroptosis, disfungsi mitokondria, dan pengaturcaraan semula metabolik adalah mekanisme yang menyumbang kepada disfungsi tubular dalam AKI septik [50].

Sebahagian daripada laluan ini telah menghasilkan penerokaan intervensi yang berpotensi dalam pesakit. Buah pinggang adalah organ yang sangat aktif secara metabolik, salah satu laluan yang baru-baru ini mendapat perhatian penting ialah disfungsi mitokondria dan metabolisme tenaga terjejas akibat kekurangan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus) dan pengaturcaraan semula metabolik [50, 51]. AKI eksperimen dicirikan oleh kekurangan PPAR gamma-coactivator 1a (PGC-1a), pengawal selia kritikal biogenesis mitokondria. Kekurangan PGC-1a dikaitkan dengan sintesis terjejas NAD plus , pemain penting dalam metabolisme tenaga selular (terutamanya pengoksidaan asid lemak dan glikolisis). Penanda penurunan NAD plus telah ditunjukkan pada pesakit yang mengalami AKI selepas pembedahan jantung. Di samping itu, nicotinamide, prekursor NAD ditambah tahap kreatinin pasca operasi yang dikurangkan dalam RCT fasa I [53]. RCT yang lebih besar sedang dijalankan (NCT04342975). Pengaturcaraan semula metabolik merujuk kepada pertukaran daripada fosforilasi oksidatif kepada pengeluaran tenaga yang kurang cekap melalui glikolisis sebagai tindak balas kepada penurunan bekalan oksigen dan substrat. Ia mengurangkan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) dan merupakan mekanisme kemandirian dengan pengurangan fungsi tidak penting yang membayar harga untuk mengekalkan integriti selular, yang boleh menjelaskan pemisahan antara struktur dan fungsi yang mencirikan AKI. Walau bagaimanapun, penukaran semula kepada fosforilasi oksidatif (pengantara oleh AMPK) nampaknya perlu untuk terus hidup tetapi memerlukan pemulihan mitokondria berfungsi oleh mitophagy dan biogenesis mitokondria [50, 51].

Rajah 3 Gambaran keseluruhan ringkas patofisiologi AKI yang menggambarkan heterogeniti dalam etiologi, persembahan, patologi, perkembangan dan hasil serta bagaimana penyiasatan boleh membantu kita memahami asas fenotip AKI pada pelbagai peringkat dalam penyakit. Hijau menunjukkan proses berfungsi/boleh balik; merah menunjukkan kecederaan tisu akut dan kronik. Kotak kuning menunjukkan faktor etiologi dalam patogenesis AKI, ujian diagnostik kotak biru menunjukkan proses patofisiologi yang mendasari

Biomarker telah menyumbang kepada membongkar patofisiologi AKI. Selain pengaturcaraan semula metabolik, penangkapan kitaran sel ialah satu lagi mekanisme perlindungan yang menghalang sel-sel dengan kerosakan DNA daripada membahagikan dan mengurangkan kawal selia perbelanjaan tenaga. Walau bagaimanapun, seperti dengan pengaturcaraan semula metabolik, ia kelihatan seperti pedang bermata dua kerana dengan pembaikan penangkapan kitaran sel yang berterusan menjadi maladaptif mengakibatkan peralihan AKI kepada CKD [54]. Ligan motif Chemokine C–C-14 (CCL14) baru-baru ini diterangkan sebagai penanda kegigihan AKI. Mekanisme yang dihipotesiskan (dan sasaran terapeutik yang berpotensi) adalah pelepasan CCL14 oleh sel tubular sebagai tindak balas kepada mediator keradangan, mencetuskan penyusupan dan pembezaan monosit dan fibrosis pengantara sel T dan pemulihan buah pinggang yang tidak lengkap [39]. Reseptor pengaktif plasminogen urokinase larut (suPAR), penanda keradangan kronik dan pengaktifan imun meningkat dalam beberapa pendedahan termasuk peningkatan umur, diabetes, penyakit kardiovaskular, jangkitan dan merokok. Ia juga meramalkan kejadian CKD dan perkembangan CKD. Tahap kemasukan secara bebas meramalkan perkembangan AKI dalam 7 hari pertama selepas pelbagai prosedur [55]. Yang penting, menyasarkan laluan oksidatif suPAR nampaknya melemahkan kerosakan dalam AKI eksperimen [55] yang mencadangkan potensi sebagai sasaran terapeutik. Begitu juga, Dickkopf{10}} (DKK3) kencing ialah glikoprotein pro-fibrotik yang dirembeskan oleh sel tubular renal yang memodulasi laluan Wnt/b yang terlibat dalam fibrosis tubulointerstitial dan meramalkan kehilangan GFR dan fibrosis buah pinggang dalam CKD. Ia baru-baru ini digambarkan sebagai peramal pra-operasi yang kuat untuk pembedahan pasca jantung AKI dan, yang penting, memburukkan fungsi buah pinggang jangka panjang selepas AKI [56]. Penemuan ini menekankan patofisiologi yang saling berkaitan episod AKI dan perkembangan CKD. Kajian yang disebut sebelum ini menggunakan analisis kelas terpendam untuk pengesanan fenotip klinikal menemui dua subfenotip (AKI-SP1 dan AKI-SP2) dengan profil biomarker berbeza (penanda disfungsi endothelial seperti reseptor faktor nekrosis tumor-1, angiopoietin{ {23}} dan 2), buah pinggang dan hasil pesakit dan tindak balas terhadap rawatan dengan vasopressin [57], nampaknya ditentukan secara genetik [58]. Ini hanyalah langkah pertama dalam mencari laluan patofisiologi yang boleh membawa kepada perubatan ketepatan dan faedah klinikal.

Apakah yang baru dalam nefrotoksisiti?

Terdapat ubat-ubatan yang nefrotoksik secara langsung, ubat-ubatan yang tidak nefrotoksik tetapi mengganggu hemodinamik intrarenal (iaitu, ACE-inhibitor, NSAIDs), dan ubat-ubatan yang bukan nefrotoksik, tetapi terkumpul dalam kegagalan buah pinggang dan oleh itu, juga harus ditetapkan dengan berhati-hati. . Ubat-ubatan yang paling kerap terlibat adalah agen kontras dan antibiotik tetapi ketoksikan pelbagai ubat mungkin menjadi masalah utama. Apabila memberi preskripsi ubat, doktor harus mempertimbangkan bagaimana ia mempengaruhi fungsi buah pinggang dan sama ada pelepasannya dipengaruhi oleh kehadiran AKI. Preskripsi ubat nefrotoksik harus diminimumkan dari segi kekerapan dan tempoh, bagaimanapun, mereka tidak boleh ditahan dalam situasi yang mengancam nyawa kerana kebimbangan terhadap AKI [59]. Dadah dengan kesan renoprotektif yang berpotensi perlu diteruskan walaupun ia dikaitkan dengan peningkatan sederhana dalam kreatinin serum (iaitu, ACE-inhibitor dalam nefropati diabetik).

Dari segi sejarah, agen kontras telah dianggap sebagai punca penting AKI. Walau bagaimanapun, kajian pemerhatian baru-baru ini dengan model pelarasan skor kecenderungan mendapati tiada perbezaan yang relevan dalam kejadian AKI antara yang terdedah atau tidak terdedah kepada agen kontras moden, walaupun dalam pesakit septik dan ICU [60-62], menunjukkan bahawa risiko AKI yang disebabkan oleh kontras. (kaitan sebab-akibat) adalah jauh lebih rendah daripada yang difikirkan sebelum ini dan AKI (perkaitan temporal) yang berkaitan dengan kontras selalunya mempunyai punca lain. Ketiadaan peningkatan pasca-kontras biomarker kecederaan buah pinggang [63] menyokong konsep ini. Oleh itu, imbasan CT dipertingkatkan kontras tidak boleh ditangguhkan jika diperlukan untuk diagnosis keadaan yang mengancam nyawa. Dalam semua situasi lain, risiko ketidakpastian AKI yang disebabkan oleh kontras harus diimbangi dengan risiko kehilangan diagnosis penting, dengan mengambil kira kemungkinan prosedur pengimejan alternatif [64]. Garis panduan terkini mencadangkan penggunaan dos kontras sederhana dan penghidratan isotonik profilaksis pada pesakit berisiko [65] walaupun yang terakhir telah dipersoalkan [66]. Adalah jelas bahawa dalam pesakit yang sakit kritikal, penghidratan harus mengambil kira status volum pesakit individu, mengimbangi risiko hipoperfusi buah pinggang terhadap risiko lebihan cecair. RCT yang besar mengesahkan bahawa acetylcysteine ​​​​tidak mempunyai faedah dan bikarbonat itu tidak lebih baik daripada salin dalam mencegah nefropati kontras [67].

Berkenaan dengan dos antibiotik, literatur terkini terutamanya menekankan bahaya kepekatan subterapeutik dalam rawatan mikroorganisma tahan multidrug (MDR), yang menjadikan dos mencabar untuk antibiotik dengan indeks terapeutik yang sempit seperti vankomisin, aminoglikosida dan polimiksin. Percubaan sedang dijalankan untuk menyiasat pentadbiran optimum dan tempoh antibiotik.

Nefrotoksisiti vankomisin telah diperdebatkan selama bertahun-tahun dan mungkin lebih rendah daripada yang dicadangkan sebelum ini [68]. Meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahawa kejadian AKI meningkat dengan kepekatan palung yang lebih tinggi dan jauh lebih tinggi untuk kepekatan palung Lebih daripada atau sama dengan 20 ug/mL. Ia juga mencadangkan bahawa strategi pemantauan AUC/MIC (mensasarkan sasaran 400) boleh mengakibatkan kurang nefrotoksisiti [69]. Pada pesakit berisiko tinggi atau dengan tanda-tanda awal disfungsi buah pinggang, pertukaran kepada alternatif yang kurang toksik harus dipertimbangkan. Beberapa ujian pemerhatian menunjukkan peningkatan nefrotoksisiti apabila vankomisin digabungkan dengan piperacillin/tazobactam berbanding vankomisin sahaja atau digabungkan dengan beta-laktam lain [70]. Yang lain mencadangkan bahawa peningkatan Scr tidak mencerminkan AKI sebenar (penurunan GFR), tetapi perencatan rembesan tubular kreatinin oleh piperacillin/tazobactam tetapi ini mungkin sah hanya untuk peringkat bawah AKI [71]. RCT masa depan dengan penanda bukan kreatinin GFR harus menjelaskan isu ini. Kemunculan bakteria gram-negatif MDR yang sukar dirawat telah menyebabkan minat baharu terhadap polimiksin dan aminoglikosida, terutamanya amikasin. Ujian terbaru ke atas amikacin memberi tumpuan kepada dos optimum berkaitan dengan keberkesanan, manakala nefrotoksisiti kurang dikaji dalam pesakit ICU, Kajian berasaskan kecenderungan kecil mencadangkan tiada ketoksikan dengan pendek(<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

Cakap silang organ

Semasa perkembangan dan kehadiran AKI dalam pesakit kritikal, hampir semua organ bukan buah pinggang terjejas. Proses sistemik umum ini boleh mewakili kesan penyakit yang mendasari (kejutan, keradangan sistemik) pada pelbagai sistem organ. Walau bagaimanapun, penjelasan alternatif mencadangkan kesan bersama organ yang gagal, yang dikenali sebagai cakap silang organ juga boleh memainkan peranan. AKI memang boleh berpunca daripada kegagalan organ lain, contoh yang paling terkenal ialah sindrom kardiorenal, daripada jantung yang gagal, dan sindrom hepatorenal, daripada hati yang gagal. Terdapat juga tanda-tanda bahawa ARDS dan (modaliti) pengudaraan mekanikal boleh menjejaskan fungsi buah pinggang [75]. Walau bagaimanapun, konsep cross-talk juga berfungsi dalam arah yang lain dan menganggap AKI sebagai penyakit sistemik yang memberi kesan kepada organ lain seperti jantung [76], paru-paru [75], hati, dan otak [77,78]. Daripada menjadi pemerhati yang tidak bersalah dalam proses kegagalan berbilang organ, buah pinggang sememangnya boleh memulakan laluan metabolik atau humoral yang menjejaskan fungsi organ yang jauh. Mekanisme yang berpotensi adalah akibat penurunan fungsi buah pinggang, yang membawa kepada pengumpulan toksin uremik, lebihan cecair, gangguan elektrolit, dan ketidakseimbangan asid-bes. Sebagai alternatif, mekanisme keradangan yang melibatkan penghijrahan neutrofil dan mediator keradangan yang berasal dari buah pinggang atau kesan sampingan rawatan sokongan dengan terapi penggantian buah pinggang (RRT) mungkin memainkan peranan. Perbincangan silang juga wujud antara buah pinggang dan sistem imun dengan keradangan sebagai mekanisme patofisiologi AKI yang penting di satu pihak dan imunosupresi akibat AKI yang mengakibatkan kerentanan yang lebih tinggi untuk membangunkan jangkitan sekunder di sisi lain. Resisin toksin uremik nampaknya merupakan perantara penting kepada imuniti selular yang terjejas [79]. Kaitan klinikal lumpuh imun yang disebabkan oleh AKI digambarkan oleh pemerhatian bahawa disfungsi buah pinggang meningkatkan peluang untuk mendapat jangkitan serius selepas pembedahan jantung [80] dan kira-kira separuh daripada pesakit dengan AKI yang tidak bertahan, mati akibat sepsis [81,82]. ].

Bukti langsung untuk kesan AKI pada organ lain kebanyakannya terhasil daripada eksperimen haiwan (diringkaskan dalam [77,78]) kerana kesan etiologi biasa dan perbincangan silang organ sukar untuk dibezakan dalam situasi klinikal. Contohnya, laluan bergantung-3-galectin telah ditunjukkan terlibat dalam sindrom reno-cardiac [83]. Kajian haiwan baru-baru ini juga mencadangkan bahawa iskemia buah pinggang akut boleh mendorong kedua-dua perubahan fungsian dan transkrip dalam paru-paru, bebas daripada uremia, tetapi berkaitan dengan pemerdagangan leukosit [84].

Jelas sekali, perbincangan silang antara buah pinggang dan organ lain mungkin menjadi penyumbang penting kepada peningkatan morbiditi dan kematian yang dikaitkan dengan AKI [85] dan mungkin menjelaskan mengapa, berbanding dengan kawalan yang sepadan, pesakit dengan AKI lebih cenderung untuk mati akibat sepsis, pendarahan, kecelaruan dan kegagalan pernafasan [75,76,86].

Pencegahan AKI

Prinsip umum

Langkah-langkah pencegahan am harus digunakan untuk semua pesakit yang dimasukkan ke ICU, termasuk pembetulan hipovolemia dan hipotensi, pemberhentian dan mengelakkan agen nefrotoksik, dan pembetulan hiperglikemia [64].

Pengurusan cecair

Matlamat pentadbiran cecair adalah untuk membetulkan hipovolemia intravaskular tanpa menyebabkan lebihan cecair dan komplikasi yang berkaitan, termasuk perkembangan baru dan perkembangan AKI [87]. Hubungan antara tekanan vena pusat yang tinggi, kesesakan vena buah pinggang, dan perkembangan AKI, terutamanya dilaporkan dalam kegagalan jantung kongestif, juga telah ditemui dalam kohort pesakit ICU yang lain [88,89]. Percubaan rawak dalam pesakit ARDS mendapati strategi pengehadan cecair adalah selamat [90]. Sebaliknya, pengurusan cecair sekatan perioperatif meningkatkan risiko AKI pada pesakit yang menjalani pembedahan abdomen elektif utama [91]. Dalam AKI yang ditubuhkan, peranan sekatan cecair kekal tidak menentu dan berkemungkinan bergantung pada status isipadu intravaskular yang sedia ada. Kajian rintis pada pesakit kritikal dengan AKI menunjukkan bahawa menyekat pengambilan cecair dengan tujuan untuk mengelakkan lebihan cecair dikaitkan dengan insiden kesan buruk yang lebih rendah dan kurang keperluan untuk RRT [92]. Begitu juga, strategi sekatan cecair aktif selepas resusitasi cecair awal pada pesakit dengan kejutan septik dikaitkan dengan perkembangan AKI yang kurang [93] tetapi penemuan ini tidak dapat dihasilkan semula dalam dua ujian berikutnya menggunakan pendekatan yang sama [94,95]. Keputusan RCT berterusan mengkaji keberkesanan dan keselamatan sekatan cecair dan peranan de-resusitasi aktif dalam pesakit berisiko tinggi ditunggu [96].

Jenis cecair kristaloid untuk resusitasi juga telah dinilai dalam RCT besar baru-baru ini dalam pesakit yang tidak kritikal dan sakit kritikal. Kajian SMART, yang membandingkan garam dengan kristaloid terkumpul, menunjukkan insiden yang lebih rendah bagi kejadian buruk buah pinggang utama (MAKE) pada mereka yang menerima kristaloid terkumpul, tetapi tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam tahap maksimum AKI, keperluan untuk RRT, atau perkadaran pesakit dengan sekurang-kurangnya dua kali ganda Scr. Juga tidak terdapat perbezaan dalam isipadu median cecair antara kedua-dua kumpulan. Di kalangan pesakit dengan sepsis, penggunaan kristaloid buffer dikaitkan dengan 30-kematian di hospital yang lebih rendah berbanding dengan penggunaan garam [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 tahun, "hipotensi permisif" (MAP 60–65 mm Hg) tidak dikaitkan dengan keperluan untuk RRT atau peningkatan 90-kematian hari berbanding penjagaan biasa; AKI yang kurang teruk tidak dinilai walaupun [101]. Sebaliknya, dalam RCT dalam pesakit kejutan septik, sasaran MAP yang lebih rendah adalah berkaitan dengan penggandaan kreatinin atau keperluan untuk RRT dalam subkumpulan pesakit dengan hipertensi kronik [102]. Begitu juga, mengekalkan BP sistolik di dalam bilik operasi dalam tempoh 10 peratus daripada BP sistolik berehat menghasilkan insiden AKI pasca operasi yang jauh lebih rendah berbanding sasaran tetap (80 mmHg) pada orang dewasa berisiko tinggi yang menjalani pembedahan besar [103]. Kajian retrospektif pesakit renjatan septik, berstrata mengikut perbezaan antara MAP pra-morbid dan selepas resusitasi, menunjukkan bahawa kejadian AKI adalah paling rendah di kalangan mereka yang MAP selepas resusitasi paling hampir atau lebih tinggi daripada MAP pra-morbid mereka [ 104]. Oleh itu, nampaknya munasabah bahawa pendekatan yang lebih diperibadikan, terutamanya berdasarkan nilai sedia ada, mungkin cara optimum untuk menguruskan tekanan darah. Di samping itu, lebih banyak perhatian harus diberikan kepada kepentingan tekanan perfusi buah pinggang (MAP-CVP) [105, 106].

Kesan ubat vasoaktif atau inotropik yang berbeza terhadap fungsi buah pinggang berbeza-beza dan mungkin bergantung pada keadaan yang mendasarinya. Vasopressor yang paling kerap digunakan untuk mengekalkan tekanan perfusi buah pinggang ialah norepinephrine [107]. Kesan phenylephrine, agonis -1 tulen, pada fungsi buah pinggang kurang disiasat, tetapi tanpa bukti untuk faedah [108]. Katekolamin mungkin mempunyai kesan sampingan pada dos yang lebih tinggi. Vasopressin, vasopressor bukan katekolamin endogen, mempunyai keupayaan untuk mengecutkan arteriol glomerular eferen secara keutamaan, dengan itu meningkatkan tekanan perfusi glomerular dan penjanaan air kencing. Semasa dalam percubaan Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock (VANISH) [109], bilangan hari tanpa kegagalan buah pinggang adalah sama pada pesakit yang menerima noradrenalin atau vasopressin, pesakit dalam kumpulan vasopressin mempunyai tahap Scr yang lebih rendah dan pengeluaran air kencing yang lebih tinggi dalam 7 hari pertama, membawa kepada penggunaan RRT yang lebih rendah (25.4 peratus berbanding 35.3 peratus ). Meta-analisis termasuk 4 RCT menyimpulkan bahawa vasopressin mengurangkan keperluan untuk RRT (RR 0.86, 95 peratus CI 0.74–0.99), tetapi penemuan ini tidak kukuh untuk analisis sensitiviti [110]. Baru-baru ini, percubaan Vasopressin versus Norepinephrine dalam Pesakit dengan Kejutan Vasoplegik selepas Pembedahan Jantung (VANCS) menunjukkan hasil komposit utama yang jauh lebih baik pada pesakit yang rawak kepada vasopressin berbanding norepinephrine, kesan terutamanya didorong oleh kadar AKI yang lebih rendah [111]. Infusi Angiotensin II baru-baru ini telah disiasat pada pesakit dengan kejutan yang menunjukkan penstabilan hemodinamik yang sama seperti yang dicapai oleh norepinephrine (ATHOS-3, [112]). Analisis post hoc percubaan ini menunjukkan bahawa dalam subkumpulan pesakit pada RRT, tempoh RRT adalah lebih pendek dan bertahan lebih tinggi pada pesakit yang menerima angiotensin-II berbanding dengan norepinephrine [113], satu penemuan yang menjamin pengesahan. Sememangnya, potensi kesan ke atas fungsi buah pinggang harus sentiasa ditimbang dengan potensi kesan buruk.

Biomarker untuk membimbing pengurusan

Beberapa kajian pusat tunggal pada pesakit yang menjalani pembedahan besar mencadangkan bahawa permulaan bundle pencegahan KDIGO pada pesakit berisiko tinggi yang dikenal pasti oleh biomarker boleh mengurangkan kejadian dan perkembangan AKI walau bagaimanapun, tanpa kesan yang baik terhadap hasil yang berpusatkan pesakit [17, 18]. Pengurusan ubat nefrotoksik berpandukan biomarker juga telah dianjurkan sebagai satu bentuk pengawasan nefrotoksin [114]. Kekuatan bukti pada masa ini menghalang penggunaan rutin biomarker untuk membimbing membuat keputusan tentang bila untuk memulakan RRT [115]. Biomarker baru bagi buah pinggang tidak pulih telah ditemui, iaitu CCL14 [39]. Potensi peranan mereka dalam membimbing permulaan RRT perlu ditentukan dalam kajian akan datang. Kajian terhadap 162 pesakit dengan AKI menunjukkan bahawa ujian tekanan furosemide (FST) mempunyai keupayaan ramalan yang sangat baik untuk penggunaan RRT berikutnya [116]. Walau bagaimanapun, tiada perbezaan dalam hasil antara permulaan berbanding permulaan standard RRT dalam bukan responden FST.

Dadah baru

Sehingga kini, tiada ubat atau terapi khusus yang menghalang atau merawat AKI. RCT multicenter baru-baru ini menunjukkan bahawa fosfatase alkali rekombinan manusia (AP), enzim yang menyahfosforilasi endotoksin dan ATP, tidak dikaitkan dengan peningkatan ketara dalam pelepasan kreatinin endogen dalam tempoh 7 hari pertama. Walau bagaimanapun, pelepasan kreatinin sehingga hari ke-28 adalah lebih baik dan kematian semua sebab adalah lebih rendah [117]. Ejen lain yang menjanjikan termasuk sebatian baru, ubat yang digunakan semula, dan terapi berasaskan sel yang menyasarkan pelbagai laluan, termasuk tekanan mitokondria, metabolisme sel, keradangan, kesan antioksidan, apoptosis, mekanisme pembaikan, dan hemodinamik sistemik [118] (Jadual Tambahan 1). Sebahagian daripada sebatian ini sedang berkembang melalui ujian klinikal fasa awal.

Permulaan RRT

Empat daripada lima RCT baru-baru ini [119-124] (Jadual Tambahan 2) gagal menunjukkan manfaat kelangsungan hidup permulaan RRT awal, pada pesakit tanpa tanda-tanda mendesak yang jelas. Kebimbangan wujud tentang kemungkinan bahaya permulaan awal (hipotensi, hipofosfatemia, pergantungan dialisis yang berpanjangan), dan strategi "jaga dan tunggu" nampaknya selamat sehingga satu tahap tertentu [125]. Percubaan AKIKI 2 baru-baru ini membandingkan 'tertunda' dengan permulaan RRT 'sangat tertangguh' dan menunjukkan tiada perbezaan dalam bilangan hari tanpa RRT antara kedua-dua kumpulan [124] tetapi 60-kematian hari adalah lebih tinggi dalam 'sangat tertangguh ' lengan. Bukti kukuh untuk permulaan RRT berpandukan biomarker kurang [114]. Peranan ujian tekanan furosemide masih belum dipastikan. Dalam sesetengah pesakit, keputusan yang lebih individu mungkin sesuai [59].

Hasil jangka panjang selepas AKI

Beberapa kajian retrospektif, kebanyakannya berdasarkan pangkalan data pentadbiran, telah menunjukkan bahawa AKI, walaupun selepas pemulihan sepenuhnya, dikaitkan dengan hasil jangka panjang yang tidak menguntungkan, termasuk peningkatan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perkembangan (atau perkembangan kepada ) CKD [2, 3]. Penemuan ini baru-baru ini disahkan dalam kohort prospektif (kajian ASSESS) termasuk mangsa yang terselamat di hospital pada 3 bulan dengan atau tanpa AKI semasa dimasukkan ke hospital dengan median 4.7- tahun susulan [126]. Peningkatan risiko kematian nampaknya mengatasi risiko CKD baharu. Penyebab utama kematian adalah kejadian kardiovaskular dan kanser [3]. Selain faktor risiko yang dijangkakan (contohnya, umur, komorbiditi, keterukan AKI), corak pemulihan AKI juga nampaknya dikaitkan dengan kematian jangka panjang [127, 128].

Sama ada perkaitan AKI dengan kejadian kardiovaskular jangka panjang berkaitan dengan faktor risiko yang dikongsi (diabetes, hipertensi, kegagalan jantung, CKD sedia ada), peningkatan kejadian CKD (faktor risiko yang diketahui untuk penyakit kardiovaskular [76]), atau kepada hubungan sebab akibat belum dipastikan dengan jelas tetapi bukti terkumpul bahawa AKI itu sendiri boleh mempercepatkan penyakit kardiovaskular [3, 129], mungkin berkaitan dengan kecederaan organ jauh yang disebabkan oleh AKI dan keradangan sistemik (percakapan silang organ). Patofisiologi mungkin multifaktorial. Galectin-3, bahan yang mendorong keradangan jantung, fibrosis jantung dan disfungsi jantung mungkin menyumbang [83]. Pengaktifan RAAS selepas AKI juga telah dikenal pasti sebagai pengantara kerosakan kardiovaskular AKI kerana Angiotensin II mendorong penyusupan makrofaj, keradangan jantung, dan fibrosis miokardium yang akhirnya membawa kepada disfungsi jantung dan kegagalan jantung [130]. Risiko kejadian dan CKD progresif telah ditunjukkan dalam kajian retrospektif dan prospektif [3, 126] dan boleh menyumbang kepada hasil jangka panjang yang buruk. AKI adalah faktor risiko untuk proteinuria berikutnya [131], peramal bebas hasil buruk [126]. Faktor risiko lain untuk peralihan AKI-CKD termasuk tempoh dan keterukan kecederaan buah pinggang, usia yang lebih tua dan keadaan kesihatan kronik, termasuk fungsi buah pinggang asas. Kajian ASSESS menunjukkan bahawa pesakit dengan AKI yang bertahan lebih daripada 72 jam mempunyai risiko CKD yang lebih tinggi daripada mereka yang menyelesaikan AKI dan proteinuria pada 3 bulan adalah peramal yang kuat untuk kemerosotan lanjut fungsi buah pinggang [132]. Mekanisme yang mendasari peralihan AKI-CKD tidak dijelaskan sepenuhnya tetapi dianggap termasuk pembaikan tiub maladaptif, kerosakan mikrovaskular berterusan, dan keradangan yang membawa kepada fibrosis [133].

Keperluan untuk susulan yang lebih baik dan penjagaan jangka panjang pesakit yang pulih daripada AKI atau AKD semakin diiktiraf. Beberapa institusi dan sistem penjagaan kesihatan telah membangunkan klinik susulan AKI [134]. Walau bagaimanapun, terdapat juga keperluan untuk penunjuk kualiti khusus dan ukuran kualiti dan kuantifikasi yang lebih baik terhadap kesan organisasi ini terhadap hasil yang berpusatkan pesakit [135]. Strategi untuk mencegah komplikasi jangka panjang AKI telah muncul baru-baru ini. Pertama, pencegahan episod baru AKI (contohnya, dengan mengelakkan nefrotoxin) adalah penting [64, 136]. Pengiktirafan dan rawatan hipertensi, diabetes atau obesiti merupakan faktor utama yang berpotensi untuk meningkatkan hasil jangka panjang. Dalam baris ini, kajian pemerhatian menunjukkan bahawa susulan oleh pakar nefrologi dikaitkan dengan kematian semua punca jangka panjang yang lebih rendah berikutan AKI [137], tetapi pelaksanaan dalam amalan klinikal akan mengenakan beban yang besar kepada komuniti nefrologi. Ini memerlukan susulan berstrata risiko [138], didorong oleh proteinuria [129] dan anggaran GFR semasa pelepasan, berpotensi dibantu oleh tahap biomarker [11, 56, 139].

Beberapa strategi farmakologi kardio dan renoprotektif menjanjikan peningkatan hasil selepas AKI. Mengurangkan akibat pengaktifan RAAS selepas AKI nampaknya meningkatkan kematian jangka panjang pada pesakit yang pulih daripada AKI [140]. Rawatan dengan antagonis reseptor mineralokortikoid terpilih atau perencat pengangkutan bersama natrium-glukosa-2 baru-baru ini telah ditunjukkan untuk meningkatkan hasil klinikal (kematian atau perkembangan kejadian CKD dan kardiovaskular) dalam pesakit CKD [141, 142]. Sama ada keputusan ini diterjemahkan kepada hasil pasca-AKI yang lebih baik perlu diterokai.

Kesimpulan

AKI ialah sindrom heterogen yang mungkin terdapat dalam fenotip yang berbeza, tidak ditunjukkan dalam kriteria semasa yang mentakrifkan AKI. Perkembangan novel termasuk penanda bio dan pembelajaran mesin menjanjikan untuk menjadi lebih sensitif dan meramalkan perkembangan AKI. Di samping itu, kinetik biomarker mungkin mendedahkan lebih banyak maklumat tentang patogenesis seperti yang diperhatikan dalam kumpulan AKI subklinikal yang dikenal pasti. Namun begitu, ujian klinikal diperlukan untuk menilai kegunaan sebenar mereka. Jika ya, pendekatan yang lebih diperibadikan, dengan mengambil kira patofisiologi yang mendasari, boleh mengubah cara AKI dilihat dan diuruskan pada masa hadapan. Pada pesakit yang mungkin memerlukan RRI, lebih banyak data klinikal mengenai masa permulaan kini tersedia yang menggambarkan bahawa pendekatan yang agak terpelihara boleh diterima. Di samping itu, semakin jelas bahawa, selain daripada akibat jangka pendek AKI, sekuela jangka panjang mungkin berlaku pada mangsa AKI yang terselamat dan susulan kumpulan pesakit khusus ini memerlukan perhatian lanjut.

Rujukan

1 Penyakit K (2012) Meningkatkan hasil global (KDIGO) kumpulan kerja kecederaan buah pinggang akut (2012) Garis panduan amalan klinikal KDIGO AKI: definisi AKI. Suplemen Int Buah Pinggang 2(1):19–36

2. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, et al (2018) Epidemiologi global dan hasil kecederaan buah pinggang akut. Nat Rev Nephrol 14(10):607–625

3. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M (2020) Hasil jangka panjang kecederaan buah pinggang akut dan strategi untuk penjagaan yang lebih baik. Nat Rev Nephrol 16(4):193–205

4. Kellum JA, Prowle JR (2018) Paradigma kecederaan buah pinggang akut dalam persekitaran rawatan rapi. Nat Rev Nephrol 14(4):217–230

5. Schetz M, Schortgen F (2017) Sepuluh kelemahan definisi semasa AKI. Rawatan Rapi Med 43(6):911–913

6. Priyanka P, Zarbock A, Izawa J, Gleason TG, Renfurm RW, Kellum JA (2020) Kesan kecederaan buah pinggang akut oleh kreatinin serum atau kriteria pengeluaran air kencing pada kejadian buruk buah pinggang utama dalam pesakit pembedahan jantung. J Thorac Cardiovasc Surg. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019. 11.137

7. Kellum JA, Sileanu FE, Murugan R, Lucko N, Shaw AD, Clermont G (2015) Mengelaskan AKI mengikut pengeluaran air kencing berbanding tahap kreatinin serum. J Am Soc Nephrol 26(9):2231–2238

8. Ronco C, Bellomo R, Kellum J (2017) Memahami rizab fungsi buah pinggang. Rawatan Rapi Med 43(6):917–920

9. Chen S (2013) Menyusun semula persamaan pelepasan kreatinin untuk menganggarkan GFR kinetik apabila kreatinin plasma berubah secara akut. J Am Soc Nephrol 24(6):877–888

10. Schneider AG, Molitoris BA (2020) Kadar penapisan glomerular masa nyata: meningkatkan sensitiviti, ketepatan dan nilai prognostik dalam kecederaan buah pinggang akut. Curr Opin Crit Care 26(6):549–555

11. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, Kashani K, Macedo E, Murugan R, et al. Cadangan mengenai biomarker kecederaan buah pinggang akut daripada persidangan konsensus inisiatif kualiti penyakit akut: kenyataan konsensus. JAMA Netw Terbuka. 2020;3(10):e2019209.

12. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et al (2013) Penemuan dan pengesahan biomarker penangkapan kitaran sel dalam kecederaan buah pinggang akut manusia. Penjagaan kritikal (London, England) 17(1): R25

13. Hoste EA, McCullough PA, Kashani K, Chawla LS, Joannidis M, Shaw AD, et al (2014) Derivasi dan pengesahan pemotongan untuk penggunaan klinikal penanda penangkapan kitaran sel. Nephrol Dial Transpl 29(11):2054–2061

14. Su LJ, Li YM, Kellum JA, Peng ZY (2018) Nilai ramalan biomarker penangkapan kitaran sel untuk kecederaan buah pinggang akut yang berkaitan dengan pembedahan jantung: analisis meta. Br J Anaesth 121(2):350–357

15. Zhang D, Yuan Y, Guo L, Wang Q (2019) Perbandingan pemotongan TIMP{2}} kencing dan IGFBP7 untuk meramalkan kecederaan buah pinggang akut dalam pesakit kritikal: kajian sistematik dan meta-analisis yang mematuhi PRISMA . Perubatan (Baltimore) 98(26):e16232

16. Albert C, Zapf A, Haase M, Rover C, Pickering JW, Albert A, et al. (2020) Lipocalin yang berkaitan dengan gelatinase neutrophil diukur pada platform makmal klinikal untuk ramalan kecederaan buah pinggang akut dan keperluan yang berkaitan untuk terapi dialisis: kajian sistematik dan meta-analisis. Am J Ginjal Dis 76(6):826–41 e1.

17. Meersch M, Schmidt C, Hofmeier A, Van Aken H, Wempe C, Gerss J, et al (2017) Pencegahan AKI yang berkaitan dengan pembedahan jantung dengan melaksanakan garis panduan KDIGO dalam pesakit berisiko tinggi yang dikenal pasti oleh biomarker: PrevAKI rawak percubaan terkawal. Rawatan Rapi Med 43(11):1551–1561

18. Göcze I, Jauch D, Götz M, Kennedy P, Jung B, Zeman F, et al (2018) Intervensi berpandukan biomarker untuk mencegah kecederaan buah pinggang akut selepas pembedahan besar: kajian BigpAK rawak prospektif. Ann Surg 267(6):1013–1020

19. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Danesi TH, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2018) Rizab fungsi buah pinggang pra operasi meramalkan risiko kecederaan buah pinggang akut selepas operasi jantung. Ann Thorac Surg 105(4):1094–1101

20. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Hinna Danesi T, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2019) Penurunan berterusan rizab fungsi buah pinggang pada pesakit selepas kecederaan buah pinggang akut yang berkaitan dengan pembedahan jantung walaupun pemulihan klinikal . Nephrol Dialysis Transpl 34(2):308–317

21. Hoste EA, Kashani K, Gibney N, Wilson FP, Ronco C, Goldstein SL et al (2016) Kesan amaran elektronik kecederaan buah pinggang akut: kenyataan kumpulan kerja daripada Persidangan Konsensus ADQI ke-15. Bolehkah J Kesihatan Buah Pinggang Dis 3:10

22. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA (2018) Sokongan keputusan klinikal untuk AKI di hospital. J Am Soc Nephrol 29(2):654–660

23. Colpaert K, Hoste EA, Steurbaut K, Benoit D, Van Hoecke S, De Turck F et al (2012) Kesan amaran elektronik masa nyata kecederaan buah pinggang akut pada campur tangan terapeutik dan perkembangan kelas RIFLE. Crit Care Med 40(4):1164–1170

24. De Vlieger G, Kashani K, Meyfroidt G (2020) Kecerdasan buatan untuk membimbing pengurusan kecederaan buah pinggang akut di ICU: semakan naratif. Curr Opin Crit Care 26(6):563–573

25. Gameiro J, Branco T, Lopes JA (2020) Kecerdasan buatan dalam ramalan risiko kecederaan buah pinggang akut. J Clin Med. 9(3):678.

26. Flechet M, Guiza F, Schetz M, Wouters P, Vanhorebeek I, Derese I et al (2017) AKIpredictor, kalkulator prognostik dalam talian untuk kecederaan buah pinggang akut pada pesakit kritikal dewasa: perkembangan, pengesahan, dan perbandingan kepada serum neutrophil gelatinase -lipocalin yang berkaitan. Rawatan Rapi Med 43(6):764–773

27. Koyner JL, Carey KA, Edelson DP, Churpek MM (2018) Pembangunan model ramalan kecederaan buah pinggang akut pesakit dalam pembelajaran mesin. Crit Care Med 46(7):1070–1077

28. Chiofolo C, Chbat N, Ghosh E, Eshelman L, Kashani K (2019) Ramalan dan pengawasan kecederaan buah pinggang akut berterusan automatik: model hutan rawak. Mayo Clin Proc 94(5):783–792

29. Churpek MM, Carey KA, Edelson DP, Singh T, Astor BC, Gilbert ER, et al (2020) Pengesahan dalaman dan luaran skor risiko pembelajaran mesin untuk kecederaan buah pinggang akut. JAMA Netw Open 3(8):e2012892

30. Chaudhary K, Vaid A, Dufy A, Paranjpe I, Jaladanki S, Paranjpe M, et al (2020) Penggunaan pembelajaran mendalam untuk pengenalpastian subfenotip dalam kecederaan buah pinggang akut yang berkaitan dengan sepsis. Clin J Am Soc Nephrol 15(11):1557–1565

31. Wiersema R, Jukarainen S, Vaara ST, Poukkanen M, Lakkisto P, Wong H, et al (2020) Dua subfenotip kecederaan buah pinggang akut septik dikaitkan dengan 90-kematian hari dan pemulihan buah pinggang yang berbeza. Penjagaan kritikal (London, England) 24(1):150

32. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al (2017) Penyakit buah pinggang akut dan pemulihan buah pinggang: laporan konsensus inisiatif kualiti penyakit akut (ADQI) 16 Kumpulan Kerja. Nat Rev Nephrol 13(4):241–257

33. Pons B, Lautrette A, Oziel J, Dellamonica J, Vermesch R, Ezingeard E, et al (2013) Ketepatan diagnostik perubahan indeks kencing awal dalam membezakan sementara daripada kecederaan buah pinggang akut yang berterusan dalam pesakit kritikal: kajian kohort berbilang pusat. Penjagaan kritikal (London, England) 17(2): R56

34. Darmon M, Bourmaud A, Reynaud M, Rouleau S, Meziani F, Boivin A, et al (2018) Prestasi indeks rintangan berasaskan Doppler dan perfusi buah pinggang separa kuantitatif dalam meramalkan AKI yang berterusan: hasil kajian multicenter prospektif. Rawatan Rapi Med 44(11):1904–1913

35. Coca SG, Nadkarni GN, Garg AX, Koyner J, Thiessen-Philbrook H, McArthur E, et al (2016) Biomarker kecederaan buah pinggang kencing selepas pembedahan pertama dan kaitan dengan tempoh AKI dalam Kohort TRIBE-AKI. PLoS ONE 11(8):e0161098

36. Meersch M, Schmidt C, Van Aken H, Martens S, Rossaint J, Singbartl K, et al (2014) Urinary TIMP-2 dan IGFBP7 sebagai biomarker awal kecederaan buah pinggang akut dan pemulihan buah pinggang selepas pembedahan jantung. PLoS ONE 9(3):e93460

37. Legrand M, Jacquemod A, Gayat E, Collet C, Giraudeaux V, Launay JM, et al (2015) Kegagalan biomarker buah pinggang untuk meramalkan fungsi buah pinggang yang semakin teruk pada pesakit berisiko tinggi yang mengalami oliguria. Rawatan Rapi Med 41(1):68–76

38. Titeca-Beauport D, Daubin D, Van Vong L, Belliard G, Bruel C, Alaya S et al. Penjagaan kritikal (London, England) 24(1):280

39. Hoste E, Bihorac A, Al-Khafaji A, Ortega LM, Ostermann M, Haase M, et al (2020) Pengenalpastian dan pengesahan biomarker kecederaan buah pinggang akut yang berterusan: kajian RUBY. Rawatan Rapi Med 46(5):943–953

40. Dewitte A, Joannes-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P, et al (2015) Kinetik eGFR dan biomarker AKI novel untuk meramalkan pemulihan buah pinggang. Clin J Am Soc Nephrol 10(11):1900–1910

41. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD, et al (2015) Ujian tekanan dan biomarker Furosemide untuk ramalan keterukan AKI. J Am Soc Nephrol 26(8):2023–2031

42. Chen JJ, Chang CH, Huang YT, Kuo G (2020) Ujian tekanan furosemide sebagai penanda ramalan perkembangan kecederaan buah pinggang akut atau terapi penggantian buah pinggang: kajian semula sistemik dan meta-analisis. Penjagaan kritikal (London, England) 24(1):202

43. Barasch J, Zager R, Bonventre JV (2017) Kecederaan buah pinggang akut: masalah definisi. Lancet 389(10071):779–781

44. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Huai Shen T, et al (2017) Program transkripsi unik mengenal pasti subjenis AKI. J Am Soc Nephrol 28(6):1729–1740

45. Mar D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K (2015) Keheterogenan perubahan epigenetik pada gen kecederaan buah pinggang akut yang disebabkan oleh iskemia/reperfusi dan endotoksin. Int Buah Pinggang 88(4):734–744

46. ​​Garofalo AM, Lorente-Ros M, Goncalvez G, Carriedo D, Ballén-Barragán A, Villar-Fernández A et al (2019) Perubahan histopatologi disfungsi organ dalam sepsis. Rawatan Rapi Med Exp 7(Bekalan 1):45

47. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, Tang WHW, Brisco-Bacik MA, Chen HH et al (2018) Fungsi buah pinggang yang semakin teruk pada pesakit dengan kegagalan jantung akut yang menjalani diuresis agresif tidak dikaitkan dengan kecederaan tiub. Edaran 137(19):2016–2028

48. Rao VS, Ahmad T, Brisco-Bacik MA, Bonventre JV, Wilson FP, Siew ED, et al (2019) Kesan buah pinggang penyingkiran volum intensif dalam pesakit kegagalan jantung dengan fungsi buah pinggang yang semakin teruk. Circ Heart Fail 2(6):e005552

49. Yoshioka K, Matsue Y, Okumura T, Kida K, Oishi S, Akiyama E et al (2020) Kesan pengurangan peptida natriuretik otak pada fungsi buah pinggang yang semakin teruk pada pesakit dengan kegagalan jantung akut. PLoS ONE 15(6):e0235493

50. Peerapornratana S, Manrique-Caballero CL, Gómez H, Kellum JA (2019) Kecederaan buah pinggang akut daripada sepsis: konsep semasa, epidemiologi, patofisiologi, pencegahan dan rawatan. Buah Pinggang Int

96(5):1083–1099 epidemiologi, patofisiologi, pencegahan dan rawatan. Buah Pinggang Int

96(5):1083–1099

51. Gomez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J et al (2014) Teori bersatu kecederaan buah pinggang akut yang disebabkan oleh sepsis: keradangan, disfungsi peredaran mikro, bioenergetik, dan penyesuaian sel tiub kepada kecederaan . Kejutan (Augusta, Ga) 41(1):3–11

52. Radi ZA (2018) Imunopathogenesis Kecederaan Buah Pinggang Akut. Toxicol Pathol 46(8):930–943

53. Poyan Mehr A, Tran MT, Ralto KM, Leaf DE, Washco V, Messmer J, et al (2018) De novo NAD(tambah) kemerosotan biosintetik dalam kecederaan buah pinggang akut pada manusia. Nat Med 24(9):1351–1359

54. Kellum JA, Chawla LS (2016) Penangkapan kitaran sel dan kecederaan buah pinggang akut: bahagian terang dan gelap. Pemindahan Dail Nephrol 31(1):16–22

55. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, Raad M, Sharma S, Waikar SS et al (2020) Reseptor urokinase larut dan kecederaan buah pinggang akut. N Engl J Med 382(5):416–426

56. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, Kullmar M, Kellum JA, Schmit D et al (2019) Persatuan antara kencing dickko pf-3, kecederaan buah pinggang akut dan kehilangan fungsi buah pinggang seterusnya pada pesakit yang menjalani pembedahan jantung : kajian kohort pemerhatian. Lancet (London, England) 394(10197):488–496

57. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al (2019) Pengenalpastian subfenotip kecederaan buah pinggang akut dengan tandatangan molekul yang berbeza dan tindak balas terhadap terapi vasopressin. Am J Respir Crit Care Med 199(7):863–872

58. Bhatraju PK, Cohen M, Nagao RJ, Morrell ED, Kosamo S, Chai XY, et al (2020) Variasi genetik membabitkan angiopoietin plasma-2 dalam pembangunan subfenotip kecederaan buah pinggang akut. BMC Nephrol 21(1):284

59. Ostermann M, Bellomo R, Burdmann EA, Doi K, Endre ZH, Goldstein SL, et al. Kontroversi dalam kecederaan buah pinggang akut: kesimpulan daripada Persidangan Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO). Buah pinggang antarabangsa. 2020;98(2):294–309.

60. McDonald JS, McDonald RJ, Williamson EE, Kallmes DF, Kashani K (2017) Kecederaan buah pinggang akut pasca kontras dalam pesakit unit rawatan rapi: kajian disesuaikan skor kecenderungan. Rawatan Rapi Med 43(6):774–784

61. Hinson JS, Al Jalbout N, Ehmann MR, Klein EY (2019) Kecederaan buah pinggang akut berikutan pentadbiran media kontras dalam pesakit septik: analisis dipadankan kecenderungan retrospektif. J Crit Care 51:111–116

62. Miyamoto Y, Iwagami M, Aso S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K, et al (2019) Persatuan antara pendedahan media kontras intravena dan tidak pulih daripada kecederaan buah pinggang akut septik yang memerlukan dialisis: kajian pemerhatian di seluruh negara. Rawatan Rapi Med 45(11):1570–1579

63. Rouve E, Lakhal K, Salmon Gandonnière C, Jouan Y, Bodet-Contentin L, Ehrmann S (2018) Kekurangan kesan media kontras beryodium pada biomarker penangkapan kitaran sel buah pinggang dalam pesakit kritikal. BMC Nephrol 19(1):308

64. Joannidis M, Druml W, Forni LG, Groeneveld ABJ, Honore PM, Hoste E, et al (2017) Pencegahan kecederaan buah pinggang akut dan perlindungan fungsi buah pinggang dalam unit rawatan rapi: kemas kini 2017: pendapat pakar kumpulan kerja mengenai pencegahan, bahagian AKI, masyarakat Eropah perubatan rawatan rapi. Rawatan Rapi Med 43(6):730–749

65. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, Dillman JR, Fine D, McDonald RJ et al (2020) Penggunaan media kontras beryodium intravena pada pesakit dengan penyakit buah pinggang: kenyataan konsensus dari kolej radiologi Amerika dan yayasan buah pinggang kebangsaan. Radiologi 294(3):660–668

66. Tamil RJ, Kooiman J, Sijpkens YWJ, de Vries JPM, Verberk-Jonkers I, Brulez HFH et al (2020) Kesan tiada pra penghidratan vs penghidratan natrium bikarbonat sebelum tomografi berkomputer dipertingkatkan kontras dalam pencegahan buah pinggang akut pascakontras kecederaan pada orang dewasa dengan kronik

penyakit buah pinggang: percubaan klinikal rawak Kompas. JAMA Intern Med 180(4):533–541

67. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, Garcia S, Cass A, Thwin SS, et al (2018) Hasil selepas angiografi dengan natrium bikarbonat dan acetylcysteine. N Engl J Med 378(7):603–614

68. Arnaud FCS, Libório AB (2020) Nefrotoksisiti berkaitan vankomisin dalam pesakit kritikal: kajian model struktur marginal. J Antimikrob Chemother 75(4):1031–1037

69. Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S et al (2021) Pemantauan vancomycin: kajian sistematik dan meta-analisis kawasan di bawah dos dan palung berpandukan kepekatan masa -dos berpandu. BMC Infect Dis 21(1):153