Tindakan Kemo-Pencegahan Resveratrol: Penindasan P53—Pendekatan Penyasaran Molekul Bahagian 1

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Bukti eksperimen, klinikal dan epidemiologi yang meluas telah menjelaskan dan membuktikan bahawa produk asal semula jadi amat penting dalam mencegah dan/atau memperbaiki pelbagai gangguan, termasuk pelbagai jenis kanser yang amat ditumpukan oleh penyelidik. Di antara kajian tentang bahan aktif semula jadi ini, seseorang boleh membezakan penekanan terhadap resveratrol dan sifat-sifatnya, terutamanya peranan antikanser yang berpotensi. Resveratrol adalah produk semulajadi yang terbukti untuk aktiviti terapeutiknya, dengan ciri anti-radang yang luar biasa. Pelbagai faedah/tindakan lain juga telah dilaporkan, seperti kardioprotektif, anti-penuaan, antioksidan, dsb., dan juga penghadaman/penyerapan yang cepat. Kajian ini bertujuan untuk mengumpul dan membentangkan kajian terkini yang diterbitkan mengenai resveratrol dan kesannya terhadap pencegahan kanser, isyarat molekul (terutamanya penyertaan protein p53), dan prospek terapeutiknya. Maklumat terkini mengenai tindakan penyembuhan resveratrol dibentangkan dan ditumpukan untuk mencipta pangkalan data terkini yang memfokuskan pada topik yang dibentangkan di atas.

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Kata kunci:resveratrol; sebatian semula jadi; polifenol; Wain merah; p53; pencegahan kanser; perlindungan kardio; isyarat molekul; ujian klinikal

1. Pengenalan

Bukti baru dilaporkan dalam permintaan dengan penggunaan sebatian semula jadi (seperti polifenol) untuk rawatan dan pengurangan pelbagai gangguan termasuk kanser, penyakit yang melibatkan percambahan abnormal sel-sel badan yang, selepas diubah, boleh berhijrah ke yang lain. organ daripada yang terjejas pada mulanya. Gangguan ini merupakan punca kematian global yang besar dan semakin meningkat, dengan anggaran peningkatan sebanyak 19.3 juta kes baharu kanser setahun pada 2025, dan dengan lebih daripada seratus jenis kanser yang berbeza diketahui[1].

Terapi kanser termasuk pembedahan, radiasi, dan prosedur klinikal yang terdiri daripada kemoterapi sitotoksik, rawatan hormon, terapi antibodi, dan banyak lagi [2].Bahagian atau agen semulajadi untuk mencegah kanser pada manusia semakin meluas. Kebanyakan statistik epidemiologi mencadangkan bahawa penggunaan jenis makanan "tidak sihat" (iaitu, minuman manis; roti putih; makanan goreng, panggang atau panggang; pastri, biskut dan kek; makanan ringan; produk susu rendah lemak; daging diproses dan keju; dsb.) dan kelaziman beberapa bentuk kanser berkait rapat.lanjutan hayat cistancheTrend kanser yang semakin meningkat dari tahun ke tahun di seluruh dunia pastinya disebabkan oleh gaya hidup moden yang melibatkan tabiat pemakanan yang tidak sihat—ini menjadi salah satu punca utama yang mendorong, bukan sahaja kanser tetapi juga gangguan lain [3-5].Sejak awal, terdapat banyak tumbuhan yang digunakan oleh manusia sebagai ubat semulajadi dalam usaha menyembuhkan dan/atau memulihkan penyakit tertentu [6]. Dari masa ke masa, pengetahuan tentang tumbuh-tumbuhan telah diperkaya, kerana para saintis semakin menumpukan pada tubuh manusia, kesihatannya, dan kaedah mengekalkannya (termasuk diet). Selain itu, mereka telah meningkatkan perhatian mereka terhadap sebatian biologi yang boleh digunakan dan dipertimbangkan untuk faedah manusia, jenis bahan ini terbukti lebih dan lebih cekap dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Terdapat hasil yang sangat menggalakkan mengenai kesan dan peranan sebatian semula jadi yang diekstrak daripada tumbuhan dalam pengurusan yang lebih baik bagi banyak penyakit, termasuk kanser. Laporan eksperimen, klinikal, epidemiologi yang diterbitkan, dsb., telah mencatatkan ciri-ciri antikanser beberapa bahan terbitan tumbuhan yang digunakan dalam diet manusia. Komponen mikro yang ditemui secara semula jadi dalam makanan berasaskan tumbuhan ini memberikan faedah yang masih tidak cukup kuantitinya untuk kesihatan manusia, resveratrol menjadi sebatian sedemikian—polifenol semulajadi, ia menawarkan banyak pilihan perubatan, cabaran dan faedah, termasuk penghadaman pantas, antioksidan. propriety, perlindungan kardio, peranan anti-diabetes dan anti-penuaan, pencegahan kanser dan banyak lagi [7-11].

Cistanche boleh anti-penuaan

Resveratrol diiktiraf secara kimia sebagai 34',5-trihydroxy-trans-stilbene dan mempunyai Nombor Pendaftaran Chemical Abstract Service (CAS) 501-36-0. Kompaun ini boleh didapati pada kepekatan puncaknya dalam lebih daripada 70 spesies tumbuhan, terutamanya dalam buah-buahan (cth, kacang tanah, beri—blueberi, mulberi, cranberi, dan raspberi, anggur, dll.)[7].cistanche nzPengekstrakan resveratrol yang cekap daripada anggur semasa proses pembuatan wain diketahui umum, terutamanya wain merah terbukti sebagai salah satu sumber pemakanan yang paling penting untuk komponen aktif ini [8,11]. Dalam hal ini, adalah wajar untuk menyebut satu kajian menarik yang telah diterbitkan hampir dua dekad yang lalu, yang dikenali sebagai Paradoks Perancis, mengenai penggunaan sederhana wain merah yang membawa kepada menurunkan evolusi penyakit kardiovaskular [9].

Sejak penemuannya pada tahun 1997, resveratrol pada mulanya diberikan secara topikal kepada tikus untuk kanser kulit, dan hasil eksperimen tersebut telah diterbitkan selama bertahun-tahun dalam beberapa artikel. Ia juga didapati bahawa dos tambahan resveratrol yang diberikan kepada haiwan melindungi mereka daripada semua kesan berbahaya daripada diet bebas lemak dan memberikan faedah pemakanan[10-14]. Sebagai sebatian semula jadi, ia telah diuji untuk pelbagai gangguan, termasuk pencegahan dan rawatan kanser, dikenal pasti sebagai agen terapeutik yang mungkin [15].

Memandangkan resveratrol adalah phytoalexin, dengan peningkatan sintesis sebagai tindak balas kepada jangkitan fitopatogenik (dengan bakteria atau kulat), para penyelidik juga menunjukkan minat untuk meneroka dan mengeksploitasi aktiviti antimikrobnya [16,17]. Selain itu, resveratrol telah mendapat pertimbangan, diiktiraf untuk peranannya dan untuk banyak aktiviti biologi (termasuk karsinogenesis) melalui kawalan laluan transduksi isyarat yang berbeza.

Oleh itu, mempertimbangkan semua perkara di atas, realiti, potensi, dan kesan topik semasa adalah jelas. Kajian ini bertujuan untuk mengumpul dan membentangkan kedua-dua literatur yang paling relevan dan terkini mengenai resveratrol, serta kesannya terhadap pencegahan kanser, isyarat molekul (terutamanya penyertaan protein p53), dan perspektif terapeutik yang boleh disiasat. Maklumat ringkasan adalah pangkalan data yang kukuh dan bermaklumat tinggi bagi mereka yang berminat dalam bidang ini berkaitan penggunaan resveratrol sebagai agen anti-kanser yang berpotensi.

2. Metodologi

Untuk menjalankan kajian ini, pengarang telah terlibat dalam penyelidikan komprehensif kesusasteraan yang diterbitkan mengenai tema ini, memilih kertas saintifik yang menangani resveratrol sebagai bahan kimia, implikasi resveratrol dalam kanser, laluan tindakan, ujian klinikal, dsb., yang menonjolkan juga aspek yang paling relevan dan menarik. Selang waktu penerbitan artikel yang dipilih adalah tidak terhad, dipertimbangkan sama, termasuk artikel yang diterbitkan tahun ini (sehingga tarikh penyerahan kajian semasa). Pangkalan data perubatan dan biologi yang paling terkenal (PubMed, Perpustakaan Cochrane, Web of Science, dll.) telah diakses untuk mendapatkan maklumat yang tepat dan lengkap. Hanya untuk memberikan idea pertama tentang kerumitan kerja yang dilakukan, apabila carian dilakukan di PubMed pada tajuk "resveratrol" dan "kanser", 3975 hasil carian ditemui pada Julai 2021.

Kriteria selanjutnya yang digunakan untuk memilih bibliografi yang sesuai diringkaskan dalam Rajah 1(carta alir PRISMA), yang menyerlahkan keseluruhan proses dengan sangat jelas dan jelas, berkenaan dengan cadangan Page et al.[18,19]. Kata kunci yang disenaraikan sebagai yang paling penting pada permulaan kertas ini (resveratrol; kompaun semula jadi; p53; perlindungan kardio; pencegahan kanser; isyarat molekul; polifenol semulajadi; ujian klinikal; dan lain-lain) dan istilah Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) adalah digunakan untuk mencari data diterbitkan yang paling sesuai. Artikel berpotensi yang dianggap layak dipilih terlebih dahulu mengikut tajuk, kata kunci dan abstraknya; maka, analisis kandungan mereka adalah tegas, proses ini difasilitasi oleh teknik penapisan (iaitu, Pertanyaan Klinikal).saiz zakar cistancheKeputusan dan data yang paling bermaklumat dan relevan telah diekstrak, dan sumbernya digunakan sebagai rujukan.

3. Bagaimana Resveratrol Mengawal Laluan Isyarat Sel dalam Kanser

Resveratrol terbukti terlibat dalam detoksifikasi karsinogen dan laluan isyarat bioaktivasi prokarsinogen. Didapati untuk mengurangkan tekanan oksidatif, keradangan, dan apoptosis yang disebabkan melalui pengaktifan laluan intrinsik dan ekstrinsik, ia juga menunjukkan kesan antikanser [10]. Resveratrol dilaporkan sebagai perencat pertumbuhan tumor aktif dalam pelbagai model eksperimen. Selain itu, ia diiktiraf kerana peningkatan keupayaannya untuk menghasilkan kesan anti-angiogenetik, dengan itu mempunyai potensi metastatik yang kuat pada sel-sel kanser[10].

Data yang dikumpul menunjukkan bahawa pelbagai mediator telah dapat memodulasi permulaan, promosi, dan perkembangan kanser, seperti Jang et al. pertama kali melaporkan aktiviti anti-tumor in vivo resveratrol [10]. Pelbagai cara untuk mencegah, mengganggu atau melambatkan pertumbuhan tumor telah dicadangkan [20-22]. Enzim sitokrom P450 yang hadir dengan laporan fasa I dan I (kedua-dua in vitro dan in vivo) telah dinilai untuk konformasi penindas pengaktifan tumor [23-25]. Gen seperti Cyp1A1, CYP1B, dan CYP1A2 menyekat pengaktifan CDP transkrip, dengan itu menghalang transformasi agen karsinogenik kepada potensi karsinogen (iaitu, transkripsi enzim xenobiotik peringkat D) [25,26]. Di samping itu, kepada enzim fasa Il, perkembangan atau berfungsi (seperti dalam kes glutation peroxidase, glutathione s-transferase, uridin 5'-diphosphate-glucuronyl transferase (UGT), nitrite reductase (NAD(P)H), dsb. .), juga telah dinilai untuk peranannya [27].

Selain itu, resveratrol mengawal beberapa mekanisme dan saluran isyarat, termasuk bioaktivasi prokarsinogen dan detoksifikasi karsinogenik, meminimumkan tekanan oksidatif dan keradangan, dan mendorong apoptosis dengan merangsang mekanisme luaran dan halus yang mengakibatkan kanser [28-33].serbuk cistancheResveratrol menjejaskan tiga peringkat karsinogenesis (perkembangan tumor, kemajuan, dan perkembangan) dan menghalang langkah karsinogenesis akhir, seperti angiogenesis dan metastasis [34]. Ia juga memberi kesan kepada fungsi mitokondria, termasuk saluran pernafasan protein penindas tumor, onkoprotein, ekspresi gen, dan lain-lain, khususnya dikaitkan dengan p53 [35].

Di samping itu, dalam pelbagai kanser resveratrol dianggap serupa dengan pemeka kimia yang mengurangkan ambang pengaktifan kematian sel, menjadi agen antikulat tradisional dan mengawal rintangan kimia sel tumor [36,37]. Disebabkan oleh ciri estrogenik, resveratrol mempunyai beberapa kesan kerana persamaan intrinsik dengan dietilstilbestrol estrogen sintetik. Ia boleh mengikat, bertindak sebagai agonis, atau sebagai antibodi reseptor-gamma berkaitan anti-estrogen (mensasarkan kepekatan reseptor estrogen, persaingan dan ekspresi), kadangkala menyebabkan tindak balas yang bertentangan apabila resveratrol boleh bertindak sebagai superagonist (iaitu, dalam MCF manusia. -7 sel) [38].

Banyak kajian mendedahkan peranan resveratrol dalam keadaan redoks intraselular. Komponen mikro ini, seperti semua polifenol lain, bertindak sebagai antioksidan selular utama dengan menentukan kepekatan dan bentuk sel. Resveratrol, bagaimanapun, telah dicadangkan sebagai prooksidan, untuk menghasilkan kesan anti-influenza tumor dalam paru-paru. Resveratrol juga mengurangkan keupayaan membran mitokondria dan meningkatkan pengeluaran oksigen (ROS) reaktif, dengan itu merangsang apoptosis [39,40]. Dalam pelbagai model haiwan, resveratrol dikenali sebagai perencat penting perkembangan tumor. Percubaan lepas telah menunjukkan bahawa kanser menjejaskan pelbagai sel yang ditanam, seperti kolon, payudara, paru-paru dan leukemia[41-48]. Resveratrol berfungsi dengan lebih berkesan dalam talian sel melanoma MDA-MB-435, menghalang penurunan pecahan sel dalam fasa G1 dan pengumpulan sel yang berkaitan dalam fasa S. Selain itu, beberapa data lain yang diterbitkan telah mendokumenkan tindakan resveratrol pada sel manusia yang berbeza, dalam penangkapan kepekatan mikromolar dalam G1/S, fasa S atau G2/M[49,50].

Walaupun beberapa eksperimen telah menunjukkan bahawa resveratrol menyebabkan kitaran sel melalui mekanisme boleh balik dan tidak menyebabkan apoptosis, beberapa penemuan lain telah mencadangkan bahawa kematian sel apoptosis boleh dianggap sebagai kaedah susulan [51]. Walau bagaimanapun, resveratrol mempunyai ciri anti-angiogenik yang ketara, yang membantu mengurangkan keupayaan metastatik sel tumor.ekstrak cistanche salsaLaluan berikut termasuk perencatan matriks ekstraselular bagi ekspresi gen metalloproteinase tumor secara invasif yang melibatkan metalloproteinase matriks (MMP-2 dan MMP-9), perencatan perkembangan faktor hipoksia-inducible l (HIF{{ 3}}), dan faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), semua faktor yang disebutkan di atas berkait rapat dengan pembentukan saluran darah baru [50]. Walaupun pengaktifan reseptor ekstraselular telah menunjukkan bahawa kesan bukan karsinogenik tertentu resveratrol diaktifkan, terdapat beberapa laporan bukti bahawa internalisasi berasaskan sel diperlukan untuk mengaktifkan sasaran intraselular tersebut. Mikroskopi multifoton menunjukkan bahawa resveratrol berkesan pada sel neuroblastoma melalui metabolit glukosa, yang membolehkan molekul mempunyai kesan anti-tumor, berbanding metabolit lain [52,53]. Penyelidikan in vitro dan kultur sel telah mendapati bahawa resveratrol mempunyai potensi pro-apoptosis, kajian model oleh xenograf mendedahkan bahawa sebatian ini boleh menghalang pertumbuhan tumor jika diberikan secara lisan [52,53].

Perencatan pertumbuhan tumor boleh menjelaskan mekanisme lain yang tidak mempunyai kesan pro-apoptosis, termasuk percambahan dan aktiviti anti-angiogenik resveratrol [54]. Kajian berdasarkan kesan resveratrol pada model karsinogenesis spontan dalam vivo juga adalah minimum dan bercanggah. Suplemen dengan resveratrol telah menunjukkan kesan yang menggalakkan, neutral, dan negatif dalam kajian eksperimen ini, berdasarkan laluan pentadbiran, dos, saiz tumor, spesies, dan sifat molekul jenis sel kanser [55,56]. Terima kasih kepada keputusan pleiotropik ini, saintis mendapati resveratrol sebagai ubat anti-kanser yang berpotensi dan telah menumpukan usaha mereka pada pemahaman terperinci tentang mekanisme tindakannya.

4. Resveratrol dan p53 Suppression

Dikenali sebagai protein penting yang menyekat tumor, p53 juga memainkan fungsi utama dalam pencegahan kanser. Jenis liar p53 menghalang perkembangan tumor melalui perencatan kitaran sel, dan/atau apoptosis, p53 mempunyai keupayaan untuk mengawal transkripsi dan peningkatan penangkapan, pembahagian sel dan/atau kematian gen sasaran tertentu yang terlibat dalam proses ini (seperti kerosakan kepada asid deoksiribonukleik (DNA), permulaan onkogenetik, hipoksia dan kerosakan telomer)[57-59]. Tambahan pula, p53 memodulasi laluan kematian sel melalui proses yang bertindak pada faktor transkripsi aktiviti mereka atau yang bebas daripadanya. Transkripsi gen sasaran ini digunakan untuk p53-apoptosis pengantara, manakala p53-apoptosis bebas dikaitkan terutamanya dengan antiapoptosis protein proapoptotik. Beberapa kajian telah menunjukkan tindakan p53 dengan laluan apoptosis secara dalaman dan luaran protein terjejas [60]. Sebagai tindak balas kepada p53, protein mitokondria (seperti Noxa, PUMA, dan p53AIP1) telah menunjukkan peningkatan ekspresi. Selain itu, p53 mendorong transkripsi keluarga pro-apoptosis gen Bd-2 (seperti BAX dan BAK), membebaskan sitokrom-c ke sitoplasma dan menyelaraskan sambungannya kepada faktor pengaktifan protease apoptosis (Apaf{{ 16}}). Rangkaian ini layak untuk caspase 9 (gen CASP9); akibatnya, caspase untuk pemandu dilumpuhkan.

p53 juga boleh menggalakkan apoptosis oleh reseptor kematian aktif (seperti Fas, DR4, dan DR5)[61]. Laluan p53 sangat terdedah kepada kerosakan DNA kecil, yang penting untuk diagnosis kecederaan genetik tumor awal [62]. Sebagai tindak balas kepada gangguan ini, aktiviti protein lain yang bertanggungjawab untuk pengaktifan p53 (seperti pusat pemeriksaan kinase 2 (Chk2)) sebaliknya meningkat. Chk2 ialah kinase fosforilasi serine/threonine yang boleh diaktifkan dengan residu serine 20 yang menghalang degenerasi pengantara p53 homolog dua minit 2 tetikus (MDM2), dengan itu memungkinkan untuk menstabilkan residu serine 20 melalui fosforilasi [63]. Penstabilan p53 membantu mengaktifkan Cip1, gen sasaran utama (protein p21 inhibitor kinase (CDK) berkaitan kitaran yang digunakan dalam proses kitaran G1). CDK membenarkan transformasi daripada G1 kepada S dan G2 kepada M, memudahkan sintesis dan replikasi DNA dan sel yang dibahagikan. Perencatan direalisasikan dengan menghentikan beberapa protein keradangan dan dengan menghalang perkembangan kitaran sel [64]. Peningkatan p53 oleh resveratrol yang disebabkan oleh kinase protein diaktifkan mitogen (MAP) dan proses apoptosis telah diperhatikan. Buat pertama kalinya, penyelidik telah menunjukkan bahawa resveratrol boleh meningkatkan tahap endogen p53 dalam sel JB6 epidermis, terutamanya dalam keadaan fosforilasi, mewakili model kultur sel yang dibangunkan dengan baik untuk mengkaji perkembangan tumor.

Menariknya, mengikut kehadiran resveratrol, tahap kinase protein terfosforilasi (ERK, p38, dan JNK) semakin meningkat dari semasa ke semasa [65,66]. Kajian tertumpu pada sel MCF-7 mencadangkan mekanisme yang merangsang resveratrol oleh kinase dikawal isyarat ekstraselular (ERK), mengaktifkan fosforilat protein p53 secara bergilir dan dikaitkan dengan integriti membran plasma [53]. Bukti telah menunjukkan bahawa resveratrol boleh menyebabkan kematian berasaskan p53- ]6/-69] dalam banyak talian sel. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa komponen mikro ini menyokong sel yang menyatakan kadar p53 dengan mendorong perubahan pasca terjemahan, termasuk fosforilasi dan asetilasi, untuk mencetus dan menstabilkan kultur sel tumor [67-69].

Perubahan yang dinyatakan di atas ini diperlukan untuk mengaktifkan transkripsi gen yang mematuhi p53-[70]. Ironinya, resveratrol dan sebatian polifenol lain, tanpa mengira keadaan sel p53, juga boleh mendorong apoptosis. Kajian terkini telah mengenal pasti menggunakan pendekatan alternatif termasuk p73, ap53-seperti penekan tumor [71]. Penyelidikan lanjut telah menunjukkan bahawa dalam sel payudara dengan apoptosis yang disebabkan oleh resveratrol p53-bergantung, laluan bebas boleh menyebabkan kematian sel dalam sel jenis p53-jenis liar, tetapi tidak dalam sel pengekspresi mutan protein [72]. Aktiviti resveratrol antiproliferatif dan pro-apoptosis telah ditunjukkan mempunyai p53 yang dikawal dalam sel-sel kanser yang berasal daripada paru-paru (A5,49), hati (HepG2), tiroid (FTC 236 dan FTC 238), dan osteosarcoma (SYSA1), dsb. [{ {22}}]. Resveratrol mempertingkatkan ekspresi p53-p(ser15) dan/atau p53-ac(lys 382) dan menambah protein p53 tanpa perubahan dalam mRNA p53 dalam sel kanser prostat. Kompaun ini juga telah dikaitkan dengan peralihan mitokondria p53 dan perubahan dalam kitaran sel [76-79]. Ia juga telah mendedahkan bahawa mutan titik panas nampaknya lebih mudah untuk digabungkan daripada p53 jenis liar. Asal amiloid agregat dengan pelbagai teknik juga ditunjukkan dalam [76-79].

Pengenalan p53 jenis liar, bentuk prion, ditunjukkan sebagai penjelasan untuk oligomer dan fibril mutan p53 R248Q. Dalam barisan kanser payudara, lokasi bersama p53 dan agregat telah dijumpai. Sel MDA-MB231 menunjukkan peningkatan ketara dalam nukleus sel mutan R280Kp53 dengan agregat p53 [80]. Mutant p53 juga telah diiktiraf sebagai pengagregatan protein lain dan boleh menyumbang kepada peningkatan fenotip fungsi. Tambahan pula, mutan p53, p63, dan p73 nampaknya hadir dengan paralog mereka [81,82]. Agregat amyloid p53 juga telah ditemui dalam pelbagai jenis tumor malignan, termasuk kanser kulit dan ovari [83,84]. Tingkah laku bio-penting bagi mutan p53 telah ditunjukkan dan strategi baharu untuk mengganggu pembentukan agregat telah ditentukan [85-87]. Resveratrol didapati menghalang pengagregatan amiloid dengan mengikat pelbagai protein amiloid termasuk transthyretin, polipeptida amiloid pulau kecil (IAPP), dan alpha-synuclein [88-93]. Data yang diterbitkan mengkaji hubungan antara resveratrol dan p53 dan menilai kesannya pada amyloid p53 [94,95]. Keputusan menunjukkan bahawa resveratrol boleh membantu menghalang sebahagian daripada pengagregatan tumor p53. Penemuan sedemikian menunjukkan bahawa laluan p53 terlibat dalam kesan resveratrol dalam sel kanser, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2.

5. Resveratrol dan Ketersediaan Bionya

Ketersediaan bio yang rendah dan metabolisme resveratrol yang tinggi adalah masalah terapeutik utama yang berterusan semasa menangani kepekatan in vitro, juga penting untuk banyak kajian yang dilakukan secara in vitro [96].

Ketersediaan bio bagi pengambilan dan dos intravena resveratrol tidak boleh melebihi kepekatan plasma aktif secara farmakologi kerana metabolisme fasa II yang cepat dalam hati dan usus, tetapi peredaran semula antara hepatik boleh membawa kepada penyingkiran badan yang tertangguh dan kesan yang berpanjangan. Resveratrol juga mempunyai kesan yang berpanjangan dengan mengikat dengan protein plasma [37,97]. Kinetik penyerapan plasma dan arteri semasa sangat bergantung pada sebatian pemakanan tertentu. Selepas mendapat resveratrol tulen dalam kepekatan tinggi dalam wain atau dalam diet yang kaya dengan sebatian ini, peningkatan dalam bioavailabilitinya diperhatikan selepas pentadbiran [98]. Purata pertumbuhan plasma semasa pentadbiran 300 mL wain merah setiap hari ditentukan selama 15 hari oleh Pignatelli et al. [99]. Walau bagaimanapun, dalam kajian ini, paras plasma resveratrol yang tepat tidak ditentukan, tetapi telah didedahkan bahawa paras purata resveratrol dalam wain merah yang digunakan secara eksperimen mempunyai nilai 8.2 μM 【100】. Begitu juga, dengan sebahagian daripada ekstrak anggur yang terdiri daripada resveratrol （sebagai sebahagian daripada profil metabolik wain merah dan ekstrak anggur), penyerapan dan lanjutan dalam usus berkurangan dan berpanjangan [101]. Kira-kira 25 mg resveratrol menghasilkan kepekatan plasma bebas 1 hingga 5 ng/mL, dos resveratrol yang lebih tinggi menghasilkan paras bebas sehingga atau hanya melebihi 2 μM kira-kira 500 ng/mL 【102,103】.

Satu lagi aspek yang mengelirukan tahap resveratrol dan metabolit dalam badan ialah metabolisme mikrobiota dalam resveratrol manusia. Apabila mikrobiom najis manusia digunakan, profil metabolit yang berbeza dikenal pasti, jadi metabolisme mikrobiota gastrousus juga penting. Data yang diterbitkan telah memberikan pandangan berharga ke dalam sistem molekul, dan bukti mereka menyokong andaian bahawa kesan bio resveratrol boleh dihantar oleh metabolit walaupun tanggungjawab bio vivo mereka yang lebih rendah [104,105]. Apabila mengkaji antioksidan serta kesan sitostatik yang berpotensi, resveratrol telah digabungkan dengan stilbenes tertentu dan menunjukkan sinergi (dengan pterostilbene dan polydatin)[106,107].Dalam pelbagai model in vitro, curcumin dan resveratrol telah dikaji dan antioksidan, sitostatik dan apoptosis. induksi juga telah dinilai [108].

Beberapa flavonoid, termasuk chrysin, quercetin, catechin, dan genistein, serta beberapa kombinasi flavonoid lain, juga telah dinilai dalam kombinasi dengan resveratrol. Keputusan membuktikan pergantungan pada ketersediaan dan variasi sebatian yang dikaji. Kajian biasanya menunjukkan bahawa keputusan yang sama diperolehi selepas menggunakan campuran sebatian tetapi dalam kepekatan yang lebih rendah[109]. Etanol juga mempunyai kesan yang berpotensi ketara terhadap keterlarutan polifenol dan kecairan penyerapan sel, manakala tahap etanol yang tinggi bertindak balas terhadap profil farmakologi polifenol [110]. Pelbagai kajian telah mengenal pasti polifenol lain dalam wain merah sebagai agen kawalan kimia (iaitu, kuersetin, katekin dan asid gallic) [111-113]. Lebih-lebih lagi, telah didedahkan bahawa kombinasi sinergistik ekstrak polifenol daripada anggur (dalam bentuk, tetapi tidak terhad kepada wain) menunjukkan peningkatan aktiviti anti-proliferasi untuk sel-sel kanser kolon[114].

Ubat kemoterapi digunakan secara meluas untuk menghubungkan DNA dengan sel yang berkembang pesat seperti cisplatin, carboplatin, dan oxaliplatin. Dalam kebanyakan kajian, kesan sinergistik terhadap daya maju sel (berkaitan dengan garis sel kanser yang berbeza) diperhatikan, pada satu masa menghasilkan kesan tambahan [115,116]. Kesan khas fluorouracil, fludarabine, cladribine, gemcitabine, clofarabine, dsb. telah direkodkan oleh agen DNA interkalasi, termasuk doxorubicin dan docetaxel, perencat topoisomerase dan nukleotida analog [117-119]. Menggabungkan kesan ubat sahaja, resveratrol dan sebatian pengalkilasi DNA (cyclophosphamide, temozolomide, melphalan, dan carmustine) menyumbang kepada hasil yang berpotensi [120]. Resveratrol juga menunjukkan kesan berkurangan atau balas, bergantung pada perjalanan rawatan, apabila digabungkan dengan perencat microtubule (vinblastine dan paclitaxel) [120].

Pengeluaran stirena dan sintesis kimia juga telah mengambil berat tentang pengenalpastian molekul yang sangat aktif, terutamanya perencatan percambahan sel, untuk aplikasi perubatan [121]. Peralihan hidroksilasi dan corak metoksilasi resveratrol mempunyai kesan perencat pada tumor kolorektal manusia SW480 (garisan sel) dan tidak menjejaskan sel bukan tumor [122].

Resveratrol boleh berinteraksi dengan polifenol lain secara aditif atau sinergistik dan boleh menjejaskan tingkah laku dan metabolisme ubat lain. Sinergi antara pelbagai polifenol dan resveratrol telah disiasat dan keputusan formulasi nutraseutikal lain telah disubordinat [123-125]. Cabaran ini termasuk pendekatan yang menjanjikan seperti quercetin atau flavonoid lain menggunakan analog semula jadi atau sintetik yang meningkatkan atau mempunyai potensi yang lebih tinggi daripada resveratrol dan menggabungkan ubat sinergistik atau bioavailable [126]. Sebagai ubat anti-kanser, strategi terakhir ini sangat menarik kerana ubat-ubatan cenderung menurunkan dos sebatian individu yang membawa kepada tindakan terapeutik yang lebih besar akibat daripada bahan tambahan dan sinergi dan kesan sampingan yang lebih sedikit [127,128]. Ketersediaan bio resveratrol berkapsul nano untuk sebatian induk juga dipertingkatkan [129,130]. Enkapsulasi dan penggunaan laluan alternatif telah dikaji [131].

Artikel ini diekstrak daripada Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules