Irama Tekanan Darah Sirkadian dalam Kesihatan Dan Penyakit Kardiovaskular Dan Buah Pinggang

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

Abstrak: Tekanan darah (BP) mengikut rentak sirkadian, ia meningkat apabila bangun pada waktu pagi dan menurun semasa tidur pada waktu malam. Gangguan irama BP sirkadian telah dilaporkan dikaitkan dengan hasil kardiovaskular dan buah pinggang yang lebih teruk, bagaimanapun, mekanisme molekul asas masih tidak jelas. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan secara ringkas pemahaman semasa peraturan BP sirkadian dan memberikan gambaran terapeutik tentang hubungan antara irama BP sirkadian dan kesihatan dan penyakit kardiovaskular dan buah pinggang.

Kata kunci: irama sirkadian; tekanan darah; kardiovaskular; buah pinggang

Klik untuk mengetahui suplemen cistanche terbaik

1. Pengenalan Irama BP Circadian

Irama sirkadian merujuk kepada bioritma endogen dengan kitaran 24 jam yang didorong oleh jam molekul intrinsik dan berkala yang menyesuaikan tingkah laku dan aktiviti fisiologi kepada perubahan persekitaran luaran [1,2]. Dalam mamalia, perentak jantung induk yang terletak di nukleus suprachiasmatic (SCN) hipotalamus secara terperinci mengawal jam periferi dalam tisu lain untuk memastikan penyegerakan semua jam sedia ada [34]. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1, jam sirkadian molekul dalam mamalia didorong oleh gelung maklum balas auto-kawal selia transkripsi transkripsi interaksi dengan subset gen jam teras termasuk Bmall (otak dan otot aril hidrokarbon reseptor nuklear seperti translocator 1), Jam (kitaran keluaran lokomotor sirkadian kaput), Per1/2/3 (tempoh1/2/3) dan Cry1/2 (crypt-tochrome1/2). Protein BMAL1 dan CLOCK secara kolektif membentuk heterodimer untuk mengikat elemen E-box di kawasan promoter gen terkawal jam (CCG) termasuk beberapa gen penting yang berkaitan dengankardiovaskulardanfungsi buah pinggang[5,6]. Apabila pengumpulan protein PER dan CRY berlebihan sepenuhnya dalam sitoplasma, kedua-duanya translokasi ke nukleus yang menutup transkripsi pengaktif heterodimerik [7]. Di samping itu, reseptor nuklear ROR (reseptor yatim yang berkaitan dengan RAR) diaktifkan, dan REV-ERB (subfamili reseptor nuklear 1, kumpulan D) menekan RORE (elemen ROR) untuk mengawal transkripsi Bmall dan Jam secara langsung [8]. Selain itu, satu lagi reseptor nuklear PPARy yang disepadukan ke dalam gelung ini juga merupakan gen sasaran BMAL1 dengan mengikat terus kepada PPRE (elemen tindak balas PPAR) dalam promoternya [9]. Terutamanya, semua isoform PPAR yang dinamik tetapi diselaraskan memaparkan ekspresi diurnal pada titik masa yang berbeza dalam tisu tetikus [10]. Dianggarkan hampir 10-15 peratus daripada transkrip gen dalam jantung dan buah pinggang berada di bawah kawalan transkripsi sirkadian [11].

Bukti yang muncul menunjukkan bahawa kebanyakan turun naik fungsi kardiovaskular dan buah pinggang dikawal secara evolusi oleh jam sirkadian. BP, yang penting untuk kesihatan kardiovaskular dan buah pinggang, memaparkan irama sirkadian yang jelas dengan penurunan pada waktu malam dan lonjakan pagi pada manusia dan tikus [12]. Corak sirkadian BP boleh dipengaruhi oleh banyak faktor.

Sebagai contoh, melatonin, dirembeskan daripada kelenjar pineal pada waktu malam, boleh mengurangkan tekanan pada waktu malam dengan ketara dan meningkatkan tidur pada pesakit dengan hipertensi penting [13]. Ritmik peptida natriuretik atrium (ANP) nampaknya berada dalam antifasa dengan irama BP, yang telah terbukti berfungsi sebagai faktor pengawalseliaan penting bagi corak BP 24 jam dan mempengaruhi sistem kardiovaskular [14]. Irama sirkadian aktiviti renin plasma (PRA), aktiviti enzim penukar angiotensin (ACE) dan kepekatan Angl, aldosteron dan hormon tiroid menyumbang kepada mengekalkan irama BP 24 jam juga [15-19]. Sebagai tambahan kepada hormon, komponen saluran darah, seperti sel otot licin dan sel endothelial, dan banyak bahan vasoaktif boleh mengubah variasi diurnal BP. Biasanya, nitrik oksida(NO) dirembeskan daripada sel endothelial memodulasi nada vaskular dan dengan itu BP. TIADA pengeluaran meningkat pada waktu pagi, diikuti dengan lonjakan pagi dalam BP. Namun, sama ada variasi diurnal NO berkaitan secara langsung dengan ritmik BP sedang diperdebatkan. Gangguan ayunan diurnal pengeluaran NO telah berkait rapat dengan perubahan BP dalampenyakit kardiovaskular[20]. Tambahan pula, endothelial NO synthase (eNOS) ialah salah satu daripada tiga enzim NOsynthase, yang menghasilkan NO dalam saluran darah dan mengawal fungsi vaskular. Dalam kajian haiwan, fosforilasi-eNOS (p-eNOS) dalam saluran darah tikus muda menunjukkan irama sirkadian. Gen jam teras juga boleh mengawal gandingan eNOS dan menyumbang kepada penyelenggaraan ritmik fungsi endothelial dan BP [21]. Begitu juga, walaupun 3.5-irama hari dan 8-perubahan setiap jam telah dilaporkan dalam peredaran manusia [22], rembesan endothelin 1 (ET-1) dalam plasma dan perkumuhan dalam air kencing juga telah disahkan sebagai circadian rhythmic dan berkait rapat dengan homeostasis BP [23-25]. ET{11}} antagonis reseptor telah terbukti berkesan untuk rawatan hipertensi penting, walau bagaimanapun, pengekalan cecair yang ketara

dan kesan sampingan edema juga dilaporkan [26]. Selain daripada perkara di atas, terdapat banyak faktor endogen lain yang menyumbang kepada ayunan BP 24 jam melalui isyarat peraturan humoral, endokrin, saraf atau lain-lain yang diselaraskan. Tambahan pula, sesetengah penyakit boleh mengubah irama BP 24 jam. Sebagai contoh, pesakit dengan apnea tidur obstruktif (OSA) lebih berkemungkinan mempunyai BP bukan gayung, yang akan meningkatkan kejadian kejadian kardiovaskular [27].

Untuk aspek eksogen, kajian yang semakin meningkat telah mendedahkan bahawa corak tidur mungkin mempunyai kesan yang ketara pada profil BPday-night |28]. Sebagai contoh, orang yang mengalami gangguan tidur atau ketidakselarasan sirkadian oleh kerja syif dan jet lag sosial sering mengalami hipertensi [29], kelewatan fasa BP [30], irama rembesan melatonin yang tidak normal [31], atau peningkatan protein C-reaktif sensitiviti tinggi. [32]. Tambahan pula, walaupun kajian kami sendiri telah menggambarkan bahawa irama diurnal BP tertakluk kepada kawalan lebih langsung oleh jam daripada tingkah laku, sekurang-kurangnya di bawah keadaan asas [33,34]. Kajian terbaru, walau bagaimanapun, mendapati bahawa masa pengambilan makanan boleh mempengaruhi irama BP harian bebas daripada Bmall dan kitaran terang-gelap [35]. Selain itu, irama BP boleh dipengaruhi oleh suhu, bunyi bising dan banyak faktor persekitaran yang lain [36-38].

2. Gen Jam Kanonik dan Peraturan BP

Seperti yang dinyatakan di atas, irama sirkadian BP didorong oleh rangkaian jam molekul yang rumit. Bukti yang semakin meningkat daripada tikus telah mendapati bahawa irama sirkadian BP boleh diubah dengan jelas oleh manipulasi genetik gen jam teras (Jadual 1).

2.1.Bmal1

Beberapa kajian menunjukkan bahawa tikus pemadaman Bmall mempamerkan BP yang diubah dan (atau) fungsi kardiovaskular dan buah pinggang terjejas [21,39,48,51,52,54-56]. Kehilangan variasi diurnal dalam BP disertai dengan fenotip hipotensi telah disahkan dalam kedua-dua tikus kalah mati global Bmall pranatal dan postnatal [33,39]. Sebaliknya, walaupun tikus kalah mati Bmall mengakibatkan penurunan keseluruhan tekanan arteri, irama BP kekal utuh [40]. Perbezaan antara spesies mungkin penjelasan yang mungkin. Kehabisan khusus

Bmall pada tikus daripada sel otot licin (SM22 -Cre), tetapi bukan daripada kardiomiosit, menekan amplitud dengan ketara dan mengalihkan acrophase ayunan BP [48]. Secara mekanikal, BMAL1 mengawal variasi masa hari aktiviti Rho-kinase 2(ROCK2) dengan mengikat secara langsung pada promoternya, dan pemadaman Bmal1 telah mengurangkan pengaktifan ROCK2, fosforilasi miosin, dan kemudian variasi diurnal sebagai tindak balas kepada penyempitan vaso. 48]. Chang dan rakan sekerja menunjukkan bahawa kehilangan Bmall dalam tisu adiposa perivaskular mengurangkan BP pada tikus semasa fasa rehat [49]. Selain itu, tikus dengan kemurungan Bmall dalam sel endothelial (TEK-Cre) juga mempunyai tekanan arteri min yang jauh lebih rendah, bagaimanapun, mekanisme molekul masih tidak jelas [50]. Dari segi Bmal1 buah pinggang dalam peraturan BP sirkadian, Firsov dan rakan sekerja. telah mengesahkan penurunan sederhana dalam BP sistolik, tetapi bukan BP diastolik, dengan irama sirkadian yang utuh pada tikus tidak mempunyai Bmall dalam keseluruhan nefron (Pax8-Cre)[51]. Semasa dalam model tetikus lain di mana Bmall telah habis dalam sel yang merembeskan renin (Ren1-Cre), pengurangan dalam amplitud BP juga diperhatikan, yang disertai dengan banyak keabnormalan buah pinggang yang lain termasuk perubahan dalam sirkadian. irama perkumuhan natrium dalam air kencing dan kadar penapisan glomerular meningkat, dan paras aldosteron plasma berkurangan [52]. Selain itu, Pollock dan rakan sekerja telah menunjukkan bahawa kehilangan Bmal1 dalam saluran pengumpul(AQP2-Cre) menurunkan BP dengan ketara pada lelaki , tetapi bukan tikus betina berbanding tikus kawalan [53]. Gumz dan rakan sekerja menunjukkan tikus kekurangan Bmal1 dalam anggota menaik yang tebal, tubul berbelit distal, dan sel saluran pengumpul (Ksp-Cre) menunjukkan BP sistolik basal yang jelas lebih rendah berbanding tikus kawalan [54]. Diambil bersama, Bmal1, terutamanya ekspresi dalam sistem kardiovaskular dan buah pinggang, memainkan peranan penting dalam mengekalkan homeostasis dan irama BP.

2.2.Per

Baru-baru ini, satu siri kajian daripada tikus telah menjelaskan secara elegan peranan penting Perl dalam pengawalan BP dan pengendalian elektrolit. Rakaman radiotelemetri dan pengukuran Elisa menunjukkan bahawa tikus yang tidak mempunyai Perl menunjukkan pengurangan ketara BP dan tahap ET-1renal yang tinggi dalam tikus 129/SV jantan [43]. Walau bagaimanapun, tahap ET-1yang diubah tidak diperhatikan pada tikus kalah mati Per1 betina dengan latar belakang C57BL/6 [57]. Diet tinggi garam ditambah suntikan mineralocorticoid deoxycorticosterone pivalate (HS/DOCP) dengan ketara mengakibatkan hipertensi tidak mencelup dan kecacatan pengendalian natrium buah pinggang (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Jam dan Menangis

Telah dilaporkan bahawa tikus mutan Jam pada latar belakang Jcl/ICR memaparkan irama diurnal BP dan kadar denyutan jantung yang lembap [42]. Manakala pada tikus kalah mati Jam, BP arteri biasanya berirama dan jauh lebih rendah dengan penurunan kira-kira 10mmHg berbanding tikus kawalan, disertai dengan diabetes insipidus ringan, dan irama perkumuhan natrium terjejas [41]. Berkenaan dengan satu lagi komponen jam teras Cry, Doi et al. telah mendedahkan bahawa kekurangan Cryl dan Cry2 pada tikus pada masa yang sama akan membawa kepada hipertensi sensitif garam disebabkan oleh pengeluaran berlebihan aldosteron mineralokortikoid yang tidak normal oleh kelenjar adrenal yang tidak teratur [47]. Microarray DNA seterusnya mendedahkan bahawa overexpression enzim tertentu Hsd3b6 boleh menyumbang kepada sintesis aldosteron mineralocorticoid yang tinggi dalam Cry-null tikus, membayangkan bahawa perkumuhan natrium yang bergantung kepada jam mungkin memainkan peranan penting dalam homeostasis sirkadian BP [47]. Walau bagaimanapun, hubungan sebab akibat antara perkumuhan natrium yang diubah dan peraturan BP perlu diterokai dengan lebih lanjut.

Perlu dinyatakan bahawa sebagai tambahan kepada model manipulasi gen jam teras, tikus TGR(mREN2)27 hipertensi transgenik, yang mempunyai gen renin tikus tambahan dan mempamerkan profil BP sirkadian songsang, juga telah biasa digunakan untuk kajian irama BP sirkadian. [62-64].

3. Gangguan Irama BP Circadian dan Penyakit Kardiovaskular

Irama BP adalah salah satu irama sirkadian yang paling biasa dalam sistem kardiovaskular [65]. Gangguan irama BP telah dianggap sebagai sumbangan utama kepada banyak kejadian kardiovaskular yang buruk. Telah didapati bahawa setiap penurunan 5 peratus dalam penurunan BP pada waktu malam boleh meningkatkan risiko kematian kardiovaskular sebanyak kira-kira 20 peratus [66].

Infarksi miokardium (Ml) ialah penyakit jantung akut, yang boleh menjadi rumit oleh aritmia, kejutan, atau kegagalan jantung, dan mengancam nyawa. Terdapat hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara irama BP dan MI. Corak sirkadian BP yang tidak normal atau hipertensi kronik boleh membawa kepada perubahan dalam hemodinamik jantung, dan meningkatkan kejadian MI [67]. Beberapa kajian klinikal telah membuktikan bahawa kejadian Ml adalah berirama dan kadar kejadian meningkat dengan ketara biasanya diperhatikan antara 06:00 pagi dan 12:00 petang yang entah bagaimana konsisten dengan lonjakan pagi BP. Bagi BP sistolik, lebih rendah (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) mempunyai risiko strok dan kejadian kardiovaskular gabungan yang lebih tinggi [68]. Berbanding dengan BP sistolik berehat, BP sistolik selepas senaman boleh memberikan nilai ramalan yang lebih tinggi untuk MI akut [69]. Dari segi BP diastolik, pesakit infarksi miokardium akut (AMI) dengan BP diastolik yang lebih rendah(<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

Di bawah keadaan kegagalan jantung dengan pecahan ejeksi yang dipelihara, peningkatan kebolehubahan BP sistolik dan diastolik berkaitan dengan peningkatan kejadian buruk [73]. Pada masa ini, BP sistolik yang tidak normal dan BP diastolik boleh menyebabkan variasi dalam penunjuk jantung. Apabila BP sistolik meningkat, ketebalan dinding ventrikel kiri dan indeks jisim ventrikel kiri juga meningkat dengan BP diastolik yang lebih tinggi; manakala indeks fungsi fungsi diastolik ventrikel kiri adalah berkadar songsang dengan peningkatan BP diastolik tetapi tidak relevan dengan BP sistolik [74]. Secara keseluruhan, terdapat hubungan berbentuk U antara BP sistolik dan kegagalan jantung, iaitu, BP sistolik yang lebih rendah atau lebih tinggi akan membawa kepada risiko kematian yang lebih tinggi dan kemasukan ke hospital kegagalan jantung [75]. Fenomena yang sama wujud dalam BP diastolik [76]. Oleh itu, apabila mendiagnosis MI dan kejadian kardiovaskular yang berkaitan, adalah perlu untuk mempertimbangkan secara komprehensif fenotip dan irama BP.

Memandangkan korelasi yang ketara antara kejadian kardiovaskular akut dan irama BP, adalah perlu untuk memperbaiki strategi terapeutik mengikut ciri-ciri perubahan irama sirkadian. Di samping mengoptimumkan masa pentadbiran ubat, telah dilaporkan bahawa masa pembedahan kardiovaskular mungkin mempunyai pengaruh ke atas pembaikan tisu dan hasil penyakit kardiovaskular juga. Sebagai contoh, walaupun kajian terbaru menunjukkan bahawa variasi masa dalam hari pembedahan penggantian injap aorta tidak mempunyai kesan yang ketara ke atas hasil klinikal dan tidak mempunyai bioritma yang berkaitan secara klinikal untuk toleransi reperfusi iskemia miokardium [7-79]. Montaigne et al. telah melaporkan bahawa kejadian kejadian jantung buruk utama dalam kumpulan pembedahan petang adalah jauh lebih rendah daripada kumpulan pagi [80]. Lebih menarik, pada pesakit yang menjalani pembedahan bukan jantung, Lavallaz et al. mendapati bahawa kejadian AMI semasa susulan sebaliknya meningkat pada pembedahan petang [81]. Namun begitu, pemahaman yang lebih baik tentang hubungan antara jam sirkadian dan penyakit kardiovaskular boleh membantu untuk membangunkan strategi rawatan yang lebih disasarkan dan diperibadikan untuk pesakit.

4. Gangguan Irama BP Circadian dan Kerosakan Buah Pinggang

Penyakit buah pinggang yang kroniktelah lama berkait rapat dengan gangguan tidur dan hipertensi dan dengan itu secara beransur-ansur menjadi masalah kesihatan di seluruh dunia dengan beban ekonomi yang besar [82,83]. Pada manusia, bukti klinikal terkumpul menunjukkan bahawa variasi BP tumpul daripada rakaman BP 24 jam dikaitkan dengan peningkatan risiko. kerosakan organ akhir dan kehilangan progresif fungsi buah pinggang [84,855]. Boleh diramalkan, ketekalan variasi BP sirkadian telah rosak dalam peringkat penyakit buah pinggang kronik 3-5[8]. Di samping itu, di kalangan pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik, profil BP sirkadian berkait rapat dengan tahap aktiviti fizikal dan keterukan kerosakan organ sasaran [87]. Selain itu, ujian klinikal menunjukkan bahawa profil BP sirkadian dikaitkan dengan kematian di kalangan veteran tua dengan penyakit buah pinggang kronik [88]. Sementara itu, penurunan pada waktu malam dalam BP hampir berkurangan pada pesakit dengan glomerulopati, mengakibatkan kadar perkumuhan natrium dan protein dalam air kencing meningkat semasa fasa tidak aktif [89].

Setakat ini, mekanisme eksplisit belum dijelaskan antara penyakit buah pinggang kronik dan gangguan irama BP sirkadian. Dalam model tikus, kajian telah mendapati bahawa selepas rawatan dengan adenine selama 2 hingga 4 minggu untuk mendorong penyakit buah pinggang kronik pada tikus atau tikus Sprague-Dawley, haiwan akan memaparkan peningkatan tekanan arteri yang ketara dan variasi siang-malam yang terganggu [90]. Di samping itu, SCN tikus PER2:LUC dengan penyakit buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine memaparkan irama amplitud yang lembap dalam jam sirkadian pusat mereka seperti yang diukur oleh bioluminesensi. Sementara itu, eksplan buah pinggang daripada tikus penyakit buah pinggang kronik menyatakan perubahan irama PER2:LUC dengan tempoh yang lebih lama berbanding tikus kawalan [91]. Sebaliknya, selepas rawatan adenine, tikus mutan Jam menunjukkan BP yang jauh lebih tinggi dan fungsi buah pinggang yang lebih teruk daripada tikus kawalan, membayangkan gangguan BP sirkadian meningkatkan kerentanan kepada penyakit buah pinggang kronik [91]. Walau bagaimanapun, kajian terbaru kami mendapati bahawa penghapusan Bmall selepas bersalin pada tikus dilindungi daripada fibrosis buah pinggang melalui penindasan transkripsi Gli2, yang memberikan peranan penting gen jam teras Bmall dalam fibrosis tubulointerstitial [92]. Namun begitu, lebih banyak usaha perlu dilakukan dari sudut pandangan yang berbeza untuk menjelaskan lagi hubungan antara gangguan BP sirkadian dan penyakit buah pinggang kronik.

5. Kronoterapi Ubat Anti Hipertensi

Ayunan siang-malam yang diubah dalam BP telah dikaitkan dengan morbiditi dan kematian yang tinggi bagi penyakit kardiovaskular dan peningkatan perkembangan kerosakan buah pinggang. Nota, hipertensi tidak mencelup sering diperhatikan dalam hasil klinikal penyakit buah pinggang kronik dan dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular [93]. Walaupun variasi sirkadian yang berlebihan dalam BP juga dikaitkan dengan peningkatan risiko nefropati [94,95] Oleh itu, penggunaan ubat anti-hipertensi, termasuk perencat enzim penukar angiotensin (ACEI), penyekat reseptor angiotensin II (ARB), dan yang lain, menjadi asas kepada pencegahan dan rawatan banyak penyakit kardiovaskular dan buah pinggang. Masa pentadbiran yang rasional dan berkesan bagi ubat-ubatan anti-hipertensi ini juga telah diterokai dan dilaporkan dalam banyak ujian klinikal dan kajian haiwan.

5.1.ACEI

Kajian klinikal menunjukkan bahawa pentadbiran sebelum tidur ACEI trandolapril lipofilik bertindak panjang adalah purata kawalan BP pagi yang lebih selamat dan berkesan dalam pesakit hipertensi berbanding kumpulan dos pagi [96]. Ubat gabungan captopril dan hydrochlorothiazide adalah sedikit lebih berkesan dalam pengurangan BP waktu malam apabila ditelan pada waktu petang dalam 13 pesakit lelaki dengan hipertensi sederhana selama 3 minggu [97]. Di samping itu, pentadbiran spirapril sebelum tidur adalah lebih cekap daripada pentadbiran pagi dalam mengurangkan BP tidur, yang mungkin dikaitkan dengan pengaktifan RAAS pada waktu malam [98]. Di samping itu, rawatan malam enalapril akan mengurangkan lagi BP waktu malam diikuti dengan peningkatan perlahan pada siang hari dalam reka bentuk silang rawak [99]. Tambahan pula, pemberian lisinopril pada pukul 10.00 malam. telah terbukti lebih berguna [100]. Berkenaan dengan quinapril, pentadbiran petang menghasilkan kesan antihipertensi yang lebih baik, manakala jadual pagi mewakili pengurangan yang lebih kecil dalam BP waktu malam [101]. Walau bagaimanapun, terdapat juga contoh yang bertentangan, dalam kajian crossover buta tunggal terhadap 10 subjek hipertensi, yang telah dilaporkan bahawa pentadbiran pagi benazepril mempunyai kesan antihipertensi yang lebih berkekalan daripada pentadbiran petang [102]. Lebih-lebih lagi, walaupun hemodinamik kelihatan lebih baik selepas pengambilan ubat ramipril pada waktu malam, kesan hipotensi ramipril dan pertengahan April kelihatan lebih kurang sama antara pentadbiran pagi dan pentadbiran petang dalam kajian crossover yang melibatkan pesakit hipertensi [103,104].

5.2.ARB

ARB menjadi lebih popular untuk rawatan hipertensi dan sangat berkesan dan boleh diterima dengan baik. Pentadbiran Valsartan pada waktu tidur, berbanding semasa bangun, menghasilkan peningkatan purata yang sangat ketara sebanyak 6 peratus dalam perbezaan BP siang-malam ke arah corak yang lebih gayung, yang sepadan dengan pengurangan relatif 73 peratus dalam bilangan pesakit dengan bukan- hipertensi mencelup [105,106]. Tambahan pula, didapati terapi gabungan amlodipine dan valsartan sebaiknya diberikan pada waktu tidur untuk majoriti pesakit terkawal dengan potensi pengurangan kejadian kardiovaskular tambahan [107]. Walau bagaimanapun, dalam subjek dengan keperluan untuk ubat gabungan untuk mencapai kesan penurunan BP yang betul, pentadbiran bersama amlodipine dan valsartan secara cekap mengurangkan BP untuk keseluruhan 24 jam tanpa mengira masa dos berbanding dengan mana-mana terapi yang dinilai lain [107]. Kajian juga menunjukkan bahawa telmisartan yang diberikan pada waktu tidur meningkatkan penurunan BP relatif masa tidur dan peraturan BP pada waktu malam berbanding dengan dos semasa bangun [108]. Olmesartan, satu lagi penyekat reseptor angiotensin ⅡI jenis 1, juga ditunjukkan untuk mengekalkan penurunan BP pada waktu malam mungkin dengan meningkatkan perkumuhan natrium pada waktu siang untuk melegakan beban kardio-renal melalui normalisasi irama BP sirkadian [109-111]. Walau bagaimanapun, walaupun bukti menunjukkan pentadbiran olmesartan pada waktu tidur adalah jauh lebih cekap dalam mengurangkan BP pada waktu malam daripada pentadbiran pagi [112, pemerhatian kontroversi juga telah dilaporkan dalam beberapa ujian [113].

5.3. Ubat Anti Hipertensi Lain

Beberapa ujian prospektif telah dilaporkan untuk menjelaskan kesan perlindungan aspirin dos rendah pada pesakit yang menderita hipertensi hanya diberikan pada waktu tidur, di luar pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular [114-118]. Begitu juga, kami telah menyusun semula kesan hipotensi yang bergantung pada masa yang selari pada tikus hipertensi yang dirawat dengan aspirin dos rendah [119], yang boleh memberikan pendekatan yang berfaedah untuk menyelesaikan kawalan BP subjek hipertensi sepanjang hari. Selain itu, nifedipine juga ditandakan sebagai agen anti-hipertensi. Pengurangan BP selepas rawatan nifedipine adalah jauh lebih besar dengan pemberian sebelum tidur berbanding pengambilan pagi, serta mengurangkan insiden edema dan jumlah kesan buruk dengan cekap berbanding pengambilan nifedipine semasa bangun tidur [120-122].

Diambil bersama, walaupun bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa pentadbiran sebelum tidur ubat anti-hipertensi semasa akan lebih cekap dalam mengurangkan BP namun terdapat juga banyak ketidakkonsistenan. Malah, dalam Percubaan Hygia Chronother-apy terbaharu, yang mengkaji kesan rawatan merendahkan BP sebelum tidur berbanding semasa bangun pada risiko kardiovaskular dalam kohort besar dengan 19,804 pesakit yang mengambil bahagian, walaupun penulis mendakwa bahawa pengambilan rutin sebelum tidur lebih banyak. daripada satu ubat penurun BP boleh mengakibatkan kawalan BP yang lebih baik dan kejadian buruk kardiovaskular yang berkurangan [123], kajian ini hanya melibatkan pesakit daripada satu populasi, pengurangan BP adalah agak kecil, dan nampaknya tiada percubaan terkawal rawak yang betul dilakukan dalam percubaan besar ini [124]. Di samping itu, dalam percubaan dengan pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik yang berkaitan dengan hipertensi, Rahman et al. juga gagal untuk melihat sebarang perbezaan antara rawatan antihipertensi waktu tidur dan pagi pada kawalan BP [125]. Ketidakkonsistenan ini mungkin mencerminkan perbezaan dalam pemilihan kohort atau ubat atau variasi dalam kaedah pemantauan BP. Walau bagaimanapun, perhatian mungkin perlu dibawa kepada had untuk mengesyorkan satu masa optimum untuk keseluruhan populasi, tanpa mengambil kira diagnosis krono dan kesan ubat antihipertensi pada amplitud dan fasa sirkadian BP. Sesetengah, tetapi tidak semua ubat antihipertensi menjejaskan amplitud sirkadian BP [126]. Namun begitu, penerokaan yang lebih mendalam diperlukan untuk terapi kronoterapi ubat antihipertensi. Kelebihan chronotherapy yang diperibadikan yang menyumbang kepada chrono-diagnosis telah didokumenkan [127].

6. Kesimpulan dan Perspektif

Bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa pengekalan irama sirkadian BP sangat dikaitkan dengan homeostasis kardiovaskular dan buah pinggang, banyak ubat anti-hipertensi menunjukkan kecekapan yang bergantung pada masa sirkadian yang jelas, dan penilaian chronotherapeutic terhadap pengurusan hipertensi dan penyakit kardiovaskular dan buah pinggang yang berkaitan telah diambil kira untuk banyak kajian. Walau bagaimanapun, penyelidikan lanjut dalam bidang ini masih perlu memberi penekanan kepada farmakodinamik dan farmakokinetik yang tepat bagi pentadbiran bergantung masa dengan menggunakan sebatian baru yang memodulasi sistem pemasaan sirkadian untuk mencegah permulaan dan perkembangan hipertensi serta penyakit kardiovaskular dan buah pinggang kronik yang berkaitan, yang akan menyediakan pendekatan yang bernilai dan kos-manfaat untuk kawalan BP dan potensi merit kronoterapi, serta perlindungan sistematik tambahan.

Selain itu, hubungan molekul antara peraturan BP sirkadian dan fungsi kardiovaskular dan buah pinggang masih kurang diketahui. Analisis RNA-seq mendedahkan bahawa jantung dan buah pinggang adalah dua daripada lima calon teratas bersama-sama denganhati, paru-paru dan lemak perang mengikut peraturan sirkadian yang jelas. Walau bagaimanapun, kerumitan komponen selular dan rangkaian molekul dalam jantung dan buah pinggang sebahagian besarnya menyebabkan penerokaan mekanisme. Kajian lanjut dengan pengurangan tisu atau sel khusus gen sirkadian dalam jantung dan buah pinggang mungkin memberikan pemahaman yang lebih baik tentang hubungan antara irama BP dan fungsi kardiovaskular dan buah pinggang dan membuka jalan untuk mencegah perkembangan penyakit kardiovaskular dan buah pinggang.